專利名稱：鹽酸氯丙米嗪舌下片及其制備方法
技術領域：
本發明屬化學制藥領域，涉及一種制藥方法，具體涉及一種鹽酸 氯丙米嗪舌下片的制備方法。
技術背景鹽酸氯丙米嗪，又名鹽酸氯米帕明，是三環類抗抑郁藥。目前認為抑郁癥的發生與腦內NE和5-HT含量的減少有關，鹽酸氯丙米嗪 能阻止神經末梢突觸前膜對NE、 5-HT的再攝取，使突觸間隙這兩者 遞質的含量增加，從而發揮抗抑郁作用，鹽酸氯丙米嗪還能提高中樞 神經系統中NE受體和5-HT受體的敏感性。臨床用于各種類型的抑 郁癥，也常用于治療強迫性神經癥、恐怖性神經癥。現經研究發現鹽 酸氯丙米嗪有鎮痛抗炎作用。鹽酸氯丙米嗪口服吸收快而完全，但此藥物經胃腸道吸收后，有 首過效應，生物利用度僅為30% 40%，蛋白結合率為96% 97%， 半衰期(t1/2)為22 84小時，表觀分布容積(Vd)為7 20L/Kg， 在肝臟代謝，活性代謝物為去甲氯米帕明，由尿排出，可分泌入乳汁。鹽酸氯丙米嗪味苦，遇光漸變黃，在水中易溶，但目前的普通片、 糖衣片存在溶出度和溶出速率低，崩解時限長，吸收差，生物利用度 低等缺陷，從而影響鹽酸氯丙米嗪治療作用的發揮。

發明內容
本發明目的就是通過改變鹽酸氯丙米嗪的給藥途徑，使藥物迅速 被吸收，并且避免胃腸道消化酶和肝臟首過代謝對藥物的破壞，從而 提高藥物的生物利用度。本發明采用如下技術 一種鹽酸氯丙米嗪舌下片，由重量含量為12% 14%鹽酸氯丙米嗪和86% 88%的輔料組成，其中所述的輔 料含有稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑和矯味劑。 輔料中還可以含有著色劑。所述的稀釋劑可以為甘露醇、糖粉和麥芽糖糊精，所述的崩解劑 可以為羧甲基淀粉鈉，所述的潤滑劑可以為硬脂酸鎂，所述的黏合劑 可以為0.05g/ml濃度的聚維酮K30溶液，所述的矯味劑可以為薄荷 腦，所述的著色劑可以為檸檬黃。所述輔料的重量配比可以是甘露醇45% 75%，糖粉9% 45 %，麥芽糖糊精6% 18%，羧甲基淀粉鈉1% 3.5%，硬脂酸鎂0.4 % 0.9%，薄荷腦0.4% 0.8%，擰檬黃0.1% 0.4%，余量為聚維 酮K30。本發明還提供了上述舌下片的制備方法，取鹽酸氯丙米嗪、甘露 醇、糖粉、麥芽糖糊精、羧甲基淀粉鈉混合均勻，將薄荷腦、檸檬黃 溶于0.05g/ml濃度的聚維酮K30乙醇溶液中，加入上述粉末中只軟 材，過20目篩制顆粒，40 6(TC干燥后，16目篩整粒，干顆粒加硬 脂酸鎂，混勻，壓片即得。本發明通過科學合理地使用輔料按特定比例與鹽酸氯丙米嗪制 成舌下片，通過舌下含服，使藥物迅速被吸收，并且避免胃腸道消化
酶和肝臟首過代謝對藥物的破壞，從而提高藥物的生物利用度。鹽酸氯丙米嗪舌下片制劑的生物利用度是片劑的1.6倍，并且達峰時間比 片劑提前25min，說明鹽酸氯丙米嗪舌下片制劑不僅能夠提高藥物口 服的生物利用度，并且在一定程度上有速釋的作用。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。下面的實施例中， 所述配制聚乙烯吡咯烷酮所用乙醇為50 %體積比的乙醇水溶液。實施例1鹽酸氯丙米嗪27.9g甘露醇80g糖粉76g麥芽糖糊精llg羧甲基淀粉鈉6g薄荷腦0.9g檸檬黃0.3g硬脂酸鎂0.8g取鹽酸氯丙米嗪、甘露醇、糖粉、麥芽糖糊精、羧甲基淀粉鈉混合均勻，將薄荷腦、檸檬黃溶于適量的0.05g/ml濃度的聚維酮K30 乙醇溶液中，加入上述粉末中只軟材，過20目篩制顆粒，40 60°C 干燥后，16目篩整粒，干顆粒加硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。 實施例2鹽酸氯丙米嗪 27.9g
