專利名稱：一類含哌嗪化合物、制備及用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類降血糖的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為降血糖藥物的用途。
背景技術：
據國際糖尿病聯盟(IDF)公布的糖尿病及糖耐量受損(IGT)的資料以及推算，2003年糖尿病患者人數為I. 94億，2025年則將達到3. 33億；2003年IGT人數為3. 14億，2025年則將高達4. 72億。近年來，隨著人民生活水平的不斷提高以及飲食結構的改變，我國糖尿病患者的數量也出現了大規模增長。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有胰島素類、磺酰脲類、二甲雙胍類及近來上市的α-葡糖苷酶抑制劑和胰島素增敏劑噻唑烷二酮 類藥物等。這些藥物具有良好的療效，但仍存在藥物長期使用而導致的不能維持長期療效的缺點，并且容易引起低血糖、體重增加和產生肝毒性等諸多不良反應。二肽基肽酶IV(Dip^tidyl peptidase IV，DPP-IV)能快速有效地降解胰高血糖素樣肽I (Glucagon-like peptide-1, GLP-1), GLP-I是胰島素生成和分泌最有效的刺激劑之一，因此抑制DPP-IV能增強內源性GLP-I的作用，從而提高血液中胰島素的含量，進而降低并維持糖尿病患者的血糖水平。目前醫學已經證實DPP-IV抑制劑是一種新型的抗糖尿病治療藥物，臨床結果顯示該類藥物具有良好的降糖效果。由于GLP-I發揮促進胰島素生成和分泌的作用是葡萄糖依賴性的，因此不會發生使用抗糖尿病藥物所產生的常見低血糖及體重增加等不良反應。部分已經上市或者處于III期臨床的DPP-IV抑制劑有Sitagliptin> Vildagliptin> Alogfipf in> Saxagliptin,多數 DPP-IV 抑制劑是甘氨酰胺衍生物或類似物，即酰胺的N原子上連接一個脂肪族五元或六元環，甘氨酰胺骨架另一端連接一個芳香性或大的剛性結構(如金剛烷骨架)。
權利要求
1.具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽
2.如權利要求I所述的式I化合物及其藥學上可接受的鹽，其中式I化合物為
3.如權利要求I所述的式I化合物及其藥學上可接受的鹽，其藥學上可接受的鹽為式I化合物與無機酸、有機酸成鹽。
4.如權利要求3所述的式I化合物藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽。
5.權利要求I中式I化合物的制備方法，其特征在于中間體II與哌嗪衍生物在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，以乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙腈為溶劑，10 120°C反應制得化合物I，其中X，! 1，! 2如權利要求I所述，Y為溴或氯，
6.一種抗糖尿病的藥物組合物，它包含治療有效量的如權利要求I所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
7.權利要求I 2任一項的化合物及其藥學上可接受的鹽在用于制備抗糖尿病藥物方面的應用。
8.如權利要求7所述的應用，在用于制備抗糖尿病藥物方面的用途。
全文摘要
本發明屬于降血糖作用藥物技術領域，提供具有式I結構的一類含哌嗪化合物及其藥學上可接受的鹽，其中X為羰基或磺酰基；R1為氫，C1-C4直鏈或支鏈烷基；R2為五元或六元雜環，苯基，被硝基、甲基取代的苯基。本發明還涉及上述化合物的制備方法，并同時公開了以該類化合物及其藥學上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為降血糖藥物方面的應用。
文檔編號A61K31/496GK102875567SQ201110198710
公開日2013年1月16日 申請日期2011年7月15日 優先權日2011年7月15日
發明者黃淑云, 李興偉, 支爽, 王平保 申請人:天津藥物研究院