專利名稱：順鉑配合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高分子藥物領(lǐng)域，特別涉及順鉬配合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
順式-二胺二氯鉬，簡(jiǎn)稱順鉬(CDDP)是一種具有抗癌活性的金屬配合物，由 B. Rosenborg等人在1965年首次發(fā)現(xiàn)。順鉬具有抗癌譜廣、作用強(qiáng)、與多種抗腫瘤藥有協(xié)同作用、且無交叉耐藥等特點(diǎn)，因此順鉬是聯(lián)合化療中最常用的藥物之一。目前，順鉬對(duì)治療生殖系統(tǒng)腫瘤、頭頸部癌、膀胱癌、肺癌、惡性淋巴瘤等具有良好效果。順鉬口服無效，臨床使用方法多為以靜脈滴注的方式給藥。靜脈注射后，順鉬在血漿中迅速消失，迅速分布全身，尤其是在肝、腎、大小腸及皮膚中分布最多，毒副作用大，如會(huì)引起腎毒性、骨髓抑制及胃腸道副作用等。同時(shí)，順鉬在血液中的半衰期短，達(dá)到病灶部位的比例很低，藥效較差。為了延長(zhǎng)藥物在血液中的半衰期，并減少藥物與蛋白間的非特異性吸附作用從而提高藥效，高分子材料經(jīng)常用來作為藥物輸送的載體。近期迅速發(fā)展起來的是微米和納米尺度的高分子載體，如膠束、囊泡和納米顆粒等，這類高分子載體可有效的將藥物分子分散到其中，利用載體的各種響應(yīng)方式，實(shí)現(xiàn)藥物的輸送和控制釋放。腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境主要表現(xiàn)為“三低一高”，即低氧、低糖、低PH值和高谷胱甘肽濃度，其中尤為顯著的是低pH值，晚期內(nèi)涵體和溶酶體的 pH 值可低至 5. O (Advanced Functional Materials, 19 (22) :3580 3589)。而且腫瘤部位血管豐富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子類物質(zhì)和脂質(zhì)顆粒具有高通透性和滯留性。因而，納米至微米尺寸的藥物擔(dān)載體系具有顯著的“增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)”，即EPR效應(yīng)。利用EPR效應(yīng)這種被動(dòng)靶向方式，可使藥物在腫瘤部位有效聚集，同時(shí)減小非病灶部位的毒副作用。許多研究者利用聚合物載體擔(dān)載藥物的方式開發(fā)了順鉬制劑，但目前還沒有上市的產(chǎn)品。其中，研究最為深入的是Kataoka等人，他們利用聚乙二醇_b_聚谷氨酸復(fù)合順鉬制備的膠束(NC-6004)，已進(jìn)入臨床二期研究。但所得膠束是聚氨基酸側(cè)鏈間的交聯(lián)作用而形成，此類方法所得復(fù)合物經(jīng)凍干后的凍干粉有時(shí)難以復(fù)溶。Stenzel等利用“巰基-炔基”和“巰基-烯基” Click反應(yīng)在聚合物側(cè)鏈引入巰基乙酸和巰基丁二酸，得到了復(fù)合物 (Biomacromolecules 12(5) :1738-1751),該復(fù)合物具有良好的溶解性,但是作為載體的聚合物生物相容性差，無法降解，限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種順鉬配合物，所述配合物通過配位作用擔(dān)載順鉬，不僅載體材料生物相容性好，溶解性好，而且所述順鉬配合物在生理?xiàng)l件下可穩(wěn)定存在，且順鉬的釋放具有pH值敏感性。本發(fā)明提供了一種順鉬配合物，具有式⑴或式(II)結(jié)構(gòu)；
權(quán)利要求
1.
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的順鉬配合物，其特征在于，所述R1獨(dú)立地選自Cl C40烷基或由氨基、巰基、糖殘基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亞胺、馬來酰亞胺、生物素、RGD短肽或葉酸取代的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的順鉬配合物，其特征在于，所述R3獨(dú)立地選自C4 C20的燒基、苯甲基、膽固醇基或膽酸基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的順鉬配合物，其特征在于，R1是甲基；R2為-NH-；R3是氫。
5.一種順鉬配合物的制備方法，包括以下步驟順鉬與具有式(III)或式(IV)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物在水性介質(zhì)中發(fā)生配合作用，生成順鉬配合物；-種順鉬配合物，具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu);
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(III)或式(IV)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物的羧基與順鉬中Pt的摩爾比的比值為小于10。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述水性介質(zhì)為雙蒸水、生理鹽水、 緩沖溶液、組織培養(yǎng)液或體液。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(III)或式(IV)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物按照以下方法制備具有式(V)或式(VI)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物在紫外光照射下經(jīng)光引發(fā)劑引發(fā)，在有機(jī)溶劑中與巰基丁二酸發(fā)生接枝反應(yīng)，得到具有式(III)或式(IV)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物；
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述紫外光的波長(zhǎng)為245nm 365nm。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述引發(fā)劑為安息香雙甲醚或2-羥基-4' -(2-羥乙氧基)-2-甲基苯丙酮。
全文摘要
本發(fā)明提供一種順鉑配合物，具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)。所述順鉑配合物的制備方法為順鉑與具有式(III)或式(IV)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物在水性介質(zhì)中發(fā)生配合作用，生成順鉑配合物。所述順鉑配合物具有良好的溶解性和生物相容性，可降解。在水性介質(zhì)中，順鉑受到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-g-巰基丁二酸)段和聚乙二醇段的保護(hù)，因此所述順鉑配合物穩(wěn)定性好。另外，本發(fā)明提供的順鉑配合物中含有的羧基具有pH值敏感性，在較低的pH值環(huán)境中，羧基趨于去質(zhì)子化，有利于促進(jìn)藥物的釋放，提高藥物的療效。
文檔編號(hào)A61K33/24GK102604082SQ201210034430
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月15日
發(fā)明者宋萬通, 莊秀麗, 李明強(qiáng), 湯朝暉, 陳學(xué)思, 陳杰 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所