專利名稱：化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及雜環化合物，制備它們的方法，它們在治療上的用途以及含有它們的藥物組合物。
EP-A-190685描述了作為消炎藥和抗變態反應劑的雜環酰胺。
EP-A-476846描述了特別用于預防局部缺血誘發的細胞損傷的已知酚類和苯甲酰胺類化合物。
現已發現某些含有苯酚基團的雜環衍生物表現出鈣通道拮抗劑和自由基清除劑的活性。
因此，一方面，本發明提供了式(Ⅰ)化合物及其鹽
其中R1代表C1-6烷基、鹵素或苯基;
R2代表氫、C1-6烷基、鹵素或苯基;
R3代表羥基或在體內可轉化羥基的基團;
R4代表C1-6烷基;
P是0、1或2;
X代表-CH2-，-C＝O，O或S;
n是4至10的整數;
m是3至8的整數。
式(Ⅰ)化合物中存在的烷基可以是直鏈的或支鏈的，當R1和/或R2代表C1-6烷基時，它可以是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1，1-二甲基丙基或正己基。R1和R2優選代表支鏈烷基，最優選叔丁基。
在體內可轉化為羥基的基團R3(也稱為生物前體或生理官能等同物)包括C1-4烷氧基;C1-4鏈烷酰氧基如乙酰氧基;芳基C1-4鏈烷酰氧基如苯基C1-4鏈烷酰氧基如苯甲酰氧基;芳基磺酰氧基，例如任意取代的苯磺酰氧基如甲苯磺酰氧基或C1-4烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基。
n優選是5至8;
m優選是4至6;
P優選是0。
可以理解用于醫藥上的式(Ⅰ)化合物鹽應是藥物上可接受的，藥物上可接受的鹽的實例包括無機酸和有機酸的加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、以及堿鹽如堿金屬如鈉或鉀鹽。其他非藥物上可接受的鹽如草酸鹽可用于例如分離最終產物，因此也包括在本發明范圍之內。
當然式(Ⅰ)化合物可含有一個或多個不對稱中心。這些化合物以旋光異構體(對映體)存在。純對映體、外消旋混合物(每種對映體各為50%)和兩種對映體的非等量混合物包括在本發明范圍內。另外，所有可能的非對映異構體形式(純對映體及其混合物)也在本發明范圍之內。
本發明的具體化合物包括1-[6-氧代-6-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)己基]哌啶，1-[8-氧代-8-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶，1-[6-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)己基]哌啶，1-[8-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶，1-[7-(4-羥基-3，5-二叔丁基)苯硫基庚基]哌啶，1-[7-(4-羥基-3，5-二叔丁基)苯氧基庚基]哌啶，1-[7-氧代-7-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基]庚基]哌啶，及其鹽。
本發明化合物可用類似于本領域公知的方法制備。因此，另一方面本發明提供了制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括(a)為制備式(Ⅰ)中X是O或S的化合物，使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應
(其中m、n、R4和P如式(Ⅰ)中定義，L1是可用親核試劑置換的基團)
(其中X1是O或S，R1、R2和R3如式(Ⅰ)中定義);或(b)使式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應
(其中R1、R2、R3、X和n如式(Ⅰ)中定義，L2是離去基團)
式(Ⅴ)(其中m、R4和P如式(Ⅰ)中定義);
(c)使式(Ⅵ)化合物與用于引入R1和/或R2的化合物反應從而引入基團R1和/或R2;
(其中R1a和R2a之一是氫，另一個選自氫、鹵素、C1-6烷基或苯基，R3、R4、X、n、m和P如式(Ⅰ)中定義);
(d)為制備式(Ⅰ)中X是-CH2-、S或O的化合物，將式(Ⅶ)或(Ⅷ)酰胺還原
(e)將一種式(Ⅰ)化合物轉化為另一種式(Ⅰ)化合物，例如，將式(Ⅰ)中X是C＝O的化合物還原為式(Ⅰ)中X是-CH2-的化合物;或使式(Ⅰ)中按方法(C)R2是氫的化合物反應得到式(Ⅰ)中R2不是氫的化合物;若需要，接著進行鹽制備。
在方法(a)中，式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應在常規條件下進行。例如，當L1是羥基時，反應在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的存在下進行。該反應稱為Mitsunobu反應(如Synthesis 1981.1所述)，另外，離去基團L1可以是例如鹵原子或磺酰氧基基團如甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基。在此情況下，反應在沒有溶劑或在如二甲基甲酰胺或甲基乙基酮等溶劑存在下，在堿如氫化鈉或碳酸鉀存在下，溫度0至200℃下進行。