甘露醇 100g糖粉 54g麥芽糖糊精 13g羧甲基淀粉鈉 5g薄荷腦 1.3g檸檬黃 0.2g硬脂酸鎂 1.5g取鹽酸氯丙米嗪、甘露醇、糖粉、麥芽糖糊精、羧甲基淀粉鈉混 合均勻，將薄荷腦、檸檬黃溶于適量的0.05g/ml濃度的聚維酮K30 乙醇溶液中，加入上述粉末中只軟材，過20目篩制顆粒，40 60°C 干燥后，16目篩整粒，干顆粒加硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。實施例3鹽酸氯丙米嗪27.9g甘露醇120g糖粉30g麥芽糖糊精18g羧甲基淀粉鈉4g薄荷腦1.2g檸檬黃0.6g硬脂酸鎂1.2g取鹽酸氯丙米嗪、甘露醇、糖粉、麥芽糖糊精、羧甲基淀粉鈉混合均勻，將薄荷腦、檸檬黃溶于適量的0.05g/ml濃度的聚維酮K30 乙醇溶液中，加入上述粉末中只軟材，過20目篩制顆粒，40 60°C 干燥后，16目篩整粒，干顆粒加硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。實施例4鹽酸氯丙米嗪27.9g甘露醇130g糖粉16g麥芽糖糊精25g羧甲基淀粉鈉2g薄荷腦0.8g檸檬黃0.3g硬脂酸鎂0.9g取鹽酸氯丙米嗪、甘露醇、糖粉、麥芽糖糊精、羧甲基淀粉鈉混合均勻，將薄荷腦、檸檬黃溶于適量的0.05g/ml濃度的聚維酮K30 乙醇溶液中，加入上述粉末中只軟材，過20目篩制顆粒，40 60°C 干燥后，16目篩整粒，干顆粒加硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。實施例5鹽酸氯丙米嗪 27.9g甘露醇 120g糖粉 21g麥芽糖糊精 28g羧甲基淀粉鈉 3g薄荷腦 l.lg 檸檬黃 0.5g 硬脂酸鎂 1.4g 取鹽酸氯丙米嗪、甘露醇、糖粉、麥芽糖糊精、羧甲基淀粉鈉混 合均勻，將薄荷腦、檸檬黃溶于適量的0.05g/ml濃度的聚維酮K30 乙醇溶液中，加入上述粉末中只軟材，過20目篩制顆粒，40 60°C 干燥后，16目篩整粒，干顆粒加硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。本發明實施例1至5中的鹽酸氯丙米嗪舌下片以國內產品鹽酸氯 丙米嗪普通片、糖衣片為對照品進行了崩解時限，體外溶出度試驗， 人體生物利用度試驗，結果如下-1、崩解時限試驗試驗條件按崩解時限檢査法(中國藥典2005年版二部附錄X A)檢査，其結果見表l表1 崩解時限試驗結果實例崩解時間實例12分23秒實例22分47秒實例32分25秒實例44分18秒實例54分15秒普通片24分08秒糖衣片45分27秒2、體外溶出度試驗試驗條件按溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C 第一法)以0.01mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速100rpm，溫度 37°C±0.5°C，依法操作，分別于IO、 20、 30、 40、 50、 60分鐘取樣。 照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)于 252nm處測定吸收值，并計算溶出度，結果見表2。