專利名稱：包含奧美拉唑和蘭索拉唑以及緩沖劑的組合的組合物及其使用方法
技術領域：
該申請要求2008年2月20日提交的美國臨時申請Ser. No61/030, 045的優先權， 將其通過援引在此并入本文。本文描述的是包含奧美拉唑、蘭索拉唑和緩沖劑的藥物組合物。本文還提供使用 上述組合物的方法。
背景技術：
如本文所用，短語“對酸不穩定的藥物試劑”是指受酸催化降解影響的任意藥理學 活性的藥物。對酸不穩定的藥物試劑的一種類別是抗分泌藥試劑類，其并不展示抗膽堿能 或H2組胺拮抗特性，但是通過特異性抑制位于胃壁細胞的分泌表面的H+、K+-ATP酶酶體系 (此后稱為“質子泵抑制劑”或“PPIs”)來抑制胃酸分泌。這些試劑通過阻滯酸產生的最 終步驟來提供哺乳動物比如人中的更具體類別的胃酸分泌抑制劑。PPIs的一種特定類別包括經取代的苯并咪唑化合物，其含有橋聯經取代苯并咪唑 和吡啶環的亞磺酰基。另一類PPIs是經取代的芳基-咪唑類，比如經取代的二環芳基-咪 唑。當PPIs從血液到達壁細胞并擴散進入分泌小管時發生作用機制，此時它們變為質子 化形式并因此在此停留。然后，據信該質子化物質重排形成次磺酸和次磺酰胺。隨后，該 次磺酰胺據信與在跨膜H+，K+-ATP酶的細胞外(管腔)域中關鍵位點的巰基共價地互相 作用ο 參見例如 Hardman 等人的 Goodman & Gilman’ s The PharmacoloRical Basis of Therapeutics, 907 頁,第九版(1996)。目前可獲得的PPI藥劑具有達到最大效果(例如，保持胃PH大于約3.5)的遲延， 使得可以需要大約5日來達到穩態效果。因此，希望具有從藥劑首次給藥開始在前5日對 胃PH的顯著效果。發明概述在各種實施方式中，本公開提供藥物組合物，其包含具有任選腸包衣的治療有效 部分的第一質子泵抑制劑(PPIl)；具有任選腸包衣的治療有效部分的第二質子泵抑制劑 (PPI2)；和一種或多種緩沖劑。另一實施方式公開藥物組合物，其包含具有任選腸包衣的治療有效部分的奧美拉 唑，具有任選腸包衣的治療有效部分的蘭索拉唑，和碳酸氫鈉或其它緩沖劑。本發明提供用上述組合物來治療患者的方法，所述患者包括患或未患胃輕癱(胃 清空緩慢(slow stomach emptying))，需要用于各種疾病和障礙的治療的患者，所述疾 病和障礙包括與胃酸有關的障礙比如，但不限于，重度糜爛性食管炎(Los Angeles分類 等級C & D)，巴雷特食管和巴雷特食管的逆轉，對具有低或高等級發育異常的與反流有 關的食管組織變形的停止進展并鼓勵逆轉的治療，對與反流有關的食管腺癌或與酸有關 的胃腺癌的停止進展和鼓勵逆轉的治療，經受巴雷特食管消融的患者以防止復發的治療， 十二指腸潰瘍，胃潰瘍，胃和十二指腸糜爛和潰瘍形成，酸消化不良，胃食管反流病(GERD)，不良反應性癥狀GERD，酸反流，食管潰瘍和糜爛，酸暴露誘導的對食管的癌前期性和癌性 損害，照射或化學療法誘導的食管炎，酸過度分泌病癥，胃腸病理學過度分泌病癥(比如 Zollinger Ellison綜合征)，非-潰瘍消化不良，幽門螺桿菌的短期根除(用選自但不 限于下組的2種抗生素進行少于5日的治療抗生素青霉素類(例如阿莫西林，芐青霉 素，哌拉西林，美西林，等)，抗生素頭孢類(cefems)或頭孢菌素類(例如頭孢克肟，頭孢 呋辛，頭孢呋辛酯，頭孢克洛，頭孢唑肟，頭孢噻肟，頭孢他啶，等)，抗生素大環內酯(例如 紅霉素，克拉霉素，阿奇霉素，泰利霉素，羅紅霉素，等)，抗生素四環素(例如四環素，二甲 胺四環素，多西環素，替吉環素，等)，抗生素氨基糖苷類(例如慶大霉素，卡那霉素，奈替 米星，阿米卡星，妥布霉素，等)，抗生素卡巴培南(例如亞胺培南，美羅匹寧，多利培南， 