按方法(b)，式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物的反應可用常規方法進行，例如使用過量的胺作為溶劑，或另外使用有機溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺。離去基團L2可以是例如鹵化物如溴化物或氯化物基團，酰氧基如乙酰氧基或氯乙酰氧基或磺酰氧基基團如甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基。反應任選在堿如氫化鈉或叔丁醇鉀存在下進行。
在方法(c)中，可用常規方法引入基團R1和R2，例如通過與合適的鹵素如Br2或I2反應可引入鹵素取代基，烷基如叔丁基可通過與異丁烯(CH3)2C＝CH2反應引入。該方法可用于制備其中R1和R2不相同的化合物。
按照方法(d)，用合適的還原劑如氫化鋁鋰和惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃進行酰胺的還原。按照方法(e)類似地可進行式(Ⅰ)中X代表C＝0的化合物的還原。當然當式(Ⅶ)或(Ⅷ)中的X代表C＝0時，可以同時被還原在常規烷基化條件下，使式(Ⅸ)化合物與前面定義的式(Ⅴ)化合物反應可制得式(Ⅱ)化合物。該反應適宜在類似上述方法(b)的條件下進行。
L2-(CH2)n-L1式(Ⅸ)(其中L1，L2和n如前定義)當然在式(Ⅸ)化合物中對離去基團L1和L2較好加以選擇以使式(Ⅴ)化合物選擇性地與L2反應。例如，在式(Ⅸ)化合物中L1適宜為羥基，L2適宜為鹵素。
式(Ⅲ)化合物可用本領域公知的常規方法制備。
式(Ⅳ)中X是O或S的化合物可通過使前面定義的式(Ⅲ)化合物與前面定義的式(Ⅸ)化合物進行反應來制備。在此反應中，L1和L2可以相同，例如鹵素如溴。反應適宜在弱堿如碳酸鉀存在下進行。另外，反應可在相轉移條件下進行，例如在強堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，用氯化芐基三乙基銨進行。
式(Ⅳ)中X是C＝0的化合物可通過用式Hal-C(O)-(CH2)nL2的酰基化試劑進行Friedel Craft酰基化合適的取代的苯基衍生物來制備。Hal優選代表氯，L2代表溴。反應可使用常規條件如在溶劑如二氯甲烷中進行。Friedel Craft催化劑可以是例如三氯化鋁或氯化錫。
式(Ⅴ)化合物可從市場上購買或可用常規文獻方法制備。
按照本文所述的一般方法(a)、(b)或(d)之一可制備式(Ⅵ)化合物。
按照本文所述的一般方法如方法(a)、(b)或(c)也可制備式(Ⅶ)化合物。
通過例如用合適的酰氯或酯，酰基化式(Ⅴ)化合物可制備式(Ⅷ)化合物，式(Ⅴ)化合物本身可用常規方法由式(Ⅳ)化合物制備。另外，化合物(Ⅷ)可用類似于方法(a)的方法制備。
式(Ⅸ)化合物可從市場上購買或用常規方法制備。
當得到的式(Ⅰ)化合物為對映體混合物時，可以通過常規方法分離，如在拆分試劑存在下結晶，或色譜法例如用手性HPLC柱。
已發現式(Ⅰ)化合物表現出高效鈣通道阻滯活性例如在神經元中，因此所述化合物可望用于治療與哺乳動物特別是人的腦細胞中鈣聚集有關的病癥和疾病。例如，所述化合物可望用于治療缺氧癥、局部缺血包括如中風、偏頭痛、癲癇、創傷性頭傷、與AIDS有關的癡呆，神經變性疾病如阿爾茨海默病和與年齡有關的記憶疾病;和藥癮脫癮癥如酒精成癮脫癮癥。
所述化合物也具有抗氧化性質，因此可望用于治療涉及自由基的疾病。例如預防局部缺血的細胞損傷。
本發明還提供了治療由哺乳動物的腦細胞中鈣聚集引發或加重的病癥或疾病的方法，該方法包括給需要如此治療的患者施用有效量的前面定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
例如，本發明提供了治療下列疾病的方法如缺氧癥、局部缺血包括如中風、偏頭痛、癲癇、創傷性頭傷、與AIDS有關的癡呆，神經變性疾病如阿爾茨海默病和與年齡有關的記憶疾病以及藥癮脫癮癥如酒精成癮脫癮癥，該方法包括給需要如此治療的患者施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
另一方面，本發明也提供了前面定義的式(Ⅰ)代合物或其藥物上可接受的鹽在制備治療涉及自由基的疾病的藥物和/或在制備治療由哺乳動物的腦細胞中鈣聚集引發或加重的病癥或疾病的藥物上的用途。
就藥用而言，本發明化合物通常以常規藥物組合物給藥。因此另一方面本發明提供了藥物組合物，它包括前面定義式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體或賦形劑。
本發明化合物可通過任何常規方法給藥，例如口服、腸胃外、頰的、直腸的或經皮的給藥，并可相應地采用藥物組合物給藥。