表2 溶出度試驗結果時間(分鐘)實例1實例2溶出度(％) 實例3 實例4實例5普通片糖衣片1054.654.852.445.644.740.520.12085.686.783.581.584.676.541.53098.897.998.697.496,382.472.84099.4101.299.899.398.287.984.75099.299.899.799.999.292.589.86099.6101.3101.199.499.897.895.43、人體生物利用度試驗20名健康受試者口服鹽酸氯丙米嗪片，相當于每片含氯丙米嗪 25mg，和本發明的鹽酸氯丙米嗪舌下片(劑量同上)。試驗結果表 明，給予鹽酸氯丙米嗪片和鹽酸氯丙米嗪舌下片后，鹽酸氯丙米嗪舌 下片吸收速度較快，給藥后5mi血液中即可檢測出較高濃度的氯丙米 嗪，20min左右達到最大吸收；片劑組在7h以前血藥濃度均小于鹽 酸氯丙米嗪舌下片組，二者的血藥濃度差距在20min左右時達到最 大，以后逐漸縮小，給藥后7h微乳組血藥濃度反低于片劑組。試驗 結果表明，鹽酸氯丙米嗪舌下片制劑的生物利用度是片劑的1.6倍， 并且達峰時間比片劑提前25min，說明鹽酸氯丙米嗪舌下片制劑不僅 能夠提高藥物口服的生物利用度，并且在一定程度上有速釋的作用。
權利要求
1、一種鹽酸氯丙米嗪舌下片，其特征在于由重量含量為12％～14％鹽酸氯丙米嗪和86％～88％的輔料組成，其中所述的輔料含有稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、矯味劑。
2、 如權利要求1所述的鹽酸氯丙米嗪口舌下片，其特征在于 所述的輔料中還含有著色劑。
3、 如權利要求2所述的鹽酸氯丙米嗪口舌下片，其特征在于所述的稀釋劑為甘露醇、糖粉和麥芽糖糊精，所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂，所述的黏合劑為0.05g/ml濃度的 聚維酮K30溶液，所述的矯味劑為薄荷腦，所述的著色劑為檸檬黃。
4、 如權利要求3所述的鹽酸氯丙米嗪舌下片，其特征在于所述 輔料的重量配比是甘露醇45% 75%，糖粉9% 45%，麥芽糖糊 精6% 18%，羧甲基淀粉鈉1% 3.5%，硬脂酸鎂0.4。％ 0.9%， 薄荷腦0.4% 0.8%，檸檬黃0.1% 0.4%，余量為聚維酮K30。
5、 一種權利要求3中所述的鹽酸氯丙米嗪口舌下片的制備方法， 其特征在于取鹽酸氯丙米嗪、甘露醇、糖粉、麥芽糖糊精、羧甲基 淀粉鈉混合均勻，將薄荷腦、檸檬黃溶于0.05g/ml濃度的聚維酮K30 乙醇溶液中，加入上述粉末中只軟材，過20目篩制顆粒，40 60°C 干燥后，目篩整粒，干顆粒加硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。
6、 如權利要求5所述的鹽酸氯丙米嗪口舌下片的制備方法，其 特征在于所述配制聚乙烯吡咯烷酮所用乙醇為50%體積比的乙醇 水溶液。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸氯丙米嗪舌下片，其特征在于由重量含量為12％～14％鹽酸氯丙米嗪和86％～88％的輔料組成，其中所述的輔料含有稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、矯味劑和著色劑。這種舌下片，藥物迅速被吸收，并且避免胃腸道消化酶和肝臟首過代謝對藥物的破壞，從而提高藥物的生物利用度。
文檔編號A61K31/55GK101156859SQ20071016411
公開日2008年4月9日 申請日期2007年9月29日 優先權日2007年9月29日
發明者劉全勝 申請人:劉全勝