專利名稱：一種雙丹軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明屬于中藥制藥領域，具體涉及一種治療冠心病、心絞痛的雙丹軟膠囊及其制備方法。
背景技術：
冠心病、心絞痛在臨床上是常見病、多發病，傳統中醫藥在治療冠心病、心絞痛方面具有良好的應用前景。越來越多的臨床報道顯示，雙丹膏是一種良好的治療這類疾病的中藥。雙丹膏由丹參和丹皮兩味中藥組成，丹參微寒入心經，能活血化瘀，通痹止痛；牡丹皮性寒亦歸心經，善于涼血散瘀；二藥相合，可化瘀活血，行血止痛。目前，臨床上應用雙丹的劑型有膏劑、顆粒劑、口服液和注射劑，未見報道軟膠囊劑型。
CN1053374C公開了一種雙丹口服液，是由丹參、牡丹皮、蜂蜜、苯甲酸鈉等組成；其制法如下將牡丹皮蒸餾丹皮酚后，藥渣和丹參一起加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，過濾，濾液濃縮，濃縮液加入乙醇使醇含量達60％，在-2℃～2℃冷藏24小時；過濾，回收乙醇至盡；過濾，在-2℃～2℃加水冷藏48小時；過濾，加入牡丹皮蒸餾液，加入蜂蜜、苯甲酸鈉，灌裝、消毒，共制成1000ml口服液。雙丹口服液的部頒標準號是[WS-253(Z-039)-95]，具有活血化瘀，通絡止痛之功效，經多年的臨床應用證實，對心血瘀阻所致胸痹心痛的治療效果顯著。
CN1546162A公開了一種雙丹提取物及其注射制劑，該發明是采用超臨界萃取分離技術從丹參和牡丹皮中提取有效成份，然后將其制成注射液或凍干粉針劑。
軟膠囊劑型具有崩解后在腸道直接吸收，無需溶解過程；吸收快、含量準確；生物利用度高；功能性物質穩定性好，不易吸潮；密封性好，遮蓋了藥物的不良氣味；服用方便，外觀美觀，受人歡迎等特點。本發明人根據臨床治療病癥的需求，結合軟膠囊劑型的上述優點，在雙丹膏的基礎上開發了雙丹軟膠囊，經過深入的研究，成功地將丹參、牡丹皮等加工成軟膠囊劑型。

發明內容
本發明的目的是提供一種生物利用度高、含量準確、顯效快、服用方便的雙丹軟膠囊藥物。本發明的雙丹軟膠囊是由雙丹口服液改劑型而成，處方主要由丹參、牡丹皮2味藥組成。
本發明的雙丹軟膠囊由軟膠囊內容物和囊皮組成，所述的軟膠囊內容物包括1)丹參、牡丹皮的提取物，2)輔料包括稀釋劑、助懸劑和乳化劑；由一層軟膠囊皮包裹。
優選所述的軟膠囊內容物的稀釋劑選自聚乙二醇-400和植物油中的一種，更優選使用大豆油；助懸劑為蜂蠟，乳化劑為山梨醇酐單油酸酯。
優選所述的軟膠囊內容物的輔料中還含有抗氧化劑，如甘氨酸，以增加制劑的穩定性。
優選所述的囊皮包括明膠、甘油、水、崩解劑、遮光劑和著色劑。
優選本發明的雙丹軟膠囊采用包括以下方法制備得到原料丹參牡丹皮的重量比為1-3∶1，牡丹皮用6-20倍藥材重量的水蒸餾揮發性成份丹皮酚，收集蒸餾液4-24小時，優選6-12小時，更優選約10小時，另器放置，冷藏，濾過，沉淀物丹皮酚低溫干燥，備用；將藥渣和丹參用4-10倍重量的水煎煮二次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.14～1.16(60℃)的浸膏；加乙醇使所述浸膏的含醇量達約60(wt)％，混勻，冷藏，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30～1.35(80℃)的浸膏；取蜂蠟、大豆油加熱溶解，與上述浸膏、丹皮酚及適量輔料攪拌均勻研磨后，制成軟膠囊。