當口服給藥時，有效的式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽可配制成液體，例如糖漿劑，懸浮液或乳液，片劑，膠囊和錠劑。
液體制劑通常包括式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽在合適的液體載體中的懸浮液或溶液，液體載體如乙醇、甘油、非水溶劑如聚乙二醇、油或水，并且液體載體中含有懸浮劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
片劑形式組合物可用制備固體制劑常用的合適的藥物載體來制備，這些載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
膠囊劑組合物可用常規包囊方法制備，例如，用常規載體制備含有活性成份的小丸，然后裝入硬明膠膠囊中;另一方法是用任意合適的藥物載體如含水樹膠，纖維素，硅酸鹽或油制備分散體或懸浮體，然后將分散體或懸浮體裝入軟明膠膠囊中。
本發明化合物可通過單次快速靜脈注射或連續輸注進行腸胃外給藥。典型的腸胃外給藥組合物包括式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽在無菌含水載體或腸胃外可接受的油中的溶液或懸浮液，腸胃外可接受的油如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。另外，可將溶液凍干，然后在給藥之前與合適的溶劑重組。
液體和固體組合物可含有其他藥物領域已知的賦形劑，如環狀糊精。
所述組合物優選采用單位劑型如片劑、膠囊劑或安瓿。
口服給藥每劑量單位優選含有1至250mg(對于腸胃外給藥優選含有0.1至60mg)式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽(以游離堿計算)。
對成年病人的日劑量范圍可以是例如口服劑量為1mg至500mg，優選1mg至250mg例如5至200mg，或靜脈內、皮下或肌肉內劑量為0.1mg至100mg，優選0.1mg至60mg例如1至40mg式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽(以游離堿計算)，化合物每天給藥1至4次。另外，本發明化合物可通過連續靜脈內輸注優選以每天至多400mg的劑量給藥。因此，口服給藥的總日劑量為1至2000mg，腸胃外給藥的總日劑量為0.1至400mg。化合物適宜在一段連續療程內給藥，例如一周或更長時間。
生物數據Ca2+流測定細胞制劑從1天齡幼鼠中分離出脊神經節的感覺神經元(Forda等人，Developmental Brain Research，22(1985)，55-65)。將細胞涂敷在玻璃蓋片上并在3天內使用以產生有效電壓箝位的Ca2+流。
溶液移液管(內溶液)含有(mM)CsCl，130;HEPES，10;EGTA，10;MgCl2，4;ATP，2;用CsOH緩沖至pH7.2。將細胞浸泡在常規泰洛溶液中，然后當浴溶液換成能分離出Ca2+流的浴溶液時，建立整個細胞記錄。
記錄Ca2+通道流的外溶液含有(mM)BaCl2，10;TEA-Cl，130;葡萄糖，10;HEPES，10;MgCl2，1;用TEA-OH緩沖至pH7.3。使用鋇作為電荷載體，這有助于電流分離，以及避免電流對鈣依賴惰性。將化合物溶于DMSO中制成20mM儲液。在所用藥物濃度中，載體(0.1%)不明顯影響Ca2+流。所有試驗在21至24℃下進行。用List EPC-7放大器記錄整個細胞流，用類似以前所述的PC用軟件(Benham & Tsien，Journal of Physiology(1988)，404，767-784)貯存并進行數字化后分析。
結果Ca2+流用10mM Ba2+作為電荷載體，記錄脊神經節神經元的至多10nA的峰電壓選通Ca2+通道流。每15秒由保持電壓-80mV至試驗電壓0或+10mV產生電流。試驗電壓是電流電壓關系曲線的峰值，在此點測定阻滯可減少由于偏離保持電壓帶來的誤差。當記錄Ca2+流時，通常見到一些細胞表現出電流的緩慢減少。在對照條件下測定減少速度、并推測整個用藥期間的減少速度，從而得到對照值與藥物影響電流的關系。用20μM藥物在用藥后3分鐘測定阻滯。
本發明化合物得到的坪Ca2+流抑制百分率大于60%。
制備例11-[6-氧代-6-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)己基]溴將2，6-二叔丁基苯酚(5.15g)和6-溴己酰氯(4.2ml)在無水二氯甲烷(40ml)中一同攪拌。反應混合物冷卻至-70℃，滴加入氯化錫(5.9ml)的無水二氯甲烷(75ml)溶液，反應混合物攪拌1小時，加入水，用乙醚萃取混合物，有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，用己烷/乙醚混合物作為洗脫劑通過硅膠色譜純化產物，得到標題化合物(8.47g，，89%)M.P.78-82℃。