等)，卡巴培南酯類型前藥(例如替比培南皮膚酯，法羅培南達洛酯；其它口服卡巴培南前 藥包括 GV-118819，CS-834，L-084，DZ-2649, CL-191121，等)，抗生素喹諾酮類(例如諾 氟沙星，奧氟沙星，左氟沙星，環丙沙星，西他沙星，克林沙星，加替沙星，莫昔沙星，帕珠沙 星，普盧利沙星(prulifloxacin)，奧拉沙星，加內沙星(ganefloxacin)，吉米沙星，曲伐 沙星，等)，抗生素硝基咪唑(例如甲硝唑，替硝唑)，和抗生素利福霉素或安莎霉素類似 物(例如利福布汀，利福平，利福平，利福昔明，利福拉齊，和利福霉素(ryfamycin)衍生 物比如3'-羥基-5' -(4-丙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素))，胃食管反流病的食管外 (extraesophageal)或非典型表現(比如但不限于眼疼痛，哮喘，支氣管炎，肺炎，胸痛，咳 嗽，復發的喉炎，咽部腫塊，鼻竇炎，耳痛，中耳炎，咽鼓管功能不良，語音變化，球狀物感，清 喉，口臭，咽喉痛，口瘡性潰瘍)，夜間酸漏(NAB)，睡眠呼吸暫停，睡眠紊亂，停止胃腸出血 和防止胃腸出血之后的再出血，在內鏡評價上胃腸出血之前的預先治療，應激性潰瘍預防， 治療與應激有關的出血，癲癇發作或明顯的癲癇活動，Sandier綜合征，生長停滯，厭食癥， 神經性厭食，重量減輕，呼吸暫停，和心動過緩。在隨后的詳細說明將描述其它目的、特征和優勢，并且部分可由說明書明顯獲得 或可以通過實施本文公開的實施方式來習得。這些目的和優勢將通過書面說明和權利要求 中特別指出的方法和組合物來實現和獲得。詳細說明因為本發明能夠以各種形式體現，下文對數種實施方式進行的說明應理解為本公 開可認為是本發明的范例，但并非旨在將本發明限制于所說明的特定實施方式。僅為方便 起見提供標題，并不理解為以任何方式限制本發明。任意標題下說明的實施方式可以與任 意其它標題下說明的實施方式相組合。現已發現包含奧美拉唑和蘭索拉唑的藥物組合物較使用單一類型質子泵抑制劑 能夠提供更優越的胃酸抑制，含或不含緩沖劑。所以，本文提供藥物組合物，其包含a)第一質子泵抑制劑(PPIl)，其具有任選腸包衣的治療有效的部分；b)第二質子泵抑制劑(PPI2)，其具有任選腸包衣的治療有效的部分；和c) 一種或多種緩沖劑。本文還提供藥物組合物，包含a)奧美拉唑，其具有任選腸包衣的治療有效的部分；b)蘭索拉唑，其具有任選腸包衣的治療有效的部分；和
c)碳酸氫鈉。本發明提供用上述組合物來治療患者的方法，所述患者包括患或未患胃輕癱(胃 清空緩慢)，需要用于各種疾病和障礙的治療的患者，所述疾病和障礙包括與胃酸有關的障 礙比如，但不限于，重度糜爛性食管炎(Los Angeles分類等級C & D)，巴雷特食管和巴雷 特食管的逆轉，對具有低或高等級發育異常的與反流有關的食管組織變形的停止進展并鼓 勵逆轉的治療，對與反流有關的食管腺癌或與酸有關的胃腺癌的停止進展和鼓勵逆轉的治 療，經受巴雷特食管消融的患者以防止復發的治療，十二指腸潰瘍，胃潰瘍，胃和十二指腸 糜爛和潰瘍形成，酸消化不良，胃食管反流病(GERD)，不良反應性癥狀GERD，酸反流，食管 潰瘍和糜爛，酸暴露誘導的對食管的癌前期性和癌性損害，照射或化學療法誘導的食管炎， 酸過度分泌病癥，胃腸病理學過度分泌病癥(比如Zollinger Ellison綜合征)，非-潰瘍 消化不良，幽門螺桿菌的短期根除(用選自但不限于下組的2種抗生素進行少于5日的治 療抗生素青霉素類(例如阿莫西林，芐青霉素，哌拉西林，美西林，等)，抗生素頭孢類或頭 孢菌素類(例如頭孢克肟，頭孢呋辛，頭孢呋辛酯，頭孢克洛，頭孢唑肟，頭孢噻肟，頭孢他 