專利名稱：：藥用粒化組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于制藥工藝領(lǐng)域，更確切地說是關(guān)于易于壓片的、含有水溶性的不能或不易壓片的結(jié)晶形藥物的新的粒化組合物及其制備方法。供制片用并含有水溶性的不能或不易壓片的結(jié)晶形藥物的粒化組合物是已知的，其中輔料的含量達(dá)到40-90%(EP342106，EP108218)。在上述組合物中，輔助成分含量很高，降低了藥效成分的生物利用度，也改變了藥物的動(dòng)力學(xué)，此外，在制片組合物中加入大量輔料又導(dǎo)致額外的動(dòng)力和物資消耗。制備粒化藥物組合物的方法是已知的(Remington′sPharmaceuticalsciences，17thEdition，1985，MackPublichingcompany，EastonPennsylvania，P.1610-1612)。根據(jù)上述方法，藥用粒化組合物的制備是將藥物粉末在沸騰床中，用粘合劑溶液制成顆粒，干燥，然后噴灑潤滑劑。但是此法對(duì)含有水溶性的、不能或不易壓片的結(jié)晶形藥物成分，在輔料含量極低時(shí)不能制成粒化組合物。本申請(qǐng)的粒化組合物及其制備方法是新的，文獻(xiàn)中未曾報(bào)導(dǎo)過。發(fā)明的任務(wù)是創(chuàng)制新的、易于壓片并含有水溶性的不能或不易壓片的結(jié)晶形藥物成分，而輔料含量極少的粒化組合物及其制備方法。上述任務(wù)完成如下，根據(jù)發(fā)明，本申請(qǐng)的粒化組合物含有下列組分a)藥用有效物質(zhì)，占混合物總重的96.0至98.0%(重量);)可作藥用的粘合劑，有效量為0.5-2.0%(重量)B)可作藥用的潤滑劑，有效量為0.5-1.0%(重量))水，有效量為1-3%(重量)。本申請(qǐng)的粒化組合物含有最少量的輔料，這樣可保證活性藥物成分有最大的生物利用度和最佳的藥物動(dòng)力學(xué)。此外，本申請(qǐng)的粒化組合物能壓出具有所需強(qiáng)度的好的片劑，溶解時(shí)間可以調(diào)節(jié)，這樣可防止藥物活性成分的局部刺激作用。根據(jù)發(fā)明，本申請(qǐng)的粒化組合物的制備方法包括下列步驟a)用水或藥物的濃水溶液將藥物粉末預(yù)制成顆粒，大部分藥物粉末的粒度最好不大于0.3毫米，將藥物粉末預(yù)制成顆粒最好是在沸騰床中進(jìn)行。b)預(yù)制成的藥物顆粒再用粘合劑的水溶液或粘合劑的有機(jī)溶劑溶液或者粘合劑的水和有機(jī)溶劑的混合溶液在沸騰床中進(jìn)一步制粒。B)干燥制得的顆粒，最好干燥至顆粒的含水量為1-3%(重量)г)以潤滑劑噴灑干燥顆粒。本申請(qǐng)的粒化組合物的制備方法，由于改變了顆粒的形狀和結(jié)構(gòu)，就提高了顆粒的可塑性，并降低了由該顆粒制成的片劑的成本。藥物成分(甘氨酸，甘露糖醇，組氨酸)，粘合成分聚乙烯吡咯烷酮，有機(jī)溶劑及水要符合蘇聯(lián)藥典對(duì)質(zhì)量的要求，粘合成分為淀粉，纖維素醚及潤滑成分為硬脂酸及其鹽要符合蘇聯(lián)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件的要求。藥物成分含基質(zhì)在99%以上，大部分藥物成分粉末的粒度最好不大于0.3毫米，這樣得到的片劑表面光滑均勻，符合于蘇聯(lián)藥典，Ⅺ，卷2，154-155頁對(duì)片劑外觀的要求。可以采用任何可作藥用的粘合劑作為粘合成分，如甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，乙酰鄰苯二甲酰纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，糖，天然樹膠，明膠，糊精，紫膠，果膠，藻酸衍生物，聚氨基葡糖。