制備例21-[8-氧代-8-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]溴用8-溴辛酰氯(0.65g)代替上述制備例1中的6-溴己酰氯，并使用合適摩爾量的其他試劑，得到標題化合物(1.10g，定量產量)，M.P.115-118℃。
制備例37-(4-羥基-3，5-二叔丁基)苯硫基-1-溴庚烷在氬氣氛下將水(240ml)和二氯甲烷(21ml)的混合物一起攪拌。加入氫氧化鈉(0.4g，10mmol)并攪拌直至溶解。加入氯化芐基三乙基銨(11.78g，51.7mmol)，二溴庚烷(4.32g，16.7mmol)和2，6-二叔丁基-4-巰基苯硫酚(2g，8.4mmol;EPA190682)，加熱反應混合物直至內溫達到60℃。保持此溫度直至反應完成。將混合物冷卻，加入二氯甲烷(80ml)。分離有機相，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑。用己烷作為洗脫劑通過硅膠色譜純化所得油狀物，得到定量產量的標題化合物(3.90g)。
質譜分析得到質量離子m/Z416(M+).
制備例42，6-二叔丁基-1，4-苯并氫醌氬氣氛下，在己烷(250ml)和乙酸(90ml)中，攪拌2，6-二叔丁基-1，4-苯并醌(5g，22.7mmol)。30分鐘內加入鋅粉(10g)。將反應混合物攪拌1小時，過濾反應混合物，用亞硫酸氫鈉的稀溶液洗滌濾液。用含有少量亞硫酸氫鈉的5%氫氧化鈉溶液萃取己烷溶液，然后用鹽酸酸化堿性萃取液，過濾收集得到的固體，將固體經己烷重結晶得到標題化合物(2.724g，54%)，m.p.103-105℃。
制備例57-(4-羥基-3，5-二叔丁基)苯氧基-1-溴庚烷在氬氣氛下攪拌水(240ml)和二氯甲烷(25ml)的混合物，加入氫氧化鈉(0.54g，13.5mmol)并攪拌直至溶解。加入氯化芐基三乙基銨(16.05g，70.5mmol)，二溴庚烷(5.94g，23.0mmol)和2，6-二叔丁基-1，4-苯并氫醌(2.724g，12.3mmol)。加熱反應混合物直至內溫達到60℃。然后將混合物回流16小時。加入二氯甲烷(80ml)，并將混合物攪拌10分鐘。分離有機相，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，用二氯甲烷作為洗脫劑通過硅膠色譜純化殘留物，得到油狀的標題化合物(6.24g)。
制備例67-溴庚酰氯攪拌ω-溴庚酸(9.0g，43.0mmol)，并與亞硫酰氯(5ml)在100℃下加熱96小時。將混合物冷卻并加入甲苯(50ml)，真空除去溶劑，Kügelrohr蒸餾殘留物得到標題化合物(8.79g).b.p.145°在0.03mbar下。
制備例71-[7-氧代-7-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)庚基]溴在氬氣氛、-70℃下，將2，6-二叔丁基苯酚(7.06g，34.2mmol)在二氯甲烷中攪拌。加入7-溴庚酰氯(7.79g，34.2mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。大約30分鐘內加入氯化錫(8ml)的二氯甲烷(50ml)溶液。反應混合物在-70℃下攪拌4小時，加入冰冷卻的水(50ml)并用乙醚萃取混合物，乙醚溶液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。用己烷∶乙醚(9∶1)作為洗脫劑通過硅膠色譜純化油狀殘留物，得到油狀標題化合物(12.19g)。
實施例11-[6-氧代-6-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基]己基]哌啶鹽酸鹽將哌啶(1ml)加到1-[6-氧代-6-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)己基]溴(0.71g)的無水二氯甲烷溶液中，并在氮氣氛、室溫下攪拌四天。反應混合物依次用稀鹽酸、氫氧化鈉水溶液和水洗滌。用硫酸鈉干燥后，真空除去溶劑，將產物溶于無水乙醚中，用稍過量的1M氯化氫的乙醚溶液處理，過濾收集所得的固體，經乙酸乙酯/甲醇混合物重結晶，得到標題化合物(0.40g，54.1%)。M.P.161-166℃。
(C25H41NO2·HCl·0.5H2O)計算值 C，69.33%;H，10.00%;N，3.23%;Cl，8.19%;
實測值 C，69.13%;H，9.55% N，3.29%;Cl，8.22%;
實施例21-[8-氧代-8-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶鹽酸鹽將哌啶(1.30ml)加到1-[8-氧代-8-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]溴(1.05g)的無水二氯甲烷(20ml)溶液中。將混合物在氮氣氛、室溫下攪拌直至反應完成。反應混合物依次用稀鹽酸、氫氧化鈉水溶液和水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，真空除去溶劑，將產物溶于無水乙醚中，用稍摩爾過量的氯化氫的乙醚溶液處理。過濾收集所得的固體，經乙酸乙酯/甲醇混合物重結晶，得到標題化合物(0.41g，36%)。M.P.160-162℃。