本發明的另一個目的是提供雙丹軟膠囊藥物的制備方法。
本發明的雙丹軟膠囊藥物的制備方法，具體包括以下步驟a)牡丹皮蒸餾提取丹皮酚牡丹皮用6-20倍重量的水蒸餾揮發性成分丹皮酚，收集蒸餾液4-24小時，另器放置，冷藏18-36小時，濾過，沉淀物丹皮酚低溫干燥，備用；b)水提取取1-3倍牡丹皮重量的丹參，和步驟a)得到的藥渣，用4-10倍重量的水煎煮二次，第一次1-3小時；第二次1小時，合并煎液，濾過；c)濃縮將步驟b)得到的濾液濃縮至相對密度為1.14～1.16(60℃)的浸膏，加乙醇使所述的浸膏的含醇量約達60(wt)％，混勻，冷藏18-36小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30～1.35(80℃)，含水量為20-23(wt)％的浸膏；d)軟膠囊內容物制備取包括稀釋劑、混懸劑、乳化劑和抗氧化劑的輔料加熱溶解，與步驟c)得到的浸膏、步驟a)得到的丹皮酚混合，攪拌均勻，用膠體磨研磨，得到軟膠囊內容物，備用；e)軟膠囊成型將步驟d)得到的軟膠囊內容物，與由明膠、甘油、水、崩解劑、遮光劑和著色劑制成的囊皮一起，采用壓制法，進行壓制、定型、洗丸、干燥、撿丸，制得雙丹軟膠囊。
優選在所述的步驟a)中，用15倍牡丹皮重量的水蒸餾10小時提取丹皮酚；在所述的步驟b)中，用8倍藥渣和丹參總重量的水煎煮丹參及藥渣二次。
優選在所述的步驟d)中，稀釋劑選用大豆油、混懸劑選用蜂蠟、乳化劑選用山梨酸酐單油酸酯、抗氧化劑為甘氨酸，以軟膠囊內容物總重為100份計，它們的用量如下大豆油30～50份，蜂蠟 2～4份，山梨酸酐單油酸酯 2～5份，甘氨酸0.5～2份。
優選在所述的步驟e)中，所述的崩解劑選用檸檬酸，所述的遮光劑選用二氧化鈦，所述的著色劑選用胭脂紅色素，以明膠的用量為100份計，它們的用量如下甘油 20～50份，水80～120份，檸檬酸2～5份，二氧化鈦 0.2～0.5份，胭脂紅色素0.2～0.5份。
優選在所述的囊皮中還含有對羥基苯甲酸乙酯作為防腐劑，以明膠的用量為100份計，其用量為0.1～0.2份。
更優選，在所述的步驟e)中，以明膠的用量為100份計，甘油∶水∶檸檬酸∶對羥基苯甲酸乙酯∶二氧化鈦∶色素的用量比為25-45∶80-120∶2-5∶0.1-0.2∶0.2-0.5∶0.2-0.5稱取原料，先將水、檸檬酸、對羥基苯甲酸乙酯加入到溶膠桶中，加入二氧化鈦與甘油的混懸液，加熱到75-90℃，加入明膠攪拌均勻；真空脫氣20-50分鐘，65℃保溫備用。
現有的制備軟膠囊的技術都可用于制備本發明的雙丹軟膠囊。本發明優選使用壓制法制備本發明的軟膠囊。
在本發明的雙丹軟膠囊的制備方法中，所涉及的工藝條件選定的依據如下1、軟膠囊內容物的組成及配比確定一般，軟膠囊內容物的基本組成為提取物、稀釋劑、助懸劑、乳化劑等。為了將上述得到的雙丹提取物浸膏制成本發明的軟膠囊，需要對各種相關輔料的適用性進行研究，選擇適合的輔料，得到穩定性好、分散均勻、質量合格的內容物。