啶，等)，抗生素大環內酯(例如紅霉素，克拉霉素，阿奇霉素，泰利霉素，羅紅霉素，等)，抗 生素四環素(例如四環素，二甲胺四環素，多西環素，替吉環素，等)，抗生素氨基糖苷類(例 如慶大霉素，卡那霉素，奈替米星，阿米卡星，妥布霉素，等)，抗生素卡巴培南(例如亞胺培 南，美羅匹寧，多利培南，等)，卡巴培南酯類型前藥(例如替比培南皮膚酯，法羅培南達洛 酯；其它口服卡巴培南前藥包括 GV-118819，CS-834，L-084，DZ-2649，CL-191121，等)，抗 生素喹諾酮類(例如諾氟沙星，奧氟沙星，左氟沙星，環丙沙星，西他沙星，克林沙星，加替 沙星，莫昔沙星，帕珠沙星，普盧利沙星，奧拉沙星，加內沙星，吉米沙星，曲伐沙星，等)，抗 生素硝基咪唑(例如甲硝唑，替硝唑)，和抗生素利福霉素或安莎霉素類似物(例如利福布 汀，利福平，利福平，利福昔明，利福拉齊，和利福霉素衍生物比如3'-羥基-5' -(4-丙 基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素))，胃食管反流病的食管外或非典型表現(比如但不限于 眼疼痛，哮喘，支氣管炎，肺炎，胸痛，咳嗽，復發的喉炎，咽部腫塊，鼻竇炎，耳痛，中耳炎，咽 鼓管功能不良，語音變化，球狀物感，清喉，口臭，咽喉痛，口瘡性潰瘍)，夜間酸漏(NAB)，睡 眠呼吸暫停，睡眠紊亂，停止胃腸出血和防止胃腸出血之后的再出血，在內鏡評價上胃腸出 血之前預先治療，應激性潰瘍預防，治療與應激有關的出血，癲癇發作或明顯的癲癇活動， Sandifer綜合征，生長停滯，厭食癥，神經性厭食，重量減輕，呼吸暫停，和心動過緩。質子泵抑制劑本公開的組合物包含至少一種藥學上可接受的對酸不穩定的藥物試劑。例如，本 文公開的實施方式包含至少一種H+, K+-ATP酶質子泵抑制劑(PPI)。術語“質子泵抑制劑或 PPI”意指任意對酸不穩定的藥物試劑，其作為H+，K+-ATP酶的抑制劑具有藥理學活性。各 類PPIs包括但不限于經取代的芳基_咪唑，經取代的二環芳基_咪唑，經取代的苯并咪唑 化合物，和經取代的咪唑并吡啶。如果希望PPI能夠呈任意形式，比如游離堿，游離酸，鹽，酯，水合物，無水物，鹽水 合物，酰胺，對映體，異構體，互變異構體，前藥，多晶型，衍生物等，條件是所述游離堿，游離 酸，鹽，酯，水合物，無水物，鹽水合物，酰胺，對映體，異構體，互變異構體，前藥，多晶型，或 任意其它藥理學適宜的衍生物，其治療活性的或在體內或體外經歷轉化成為治療活性的形式。
在一種實施方式中，示例性的PPIs是式(A)的那些化合物
R2(A)
權利要求
一種藥物組合物，其包含第一種對酸不穩定的質子泵抑制劑，第二種對酸不穩定的質子泵抑制劑，和至少一種緩沖劑。
2.權利要求1的組合物，其中所述第一和所述第二質子泵抑制劑為式(I)
3.權利要求1的組合物，其中所述第一和所述第二質子泵抑制劑都選自奧美拉唑， 替那拉唑(或benatoprazole)，s_替那拉唑，蘭索拉唑，s_蘭索拉唑，雷貝拉唑，埃索美 拉唑(也稱為S-奧美拉唑)，羥基奧美拉唑，艾普拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑，來明拉唑， dontoprazole，哈貝拉唑，吡帕拉唑，蘭索拉唑，和奈帕拉唑，或其游離堿、游離酸、鹽、水合 物、酯、酰胺、對映體、異構體、互變異構體、多晶型、前藥或衍生物。
4.權利要求1的組合物，其中所述至少一種緩沖劑選自IA族金屬的鹽包括，堿土金屬 緩沖劑，氨基酸，氨基酸的堿性形式鹽，肽，鋁緩沖劑，鈣緩沖劑，鈉緩沖劑，鎂緩沖劑，鉀緩 沖劑，及其混合物。