(C27H45NO2·HCl)計算值 C，71.73%;H，10.26%;N，3.10%;Cl，7.84%;
實測值 C，71.54%;H，9.89% N，2.93%;Cl，8.34%;
實施例31-[6-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)己基]哌啶鹽酸鹽將氫化鋁鋰(9.71g)懸浮于無水乙醚(100ml)中，滴加入1-[6-氧代-6-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)己基]哌啶(2.0g)的無水乙醚(20ml)溶液，反應混合物在室溫下攪拌兩天。用鹽水處理反應混合物。分離出乙醚層，用無水硫酸鈉干燥并真空除去溶劑，將產物溶于無水乙醚中，用稍摩爾過量的氯化氫的乙醚溶液處理。過濾收集所得的固體，經乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(0.37g，17%)，M.P.152-153℃。
(C25H43NO·HCl)計算值 C，73.22%;H，10.81%;N，3.42%;Cl，8.65%;
實測值 C，72.81%;H，10.37% N，3.38%;Cl，8.28%;
實施例41-[8-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶鹽酸鹽將氫化鋁鋰(0.20g)懸浮于無水乙醚(70ml)中，滴加入1-[8-氧代-8-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶(0.43g)的無水乙醚(5ml)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌兩天。用鹽水處理反應混合物。用無水硫酸鈉干燥有機相，真空除去溶劑。將產物溶于無水乙醚中，用稍摩爾過量的氯化氫的乙醚溶液處理。過濾收集所得的固體，經乙酸乙酯/甲醇重結晶，得到標題化合物(0.40g，89%)，M.P.145-146℃。
(C27H47NO·HCl)計算值 C，74.02%;H，11.04%;N，3.20%;Cl，8.09%;
實測值 C，73.68%;H，10.59% N，3.20%;Cl，8.69%;
實施例51-[7-(4-羥基-3，5-二叔丁基)苯硫基庚基]哌啶鹽酸鹽在氬氣氛下將7-(4-羥基-3，5-二叔丁基)苯硫基-1-溴庚烷(3.41g，8.2mmol)與在無水二甲基甲酰胺中的80%氫化鈉(0.26g，10.8mmol)油分散液一起攪拌。10分鐘內加入哌啶(0.8ml)，將反應混合物在60℃下加熱16小時。然后將反應混合物冷卻至室溫并在水和乙醚之間分配。蒸發有機相，將殘留物溶于二氯甲烷中，與過量的50% V/V鹽酸一同攪拌。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發。用二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑通過硅膠色譜純化所得油狀物。產物經乙酸乙酯重結晶得到標題化合物(0.334g，10%產率)，M.Pt.122-123℃。
(C26H45NOS·HCl)計算值 C，68.46;H，10.16;N，3.07;Cl，7.77%;
實測值 C，68.14;H，9.79 N，3.09;Cl，7.65%;
實施例61-[7-(4-羥基-3，5-二叔丁基)苯氧基庚基]哌啶鹽酸鹽在氬氣氛下，將7-(4-羥基-3，5-二叔丁基)苯氧基-1-溴庚烷(6.24g，15.6mmol)與哌啶(45ml)在二氯甲烷(70ml)中一起攪拌43小時。反應混合物用5%氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑和過量的哌啶。所得油狀物通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷(90)∶甲醇(10)∶氨水(1)作為洗脫劑。產物溶于二氯甲烷中，用50% V/V鹽酸洗滌。分離有機相，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，所得油狀物經乙酸異丙酯結晶，得到標題化合物(0.769g)。M.P.166-167℃。
(C26H45NO2·HCl·0.25H2O)計算值 C，70.50;H，10.24;N，3.32;Cl，8.08%;
實測值 C，70.96;H，10.54 N，3.18;Cl，8.06%;