最好是用纖維素醚，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮，因?yàn)樗鼈儫o毒且廣泛用于制藥工業(yè)。本申請(qǐng)的組合物中粘合劑的用量決定了片劑的溶出時(shí)間，按組合物總重計(jì)，用量為0.5%至2%(重量)。可采用任何作藥用的潤滑劑，如硬脂酸及其鹽，聚乙二醇，氫化植物油，滑石粉，十二烷基硫酸鈉或由它們合理組合而成的混合物作為潤滑成分。最好是用使水溶性藥物成分顆粒表面疏水化的硬脂酸，硬脂酸鈣或硬脂酸鎂，潤滑劑用量為組合物總量的0.5%至1.0%(重量)。為了能直接壓片本申請(qǐng)組合物還含有所需的水分，其含量為組合物總量的1%至3%。這樣，根據(jù)發(fā)明，本申請(qǐng)組合物所含上述各成分之比如下，按組合物總重計(jì)表1成分容許量,%重量藥物96.0-98.0粘合劑0.5-2.0潤滑劑0.5-1.0水1.0-3.0本申請(qǐng)組合物的最佳組成，取決于在各具體情況下藥物成分的性質(zhì)和片劑的溶出時(shí)間。本申請(qǐng)的粒化組合物可直接壓片，片劑的硬度為13至138牛頓，溶出時(shí)間為1至55分鐘。根據(jù)本發(fā)明，本申請(qǐng)組合物的制備方法如下藥物粉末預(yù)先進(jìn)行制粒，為了使水能均勻分布在藥物成分上并使此過程加快，粉末預(yù)制成粒最好在沸騰床中進(jìn)行。為此，將計(jì)算量的藥物粉末放在沸騰床制粒機(jī)中，以水或藥物的濃水溶液濕潤，將得到的顆粒干燥至水分含量為3%到5%。在此同一制粒機(jī)中，再以粘合劑的水溶液或有機(jī)溶劑溶液或水和有機(jī)溶劑的混合溶劑的溶液再一次粒化，得到的顆粒進(jìn)行干燥，為保證顆粒的最佳可塑性，最好干燥至剩余水分量為1%-3%(重量)然后從沸騰床中取出顆粒，用孔徑為0.5毫米的篩子過篩，在攪拌機(jī)中噴灑潤滑劑。藥物粉末的成粒預(yù)制也可在濕法粒化成粒機(jī)中進(jìn)行，為此將計(jì)算量的藥粉放在濕法粒化成粒機(jī)中，用水或藥物的濃水溶液潤濕并仔細(xì)攪拌，然后從制粒機(jī)中取出制粒的軟材，用孔徑為1毫米的篩擦成顆粒，干燥至剩余水分重為3%-5%，經(jīng)過干燥的顆粒再用孔徑為0.5毫米的篩擦成小粒，裝入沸騰床中，用上述類似方法進(jìn)行以后過程的操作。最后得到的粒化組合物可直接壓片，即無須再加任何輔劑即可在不同壓力下壓片，壓力以兆帕為單位98兆帕，196兆帕和294兆帕。片的硬度用ErwekaTabletHardnessTester測(cè)定，以力的國際單位牛頓，N，表示為了評(píng)價(jià)片劑的溶出時(shí)間，采用了T100%作為指標(biāo)，表示藥物成分完全溶于溶液中所需的時(shí)間，以分鐘表示，T100%的測(cè)定是按蘇聯(lián)藥典Ⅺ，卷2，159-160頁進(jìn)行的。為了評(píng)價(jià)片劑的抗磨強(qiáng)度，用在試驗(yàn)過程中損失的重量作為指標(biāo)，以百分率表示，片劑抗磨強(qiáng)度的測(cè)定是按蘇聯(lián)藥典Ⅺ，卷2，157-158頁進(jìn)行的，用本申請(qǐng)組合物制出的片劑直徑為9毫米，重300毫克。本發(fā)明可用下列實(shí)例予以說明。實(shí)例1292.5克甘氨酸粉末，其大部分粒度不大于0.2毫米，置于沸騰床干燥器(AeromaticAG，ModelSTREA-1)中，用水100毫升制粒，得到的顆粒干燥至殘余水分重為5%(重量)，然后在同一機(jī)器中，用150毫升2%的甲基纖維素M-100的水溶液繼續(xù)制粒，得到的顆粒干燥至剩余水分重為1%，自沸騰床中取出，用孔徑為0.5毫米的篩子過篩，在立方形攪拌機(jī)(ErwekaModelKB20/UG)中噴灑1.5克硬脂酸鎂。