專利名稱：藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用作骨骼缺損(由病理方面的原因產(chǎn)生的或是人為造成的)替代品的結(jié)合物和含有這些結(jié)合物的組合物及其制備方法。
近十年來，對于防止牙齒脫落而不以可移去的假牙來替代這些牙齒的需求越來越強(qiáng)。
由于牙周疾病，當(dāng)一個牙齒或其鄰近的幾個牙齒被移去或脫落之后，牙齦壁及頜骨便萎縮。在萎縮的、缺牙齒的下上顎上固定一金屬植入物帶來一些問題。
在某些病例，例如骨瘤疾病中，骨骼缺損是由于移去腫瘤組織或骨折而人為造成的。
眾所周知，多孔的羥基磷灰石(如CEROSR80)或磷酸三鈣(如CEROSR82)均可在牙科和上頜骨外科中作為有用的骨骼替代材料。這種方法的缺點(diǎn)在于，通過適當(dāng)?shù)募夹g(shù)將一多孔羥基磷灰石或磷酸三鈣填補(bǔ)骨骼缺損區(qū)域之后，要過20個月才能形成一定量提供安全植床的新骨。
因此，本發(fā)明的目的就是開發(fā)一種結(jié)合物，其可用于替代人為造成的骨骼缺損(如口腔(牙齒)外科手術(shù)，骨瘤的移去，骨折等);加速骨骼缺損替代以本領(lǐng)域所知的羥基磷灰石或磷酸三鈣進(jìn)行的再生過程;并且/或者生長出適應(yīng)相應(yīng)處骨質(zhì)硬度要求的新生骨骼。
已經(jīng)知道，口服的7-異丙氧基異黃酮(原名IPRIFLAVONE)可用于治療骨質(zhì)疏松癥。
因此，本發(fā)明涉及一種用于替代由病理導(dǎo)致的或人為產(chǎn)生的骨骼缺損的結(jié)合物，這一結(jié)合物含有0-99.9%(重量百分比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣和0.001-100%(重量百分比)的7-異丙氧基異黃酮，任選以分散(discrete)顆粒形狀存在。按照本發(fā)明的結(jié)合物包含相對7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶9至9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
任選地，按照本發(fā)明的結(jié)合物可呈分散(物理分散)顆粒狀的活性成分，通過選擇不同顆粒的量調(diào)整合適的重量比。
優(yōu)選地，如果組合物含有本發(fā)明的各活性成份，可以眾所周知的方式(如濕粒法)在多孔羥基磷灰石或磷酸三鈣表面施以所需量的7-異丙氧基異黃酮制備組合物。
當(dāng)7-異丙氧基異黃酮以分散顆粒使用時，如果需要的話，這些顆粒也可以含有輔劑(添加劑)。有用的添加劑如聚乙烯吡咯烷酮，微晶纖維素，高度分散的硅膠(Aerosil)，甲基纖維素，(羥丙基)纖維素，(羥甲基)丙基纖維素，淀粉，甘露糖醇等等。用作骨骼缺損的代用品時，通過適宜的外科技術(shù)在缺骨處填充含有多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣及7-異丙氧基異黃酮的結(jié)合物，任選以由血液、血清或代血漿濕潤的分散顆粒形式施用。
相應(yīng)位置的適宜的骨質(zhì)硬度可通過改變羥基磷灰石和/或磷酸三鈣對7-異丙氧基異黃酮的重量比和顆粒大小來達(dá)到。
在牙科或上下顎的外科手術(shù)中，均優(yōu)選使用這樣一種結(jié)合物，其中羥基磷灰石和/或磷酸三鈣對于7-異丙氧基異黃酮的重量比為1∶1，羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的顆粒大小為0.5至0.8mm。
按照本發(fā)明的結(jié)合物可用作下列情況的骨骼缺損的代用品。
在口腔方面-移去一個或多個牙齒之后填充牙槽，從而防止牙齦壁的萎縮;
-重新構(gòu)建無牙齒的，尤其是萎縮的牙齦壁以便用假牙或植入物進(jìn)行牙齒修復(fù);
在其它骨骼缺損疾病中-替代由于病理原因、炎癥、腫瘤疫病或骨折等導(dǎo)致的骨骼缺損。
在使用本發(fā)明的結(jié)合物時，同時口服7-異丙氧基異黃酮也是有利的。
按照本發(fā)明的結(jié)合物及其使用結(jié)果分別由下列非限定的實(shí)施例進(jìn)行說明。
實(shí)施例1對羥基磷灰石(HA)和異丙氧基異黃酮(IP)作用于骨骼的直接的機(jī)理研究以雌性Beagle狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，下列各組狗中每只重為9-15kg。
狗的組號比例HA:IPI1:1II6:4III9:1IV8:2V只有IPVI只有HAVII骨髓空洞每組中有4只狗。因此，共對28只狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和后評估。
外科手術(shù)描述在牙齒的下頸粘膜上開一個適宜大小的切口后，伸到狗的下顎骨的右邊的前庭骨表面，將這里的第4只雙尖牙的兩個牙根切斷，靠近殘斷的牙齒的牙根管，從一人牙科術(shù)制造的衰退化根將其填補(bǔ)好，由此便形成牙齒骨骼空洞。
所有的狗的牙洞的大小為-長約20mm-寬約8mm-深約5mm骨骼洞的入口呈一橢圓狀，羥基磷灰石和異丙氧基異黃酮以相應(yīng)于各組的比例混合，呈分散的顆粒狀，經(jīng)血液浸泡的材料量與牙齒骨骼表面齊平，以每一骨縫平均11結(jié)將粘膜刀口緊密縫合。第25天時，所有的28只狗以組織學(xué)檢驗(yàn)方法進(jìn)行骨骼組織檢查，其中某些情況下同時以活組織檢查通常所采用的手段進(jìn)行上部生長的軟組織檢查，獲得結(jié)果如下1.異丙氧基異黃酮在兩種成份中所占比例越高，新生長的骨骼的質(zhì)量和數(shù)量就越顯著，最高比例為1∶1。骨骼也越緊密，且其顏色越來越接近天生的固有的骨頭的顏色(變得越來越灰黃)，并且骨骼結(jié)構(gòu)中的軟的血管間質(zhì)素(呈紅褐色)逐漸減少。從骨化的角度看，所用的材料重量比1∶1時，結(jié)果最好。