a)稀釋劑的選擇軟膠囊常用的稀釋劑主要有PEG-400和植物油，植物油中以大豆油的性質最為穩定，故上市品種多選用PEG-400和大豆油為稀釋劑。以PEG-400作為稀釋劑時制備的內容物有較粗的顆粒，不利于軟膠囊的壓制，而大豆油作為稀釋劑時基本可以符合壓制要求，故選用大豆油為稀釋劑。
b)助懸劑的選擇及用量確定選用大豆油為稀釋劑時通常要加入一定量助懸劑，提高內容物的穩定性。由于大豆油為脂溶性輔料，現大都選用蜂蠟與大豆油合用。用下述方法確定其用量稱取按照本發明的制法得到的提取物干粉，分別加水適量溶解成稠膏，制成軟膠囊來考察蜂蠟用量及稠膏密度，以沉降比(離心試驗500轉/分，5分鐘后分散相沉降的高度與原始高度之比)為考察指標。沉降比越大分散越均勻，內容物的穩定性越好，細膩度及流動性越好，軟膠囊的壓制越好。在內容物的穩定性可控的基礎上，綜合考慮內容物粘度、膏體的流動性，確定大豆油中蜂蠟的比例。
由于雙丹提取工藝為水提醇沉，因此浸膏中水溶性物質占大多數。將膠囊內容物制成油包水型乳劑，成為均一液體，就不會像混懸劑那樣發生沉降，制劑穩定性會提高。且乳劑中加水量在一定范圍內越大，膠囊內容物越穩定。由于軟膠囊制劑劑型的限制，內容物含水量過高囊皮不穩定，因此內容物含水不宜過高，有文獻報道膠囊內容物含水量控制在10(wt)％～15(wt)％，內容物狀態是適宜的。因此，本發明優選使用含水量為20％～23(wt)％，相對密度控制在1.30～1.35(80℃)的浸膏，與輔料一起制備膠囊內容物。
c)蜂蠟的種類確定對各種蜂蠟產品進行實用性考察，以沉降比為考察指標，實驗結果顯示，不同工廠生產的天然黃蜂蠟和天然白蜂蠟，效果相近，因此，選用天然蜂蠟為助懸劑。
d)乳化劑用量的確定由于水的加入促進了雙丹提取物在油相中的分散，提高了內容物的穩定性、流動性與細膩度，為進一步提高穩定性，對乳化劑進行考察，確定合適的乳化劑用量。
e)抗氧化劑的確定由于本發明的藥物中含有丹參素等酸性成分，故在制劑中加入一些抗氧化劑，有利于制劑的穩定。常用的抗氧化劑為甘氨酸，故本品選用0.5～2％軟膠囊內容物總重的甘氨酸作為抗氧化劑。
2、囊皮相關的工藝參數確定一般囊皮由膠料、增塑劑、附加劑和水制成，附加劑包括崩解劑、遮光劑、著色劑等。本發明的囊皮選用明膠作為膠料，甘油作為增塑劑。
a)明膠的選擇由于骨膠的質量優于皮膠，且符合藥用標準，故選用藥用骨膠。
b)膠液含水量根據試驗，當明膠∶甘油∶水的比例約為1.0∶0.35∶1.0時，膠液的性質比較適合軟膠囊的壓制，故加水量優選為明膠量的1倍。
c)崩解劑種類及用量崩解劑的選擇以膠液的質量及崩解時限為考察指標進行。在加入一定量崩解劑后，膠液的性質改變不大，可以滿足壓制要求的情況下，根據崩解時限，確定崩解劑的用量。
d)遮光劑及著色劑的選擇明膠的老化是崩解時限延長的主要因素，而加入一定量的遮光劑是延緩明膠老化的有效措施，可以加速試驗后的崩解時限為指標，考察其種類及用量。在加入一定量的遮光劑及著色劑后，應使膠液的性質如黏度、凍力等改變不大，可以滿足壓制要求，且崩解時限的改善明顯。
本發明的有益效果如下1、本發明的雙丹軟膠囊劑型具有崩解后在腸道直接吸收，無需溶解過程；吸收快、含量準確；生物利用度高，顯效快；功能性物質穩定性好，不易吸潮；2、雙丹藥物是由丹參、牡丹皮經提取加工而成，其中提取的丹皮酚具有揮發性，故要求制劑密封性要好，本發明的雙丹軟膠囊劑型具有密封性好的特點，且遮蓋了藥物的不良氣味。