最后得到的粒化組合物含上述成分的比例如下，以組合物的總重計(jì)算表2成分重量%甘氨酸97.5甲基纖維素1.0硬脂酸鎂0.5水1.0粒化混合物用偏心式壓片機(jī)(Erwerka，ModelEKO)直接壓片，所得片劑的物理性質(zhì)列在表3中。表3</tables>實(shí)例2292.5克甘氨酸粉末，其大部分的粒度不大于0.5毫米，置于實(shí)驗(yàn)室用濕法制粒攪拌機(jī)(Erweka，ModelSW1/S)中，用90毫升水制粒，所得軟材轉(zhuǎn)移至濕法制粒機(jī)(Erweka，ModelFGS)中，用孔徑為1毫米的篩子擦成顆粒，在烤箱(B&amp;T“Stabilec”O(jiān)ven，Model322/0205)中60℃干燥至剩余水分為5%(重量)，所得顆粒放于沸騰床干燥器(AeromaticAG，ModelSTREA-1)中，以300毫升1%甲基纖維素M-100的水溶液制粒，以下的操作按實(shí)例1所述方法進(jìn)行。最后得到的粒化組合物的組成如表2所示粒化組合物用偏心式壓片機(jī)(Erweka，NodelEKO)直接壓片，所得片劑的物理性質(zhì)列于表4中。表4</tables>實(shí)例3276克甘氨酸粉末，其大部分的粒度不大于0.2毫米，置于實(shí)驗(yàn)室用濕法制粒攪拌機(jī)(Erweka，ModelSW1/S)中用90克20%甘氨酸的水溶液制粒，往下的操作按實(shí)例2所述方法進(jìn)行，但有一點(diǎn)例外，用300毫升0.5%的甲基纖維素M-100的水溶液，將預(yù)制顆粒在沸騰床中進(jìn)一步粒化。最后得到的粒化組合物所含組分的比例如下，以組合物的總重計(jì)算表5組分重量%甘氨酸98.0甲基纖維素0.5硬脂酸鎂0.5水1.0粒化組合物用偏心式壓片機(jī)(Erweka，ModelEKO)直接壓片，所得片劑的物理性質(zhì)列于表6中。表6</tables>實(shí)例4292.5克D-甘露糖醇(Chemapol公司)粉末，其大部分的粒度不大于0.2毫米，置于實(shí)驗(yàn)室用濕法制粒攪拌機(jī)(Erweka，ModelSW1/S)中，用100毫升水制粒，往下的操作按實(shí)例2所述方法進(jìn)行，但有一點(diǎn)例外，即用150毫升1%的淀粉糊水溶液在將甘露糖醇的預(yù)制顆粒在沸騰床中進(jìn)行進(jìn)一步粒化，然后將顆粒干燥至剩余水分重1.5%，用硬脂酸鈣作為潤滑劑。最后得到的粒化組合物所含組分的比例如下，以組合物的總重計(jì)算表7組分重量%甘露糖醇97.5淀粉0.5硬脂酸鈣0.5水1.5粒化組合物用偏心式壓片機(jī)(Erweka，ModelEKO)直接壓片，所得片劑的物理性質(zhì)列于表8中。表8</tables>實(shí)例5280.5克D-甘露糖醇(Chemapol公司)粉末，其大部分的粒度不大于0.3毫米，置于沸騰床干燥器(Aerom-aticAG，ModelSTREA-1)中，用75克10%的甘露糖醇水溶液制粒，往下的操作同實(shí)例1所述，但有一點(diǎn)除外，即所得甘露糖醇的預(yù)制顆粒用300毫升2%羧甲基纖維素鈉的混合溶液進(jìn)行進(jìn)一步粒化，混合溶液溶劑的組成是水∶乙醇∶丙酮重量比為5∶4∶1，用3克硬脂酸作為潤滑劑。最后得到的粒化組合物組分的比例如下，以組合物總重計(jì)算表9成分重量%甘露糖醇96.0羧甲基纖維素鈉2.0硬脂酸1.0水1.0粒化組合物用偏心式壓片機(jī)(Erweka，ModelEKO)直接壓片，所得片劑的物理常數(shù)列在表10中。