專利名稱：氨甲基己酸衍生物和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及可用于廣泛性焦慮障礙、糖尿病性外周神經病、皰疹后神經痛、纖維肌痛綜合征、癲癇的輔助治療的氨甲基己酸衍生物特別是(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，以及其用途。
背景技術：
(S)-3-(氨甲基)-5_甲基己酸,通用名為普雷巴林(pregabalin),亦常稱為普瑞巴林，其分子式為C8H17NO2,分子量為159.23。其與加巴噴丁一樣,普雷巴林是一種Y-氨基丁酸(GABA)的3位取代類似物，它們的化學結構式如下:
權利要求
1.一種組合物，其包含以下式I化合物:
2.根據權利要求1的組合物，其中式I化合物含量是式II化合物含量的100倍以上，例如該組合物中式I化合物含量是式II化合物含量的100 20000倍、例如為150 15000倍、例如為200 10000倍、例如為250 10000倍、例如為500 10000倍。
3.根據權利要求1至2的組合物，其中還任選地包含可由HPLC法A確定的RRT1.94雜質；進一步地，其在可以使式I化合物與式II化合物之間的分離度大于8的高效液相色譜法色譜條件下，該組合物所得HPLC圖譜中，所述式I化合物與RRT1.94雜質的峰面積比大于100，例如該峰面積比為100 20000、例如為100 15000、例如為100 10000、例如為150 10000、例如為200 10000。
4.根據權利要求1至3的組合物，其中還任選地包含可由HPLC法A確定的選自下列的一種或多種的其它雜質=RRTl.45雜質、RRT1.73雜質、RRT1.94雜質、RRT2.15雜質；進一步地，其在可以使式I化合物與式II化合物之間的分離度大于8的高效液相色譜法色譜條件下，該組合物所得HPLC圖譜中: 所述式I化合物與RRT1.45雜質的峰面積比大于100，例如該峰面積比為100 20000、例如為100 15000、例如為100 10000、例如為150 10000、例如為200 10000。； 所述式I化合物與RRT1.73雜質的峰面積比大于100，例如該峰面積比為100 20000、例如為100 15000、例如為100 10000、例如為150 10000、例如為200 10000 ； 所述式I化合物與RRT1.94雜質的峰面積比大于100，例如該峰面積比為100 20000、例如為100 15000、例如為100 10000、例如為150 10000、例如為200 10000 ;和/或 所述式I化合物與RRT2.15雜質的峰面積比大于100，例如該峰面積比為100 20000、例如為100 15000、例如為100 10000、例如為150 10000、例如為200 10000。
5.根據權利要求1至4的組合物，其中所述的HPLC法A的方法包括以下步驟: 步驟1、采用中國藥典2010年版二部附錄VD所述的高效液相色譜法進行測定； 步驟2、色譜條件與系統適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，水-甲醇-乙腈-磷酸鹽緩沖液四者體積比550:350:100:1的混合液為流動相，檢測波長為210nm，理論板數按普雷巴林峰計算不低于1800，普雷巴林與內酰胺雜質峰的分離度應大于8 (其中所述磷酸鹽緩沖液的配制方法為:取磷酸二氫鉀3.5g和磷酸氫二鈉十二水合物14.62g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸或氫氧化鉀溶液調節pH值至7.0，即得)； 步驟3、供試品溶液制備:取約相當于普雷巴林50mg的待測試樣，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相溶解，攪拌或劇烈振搖15分鐘，搖勻，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液； 步驟4、對照品溶液制備:取普雷巴林對照品約50mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相溶解，攪拌或劇烈振搖15分鐘，搖勻，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液； 步驟5、1%。對照溶液的制備:精密量取上述供試品溶液5ml，置250ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻；精密量取該稀釋液5ml，置IOOml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為I %。對照溶液； 步驟6、內酰胺雜質溶液的制備:取式II內酰胺雜質對照品約10mg，精密稱定，置.250ml量瓶中，加流動相溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻；再精密量該溶液5ml，置200ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為內酰胺雜質對照品溶液； 步驟7、測定 法: 步驟71、精密量取1%。對照溶液50 μ I注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10% ； 步驟72、精密量取1%。對照溶液50 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的8倍，該色譜圖記為色譜圖Α，讀取該色譜圖A中的主成分峰的保留時間和峰面積； 步驟73、精密量取內酰胺雜質對照品溶液50 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖至內酰胺雜質峰保留時間的3倍，該色譜圖記為色譜圖B，讀取該色譜圖B中的內酰胺雜質峰的保留時間和峰面積； 步驟74、精密量取步驟4配制的對照品溶液50 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的3倍，該色譜圖記為色譜圖C，讀取該色譜圖C中的主成分峰的保留時間和峰面積； 步驟75、精密量取供試品溶液50 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的8倍，該色譜圖記為色譜圖D，該色譜圖D中溶劑峰和任選的藥用輔料峰忽略不計，以主成分色譜峰的相對保留時間為1，分別讀取該色譜圖D中相對保留時間約為1.35 .1.55的雜質(在本發明中，該雜質稱為RRT1.45雜質)、相對保留時間約為1.63 1.83的雜質(在本發明中，該雜質稱為RRT1.73雜質)、相對保留時間約為1.84 2.04的雜質(在本發明中，該雜質稱為RRT1.94雜質)、相對保留時間約為2.05 2.25的雜質(在本發明中，該雜質稱為RRT2.15雜質)的保留時間和峰面積，以及該色譜圖D中與色譜圖B中內酰胺雜質保留時間相應的雜質峰(其為內酰胺雜質峰)的峰面積； 步驟8、計算: 所測試的樣品中， 式I化合物的含量:使用色譜圖C和色譜圖D中的主成分峰峰面積以及步驟3和步驟.4中配液的稱樣量，按外標法以峰面積計算待測試樣中式I化合物的含量， 式II化合物的含量:使用色譜圖B和色譜圖D中的內酰胺雜質峰的峰面積以及步驟3和步驟6中配液的稱樣量，按外標法以峰面積計算待測試樣中式II化合物的含量， 式I化合物與式II化合物、RRT1.45雜質、RRT1.73雜質、RRT1.94雜質、RRT2.15雜質、或其它雜質之間的峰各積比，分別如按下公式計算:
6.根據權利要求1至5的組合物，其包含以下式I化合物:
7.—種藥物制劑，其中包含權利要求1-6任一項所述組合物，以及藥學可接受的輔料。
8.根據權利要求7的藥物制劑，其特征如說明書第二方面任一實施方案所述。
9.制備權利要求1-6任一項組合物的方法，其包括如下步驟:將普雷巴林加至異丙醇和乙腈的混合溶液中，加熱使溶解，向混合溶液中加入0.5-5%(v/v)的乳酸，攪拌均勻，緩緩冷卻至約5° C以析出沉淀，濾出沉淀，用異丙醇洗滌，40° C真空干燥，即得。
10.權利要求1-6任一項組合物或者權利要求7-8任一項藥物制劑在制備用于治療或預防廣泛性焦慮障礙、糖尿病性外周神經病、皰疹后神經痛例如帶狀皰疹后神經痛、纖維肌痛綜合征、癲癇的輔助治療的藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了氨甲基己酸衍生物和用途，具體地說，本發明公開了一種組合物，其包含以下式I化合物，以及作為雜質的以下式II化合物。本發明還公開了包含所述組合物制備成的藥物制劑以及它們的制藥用途。本發明組合物具有良好的藥學性質。
文檔編號A61P25/04GK103159636SQ20131011553
公開日2013年6月19日 申請日期2013年4月5日 優先權日2013年4月5日
發明者李興惠 申請人:李興惠