2.通過活組織檢查骨骼圓柱體，可清晰地辨明不同階段的成熟區(qū)及其分界線。
3.在修復(fù)的骨骼表面和深處及活組織檢查圓柱體表面均沒有發(fā)現(xiàn)羥基磷灰石或異丙氧基異黃酮的顆粒。
4.在只含有異丙氧基異黃酮的骨骼洞中，新形成的骨骼相對來說要硬且質(zhì)地均勻，但不象由羥基磷灰石和異丙氧基異黃酮的結(jié)合物所獲得的那種程度。分散的骨化部分呈現(xiàn)出疏松的組織區(qū)域。
5.在骨骼洞中形成的組織的堅(jiān)固性和其與周圍骨骼的連接性可用比例函數(shù)表示如下。
組織堅(jiān)固性與周圍骨骼的連接性HA:IP比例緊密的新生骨骼圓形,在舊新骨骼間1:1沒有明顯的分界線疏松的新生骨髓鋒利的角,明顯的9:1分界線疏松的新生骨骼鋒利的角1:0有許多軟的血管組織凹入的軟組織部分鈍的骨骼邊界-通過上述數(shù)據(jù)可明顯證明，本發(fā)明的結(jié)合物與對照實(shí)驗(yàn)相比可加速骨骼形成。
權(quán)利要求
1.用于替代由病理原因形成的或人為造成的骨骼缺損的結(jié)合物，該結(jié)合物含有0-99.9%(重量比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣以及0.001-100%(重量比)的7-異丙氧基異黃酮，任選活性成份的分散顆粒形式。
2.一種按權(quán)利要求1的結(jié)合物，其中含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶9至9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
3.一種權(quán)利要求1或2的結(jié)合物，其中含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶1的羥基磷灰石或磷酸三鈣。
4.用于替代由于病理原因形成或人為造成的骨骼缺損的組合物，該組合物包含施用于0.1-99.9%(重量比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的表面的0.001-99.9%(重量比)的7-異丙氧基異黃酮。
5.一種如權(quán)利要求4的組合物，其中含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶9至9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
6.一種如權(quán)利要求4或5的組合物，其中含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
7.替代由病理原因形成或人為造成的骨骼缺損的方法，該方法包括以一種含有0-99.9%(重量比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣以及0.001-100%(重量比)的7-異丙氧基異黃酮的結(jié)合物來填充骨骼缺損區(qū)，所述結(jié)合物任選由血液、血清或代血漿潤濕的分散顆粒形式。
8.一種如權(quán)利要求7的方法，其中包括使用一種含有與7-異丙氧基異黃酮的重量比為1∶9至9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的結(jié)合物。
9.一種如權(quán)利要求7或8的方法，尤其是替代牙周疾病中的骨骼缺損的方法，該方法包括使用一種含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的結(jié)合物。
10.制備用于由病理原因形成或人為造成的骨骼缺損的替代品的生產(chǎn)方法，該方法包括將0.001到99.9%(重量比)的7-異丙氧基異黃酮施用于0.1-99.9%(重量比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣表面。
11.一種如權(quán)利要求10的方法，其中包括使用與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶9到9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
12.一種如權(quán)利要求10或11的方法，其中包括使用與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用作由病理原因形成或人為造成的骨骼缺損替代品的結(jié)合物及含有這些結(jié)合物的組合物。本發(fā)明的結(jié)合物優(yōu)選地含有與7-異丙氧基異黃酮，重量比為1∶9至9∶1，最為優(yōu)選地含有重量比為1∶1的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣，任選活性成分的分散顆粒形式。該組合物含有用于多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣表面的7-異丙氧基異黃酮。本發(fā)明結(jié)合物的一種有益成分是7-異丙氧基異黃酮(原名ipriflavone)，已知該物質(zhì)是一種抗骨質(zhì)疏松癥的藥物。
文檔編號A61K6/033GK1105271SQ9411619
公開日1995年7月19日 申請日期1994年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月2日
發(fā)明者L·普雷莫茨基, G·克倫克, E·英格洛維茨基, T·赫瓦慈, L·米薩凱維茨, G·薩卡科斯, F·萊瓦, M·維坦伊 申請人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司