表10</tables>實(shí)例6288克L-組氨酸鹽酸鹽(Sigma公司)粉末，大部分的粒度不大于0.3毫米，放入沸騰床干燥器(AeromaticAG，ModelSTREA-1)中，用75克10%組氨酸的水溶液制粒，往下的操作為實(shí)例1所述進(jìn)行，但有一點(diǎn)除外，即所得組氨酸的預(yù)制顆粒進(jìn)一步粒化是用300毫升分子量為12600±2700的聚乙烯吡咯烷酮的0.5%的乙醇溶液進(jìn)行的，然后將顆粒干燥至剩余水分恒重為3%，用1克硬脂酸鈣和0.5克硬脂酸作潤滑劑。最后得到的粒化組合物所含組分的比例如下，以組合物總重計(jì)算表11成分重量%組氨酸96.00聚乙烯吡咯烷酮0.50硬脂酸鈣0.33硬脂酸0.17水3.00粒化組合物用偏心式壓片機(jī)(Erewka，ModelEKO)直接壓片，所得片劑的物理性質(zhì)列在表12中。表12</tables>本申請(qǐng)的粒化組合物及其制備方法，在用不能壓片或不易壓片的水溶液結(jié)晶形藥物制備顆粒及片制的生產(chǎn)工藝中得到應(yīng)用。權(quán)利要求1.藥用粒化組合物，其中含有水溶性的不能壓片或難壓片的結(jié)晶形藥物，藥用粘合劑，潤滑劑和水，其特征在于所含各成分含有以下比例，%(重量)如下藥物96.0-98.0粘合劑0.5-2.0潤滑劑0.5-1.0水1.0-3.02.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于它含有溶于水或有機(jī)溶劑或水和有機(jī)溶劑混合液中的纖維素醚作為粘合劑。3.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于它含有淀粉作粘合劑。4.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于它含有分子量為12600±2700的聚乙烯吡咯烷酮作粘合劑。5.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于它含有硬脂酸或其可藥用的鹽或二者的混合物作潤滑劑。6.制備權(quán)利要求1所述的藥用粒化組合物的方法，該方法包括用粘合劑的水或有機(jī)溶劑或水和有機(jī)溶劑混合液的溶液在沸騰床中將藥物進(jìn)行粒化，得到的顆粒進(jìn)行干燥并噴灑潤滑劑，其特征在于將藥物粉末用水或藥物的濃水溶液預(yù)制成粒。7.權(quán)利要求6所述方法，其特征在于得到的顆粒干燥至所含水分重量為1-3%。8.權(quán)利要求6和7所述的方法，其特征在于藥物粉末的粒化預(yù)制是在沸騰床中進(jìn)行的。9.權(quán)利要求6至8所述的方法，其特征在于預(yù)制粒化所用的藥物粉末，其大部分顆粒的粒度不大于0.3毫米。全文摘要用于直接壓片的粒化組合物，它含有不能或難于壓片的水溶性結(jié)晶形藥物、粘合劑、潤滑劑和水，其藥用有效成分的含量達(dá)98％(重量)。用此組合物壓制的片劑硬度大，溶出時(shí)間可以調(diào)節(jié)。制備上述混合物的方法是將藥物粉末用水或藥物的水溶液預(yù)制成粒，所得顆粒再用粘合劑的溶液進(jìn)一步粒化、干燥，噴灑潤滑劑。文檔編號(hào)A61K47/36GK1074134SQ9210214公開日1993年7月14日申請(qǐng)日期1992年3月28日優(yōu)先權(quán)日1992年1月10日發(fā)明者I·A·考米沙勞娃,J·V·古特考娃,T·D·蘇拉達(dá)見娜考娃,T·T·考娜達(dá)拉斯那娃,N·M·布拉維娜斯卡雅申請(qǐng)人:I·A·考米沙勞娃,J·V·古特考娃,T·D·蘇拉達(dá)見娜考娃,T·T·考娜達(dá)拉斯那娃,N·M·布拉維娜斯卡雅