3、本發明的雙丹軟膠囊根據藥物的功能主治，對藥物所含成份進行取舍，針對性的提取有效成分，其中填充的是中藥提取物，在人體作用迅速、吸收快且含量準確，極其適用于雙丹藥物臨床上治療的病癥。
4、本發明的雙丹軟膠囊服用方便，外觀美觀，受人歡迎。
具體實施例方式
下面舉例說明本發明的雙丹提取物的具體制備方法。
實施例1取原料丹參2000g，牡丹皮1000g，按下述步驟制備本發明的雙丹軟膠囊1)稱取牡丹皮飲片1000g，加15倍牡丹皮重量的水，水蒸氣蒸餾提取丹皮酚，10小時，收集蒸餾液，另器放置，冷藏(4℃)24h，濾過，結晶30℃干燥，稱重，備用；2)將1)得到的藥渣和丹參2000g用8倍水煎煮二次，第一次2小時；第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.14～1.16(60℃)的浸膏，加乙醇使含醇量達60％，混勻，冷藏24小時，濾過；3)將2)得到的濾液，先采用真空濃縮，在真空度-0.06Kpa，溫度70-80℃的條件下回收乙醇，再采用常壓濃縮，并濃縮至相對密度為1.30～1.35(80℃)的浸膏，得到290g雙丹浸膏；4)取天然黃蜂蠟1(河北省東光縣東光果園蜂蠟加工廠生產)18g、大豆油242g，加熱至蜂蠟完全溶解，置電動攪拌機中攪拌，冷卻，加入山梨醇酐單油酸酯35g；向步驟3)得到的雙丹稠膏加入甘氨酸65g，攪拌均勻；倒入攪拌機中，攪拌均勻，用膠體磨研磨，制成內容物650g備用；5)取明膠800.0g、甘油280.0g、水800.0g、檸檬酸24.0g、對羥基苯甲酸乙酯1.2g、二氧化鈦2.4g、胭脂紅色素2.4g，將水、檸檬酸、對羥基苯甲酸乙酯加入到溶膠桶中，倒入甘油、二氧化鈦的混懸液，混合均勻加熱到85℃，加入明膠攪拌均勻。開啟電攪拌器，真空脫氣30分鐘，65℃保溫備用；6)采用壓制法，進行壓制、定型、洗丸、干燥、撿丸，即得本發明的雙丹軟膠囊1000粒。
權利要求
1.一種雙丹軟膠囊藥物，其特征在于，其由軟膠囊內容物和囊皮組成，所述的軟膠囊內容物包括1)丹參、牡丹皮的提取物，2)輔料包括稀釋劑、助懸劑和乳化劑；由一層軟膠囊皮包裹。
2.根據權利要求1所述的雙丹軟膠囊藥物，其特征在于所述的軟膠囊內容物的稀釋劑選自聚乙二醇-400和植物油中的一種，助懸劑為蜂蠟，乳化劑為山梨醇酐單油酸酯。
3.根據權利要求2所述的雙丹軟膠囊藥物，其特征在于所述的稀釋劑為大豆油。
4.根據權利要求1所述的雙丹軟膠囊藥物，其特征在于所述的軟膠囊內容物的輔料含有抗氧化劑甘氨酸。
5.根據權利要求1所述的雙丹軟膠囊藥物，其特征在于所述的囊皮包括明膠、甘油、水、崩解劑、遮光劑和著色劑。
6.根據權利要求1所述的雙丹軟膠囊藥物，其特征在于通過包括以下步驟的方法制備得到原料丹參牡丹皮的重量比為1-3∶1，牡丹皮用6-20倍藥材重量的水蒸餾揮發性成份丹皮酚，收集蒸餾液4-24小時，另器放置，冷藏，濾過，沉淀物丹皮酚低溫干燥，備用；將藥渣和丹參用4-10倍重量的水煎煮二次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.14～1.16(60℃)的浸膏；加乙醇使所述浸膏的含醇量達60(wt)％，混勻，冷藏，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30～1.35(80℃)的浸膏；取蜂蠟、大豆油加熱溶解，與上述浸膏、丹皮酚及適量輔料攪拌均勻研磨后，制成軟膠囊。