實施例71-[7-氧代-7-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)庚基]哌啶鹽酸鹽將1-[7-氧代-7-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)庚基]溴(12.10g，30.4mmol)在二氯甲烷(100ml)中攪拌。加入哌啶(15.5ml)，混合物在室溫下攪拌48小時。反應混合物用水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到油狀物，用乙醚研制而結晶。產物經乙酸乙酯/甲醇重結晶純化，得到標題化合物(6.371g)M.P.165-167℃。
(C26H45NO·HCl)計算值 C，71.28;H，10.12;N，3.20;Cl，8.09%;
實測值 C，70.88;H，9.89 N，3.30;Cl，7.76%;
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其鹽
其中R1代表C1-6烷基、鹵素或苯基；R2代表氫、C1-6烷基、鹵素或苯基；R3代表羥基或在體內可轉化羥基的基團；R4代表C1-6烷基；P是0、1或2；X代表-CH2-，-C=O，O或S；n是4至10的整數；m是3至8的整數。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2之一或兩者代表支鏈C1-6烷基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中P代表0。
4.根據權利要求1-3的化合物，其中n是5至8的整數。
5.根據權利要求1-4的化合物，其中m是4至6的整數。
6.式(Ⅰ)化合物，選自1-[6-氧代-6-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)己基]哌啶，1-[8-氧代-8-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶，1-[6-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)己基]哌啶，1-[8-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶，1-[7-(4-羥基-3，5-二叔丁基)苯硫基庚基]哌啶，1-[7-(4-羥基-3，5-二叔丁基)苯氧基庚基]哌啶，1-[7-氧代-7-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)庚基]哌啶，及其鹽。
7.制備前面定義的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括(a)為制備式(Ⅰ)中X是O或S的化合物，使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應
(其中m、n、R4和P如式(Ⅰ)中定義，L1是可用親核試劑置換的基團)
(其中X1是O或S，R1、R2和R3如式(Ⅰ)中定義);或(b)使式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應
(其中R1、R2、R3、X和n如式(Ⅰ)中定義，L2是離去基團)
(其中m、R4和P如式(Ⅰ)中定義);(c)使式(Ⅵ)化合物與用于引入R1和/或R2的化合物反應從而引入基團R1和/或R2;
(其中R1a和R2a之一是氫，另一個選自氫、鹵素、C1-6烷基或苯基，R3、R4、X、n、m和P如式(Ⅰ)中定義);(d)為制備式(Ⅰ)中X是-CH2-、S或O的化合物，將式(Ⅶ)或(Ⅷ)酰胺還原
(e)將一種式(Ⅰ)化合物轉化為另一種式(Ⅰ)化合物。
8.一種治療涉及自由基的疾病的方法，該方法包括給需要如此治療的患者施用有效量的前面定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
9.一種治療由哺乳動物的腦細胞中鈣聚集引發或加重的病癥或疾病的方法，該方法包括給需要如此治療的患者施用有效量的前面定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
10.前面定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽在制備治療涉及自由基的病癥的藥物上的用途。
11.前面定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽在制備治療由哺乳動物的腦細胞中鈣聚集引發或加重的病癥或疾病的藥物上的用途。
12.一種藥物組合物，包括前面定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
式(I)化合物及其鹽用作鈣拮抗劑，例如用于治療與腦細胞中鈣聚集有關的病癥。其中R
文檔編號A61P9/10GK1092415SQ93112958
公開日1994年9月21日 申請日期1993年12月21日 優先權日1992年12月22日
發明者R·J·金, T·H·布朗, D·G·庫帕 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司