5.權利要求1的組合物，其中所述第一種對酸不穩定的質子泵抑制劑是奧美拉唑，所 述第二種對酸不穩定的質子泵抑制劑是蘭索拉唑，而所述至少一種緩沖劑選自碳酸氫鈉， 碳酸鈣，甲酸鈣，氫氧化鎂，和前述物質的混合物。
6.權利要求5的組合物，其中所述奧美拉唑以約60mg至約IOOmg的量存在；所述蘭索 拉唑以約60mg至約IOOmg的量存在；而所述碳酸氫鈉以約IOOmg至約2000mg的量存在。
7.權利要求5的組合物，其中所述奧美拉唑以約80mg至約IOOmg的量存在；所述蘭索拉唑以約80mg至約IOOmg的量存在；而所述碳酸氫鈉以約700mg至約1800mg的量存在。
8.權利要求6的組合物，其還包含碳酸鈣。
9.權利要求7的組合物，其中所述碳酸鈣以約300mg至約400mg的量存在。
10.權利要求6的組合物，其還包含甲酸鈣。
11.權利要求10的組合物，其中所述甲酸鈣以約IOOmg的量存在。
12.權利要求6的組合物，其還包含碳酸鈣和甲酸鈣。
13.權利要求12的組合物，其中所述碳酸鈣以約300mg至約400mg的量存在而甲酸鈣 以約IOOmg的量存在。
14.權利要求1的組合物，其還包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
15.權利要求14的組合物，其中所述一種或多種藥學上可接受的賦形劑選自稀釋劑， 崩解劑，粘接劑，粘合劑，濕潤劑，潤滑劑，助流劑，表面改性劑，添加以掩蓋或抵消討厭的味 道或氣味的物質，調味劑，染料，芳香劑，和加入以改善組合物外觀的物質。
16.權利要求15的組合物，其中所述崩解劑選自交聯羧甲纖維素鈉和羧甲基纖維素鈉。
17.權利要求15的組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
18.權利要求1的組合物，其還包含H2阻滯劑。
19.權利要求18的組合物，其中所述H2阻滯劑是西咪替丁。
20.權利要求1的組合物，其還包含阿司匹林。
21.權利要求20的組合物，其中所述阿司匹林以約80mg至約325mg的量存在。
22.權利要求1的組合物，其還包含非留體抗炎藥。
23.權利要求22的組合物，其中所述非留體抗炎藥是萘普生。
24.權利要求22的組合物，其中所述非甾體抗炎藥以約Img至約500mg的量存在。
25.權利要求1的組合物，其中所述組合物是選自片劑、囊片、膠囊、粉末、錠劑、藥囊、 扁囊劑、糖錠、藥丸和顆粒的固體劑型。
26.治療患或未患胃輕癱的需要治療的受試者的方法，包括給予所述受試者權利要 求1的藥物組合物，其中所述受試者罹患選自下述疾病的病癥重度糜爛性食管炎(Los Angeles分類等級C & D)，巴雷特食管和巴雷特食管的逆轉，具有低或高等級發育異常的與 反流相關的食管組織變形，與反流相關的食管腺癌，與酸有關的胃腺癌，經受巴雷特食管消 融以防止復發的患者，幽門螺桿菌的短期根除，胃食管反流病的食管外或非典型表現，比如 眼疼痛，哮喘，支氣管炎，肺炎，胸痛，咳嗽，復發的喉炎，咽部腫塊，鼻竇炎，耳痛，中耳炎，咽 鼓管功能不良，語音變化，球狀物感，清喉，口臭，咽喉痛，和口瘡性潰瘍，夜間酸漏，睡眠呼 吸暫停，睡眠紊亂，胃腸出血，在內鏡評價上胃腸出血之前的預先治療，應激性潰瘍防止，與 應激有關的出血，癲癇發作或明顯的癲癇活動，Sandifer綜合征，生長停滯，厭食癥，神經性 厭食，重量減輕，呼吸暫停，心動過緩，以及照射或化學療法誘導的食管炎。
全文摘要
本公開涉及包含奧美拉唑、蘭索拉唑和碳酸氫鈉的藥物組合物。還提供使用所述組合物的方法。
文檔編號A61K31/44GK101980700SQ200980110944
公開日2011年2月23日 申請日期2009年2月19日 優先權日2008年2月20日
發明者J·O·菲利浦斯 申請人:密蘇里大學董事會