7.權利要求1-6之一所述的雙丹軟膠囊藥物的制備方法，包括以下步驟a)牡丹皮蒸餾提取丹皮酚牡丹皮用6-20倍重量的水蒸餾揮發性成分丹皮酚，收集蒸餾液4-24小，時，另器放置，冷藏18-36小時，濾過，沉淀物丹皮酚低溫干燥，備用；b)水提取取1-3倍牡丹皮重量的丹參，和步驟a)得到的藥渣，用4-10倍重量的水煎煮二次，第一次1-3小時；第二次1小時，合并煎液，濾過；c)濃縮將步驟b)得到的濾液濃縮至相對密度為1.14～1.16(60℃)的浸膏，加乙醇使所述的浸膏的含醇量達60(wt)％，混勻，冷藏18-36小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30～1.35(80℃)的浸膏；d)軟膠囊內容物制備取包括稀釋劑、混懸劑、乳化劑和抗氧化劑的輔料加熱溶解，與步驟c)得到的浸膏、步驟a)得到的丹皮酚混合，攪拌均勻，用膠體磨研磨，得到軟膠囊內容物，備用；e)軟膠囊成型將步驟d)得到的軟膠囊內容物，與由明膠、甘油、水、崩解劑、遮光劑和著色劑制成的囊皮一起，采用壓制法，制得雙丹軟膠囊。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于在所述的步驟d)中，稀釋劑為大豆油、混懸劑為蜂蠟、乳化劑為山梨酸酐單油酸酯、抗氧化劑為甘氨酸，以軟膠囊內容物總重為100份計，它們的用量如下大豆油 30～50份，蜂蠟2～4份，山梨酸酐單油酸酯2～5份，甘氨酸 0.5～2份。
9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于在所述的步驟e)中，所述的崩解劑選用檸檬酸，所述的遮光劑選用二氧化鈦，所述的著色劑選用胭脂紅色素，以明膠的用量為100份計，它們的用量如下甘油20～50份，水 80～120份，檸檬酸2～5份，二氧化鈦 0.2～0.5份，胭脂紅色素0.2～0.5份。
10.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的囊皮中含有對羥基苯甲酸乙酯作為防腐劑，以明膠的用量為100份計，其用量為0.1～0.2份。
11.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于在所述的步驟a)中，用15倍牡丹皮重量的水蒸餾10小時提取丹皮酚；在所述的步驟b)中，用8倍藥渣和丹參總重量的水煎煮丹參及藥渣。
全文摘要
本發明公開了一種雙丹軟膠囊藥物。該軟膠囊由軟膠囊內容物和囊皮組成，所述的軟膠囊內容物包括1)丹參、牡丹皮的提取物，2)輔料包括稀釋劑、助懸劑和乳化劑；由一層軟膠囊皮包裹。本發明的藥物是“雙丹膏”改劑型而成，具有活血化瘀，通絡止痛之功效；具有軟膠囊劑型崩解后在腸道直接吸收，無需溶解過程；吸收快、含量準確；生物利用度高；功能性物質穩定性好，不易吸潮；密封性好，遮蓋藥物的不良氣味；服用方便，外觀美觀，受人歡迎等特點。
文檔編號A61P9/10GK1899388SQ200510085009
公開日2007年1月24日 申請日期2005年7月19日 優先權日2005年7月19日
發明者張彤麗 申請人:張彤麗