專利名稱：改良的中藥組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于中藥領域，具體而言，本發明提供了改良的紫燈膠囊類制劑，其利用成本低廉的燈盞細辛原料制成，盡管降低了其中的指標化合物，但是最終療效對大多數適應癥都有所改善。
背景技術：
紫燈膠囊(Zideng Jiaonang)是一種彝族傳統藥物的制劑，口服治療“勒背諾，吾格且格諾”，即具有溫經散寒，益氣活血，解痙止痛的功效，主要用于治療頸椎病。該藥物制劑早年間已經列入標準WS3-10412 (ZD0412) -2002中并為《中國藥典》所收錄，具體為
處方燈盞細辛450g紫丹參450g三七200g葛根200g甘草IOOg制法以上五味，取三七、紫丹參150g粉碎成細粉，備用；燈盞細辛、葛根和剩余紫丹參，分別粉碎成粗粉，加70%乙醇加熱回流提取2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 25 (500C )清膏備用；甘草粉碎成粗粉，與乙醇回流后的藥渣混勻， 加水煎煮2次，每次2小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 25 (500C )的清膏；將上述兩種清膏混勻，加入三七及紫丹參細粉，制成顆粒，烘干，裝入膠囊，即得。中國專利申請200410079591. 2和200510081576. 6公開的內容基本上就是藥典中的處方及制法，沒有引入新的研究內容。中國專利200610065050. 3沒有改變藥典中的處方及制法，僅僅在后期制劑的輔料上增加了乳糖、甘露醇和糊精；而中國專利申請也沒有改變藥典中的處方及制法，僅僅在后期改型成常規微丸制劑。中藥復方組成復雜，其中潛在有效成分眾多，協同作用難以預料，通常難以根據其中某一化合物來確定療效(否則，即可開發成西藥)。原料藥即使有《中國藥典》規范，但是其中潛在有效成分的差別也是很大的，這一方面造成不同批次藥物質量的不穩定；另一方面， 也造成療效的不確切。然而，現有技術的開發者沒有觸及這些中藥基礎性改良的意圖，只是在常規劑型上做了些改進。對此，本發明人根據長年研究以及實踐經驗，最終針對其中用量大的燈盞細辛原料進行改良，發現即使選擇成本低廉(同時質量也較差)的燈盞細辛作為原料，盡管制成的中藥組合物中質量指標的化合物(野黃芩苷)的含量顯著降低，但令人意外地，最終制成的中藥組合物的療效不弱于、甚至優于現有技術，可以在降低成本的基礎上代替現有技術。

發明內容
本發明要解決的技術問題在于提供對中藥組合物原料的基礎性改良，選用成本低的燈盞細辛作為原料，結合工藝的改良，制備成最終療效不弱于、甚至優于現有技術制備的中藥組合物。具體而言，在第一方面，本發明提供了用于溫經散寒、益氣活血、解痙止痛的中藥組合物，其由以下重量份數的中藥材原料制備而成燈盞細辛約450份、紫丹參約450份、三七約200份、葛根約200份和甘草約100份； 所述燈盞細辛中的野黃芩苷含量不超過1.2%，優選為0. 39Tl.05%，更優選為 0. 4% 0· 9% ；
所述中藥組合物中的丹參酮IIA含量大于0.01%，優選為0. 029Γ0. 10%，更優選為 0. 05% 0· 08% ；和
所述中藥組合物中的人參皂苷Rgl含量大于0. 85%，優選為0. 85^1. 40%,更優選為
0.85% 1· 20%ο在本文中，如無相反說明，術語“約”表示在其所修飾的數值附近所構成的數值范圍，通常為±10%，優選為土5%，更優選為土3%，更優選為土1%，最優選就是所修飾的數值本身， 這對于中醫藥這一非高精度依賴性的技術領域的技術人員來說是能夠理解的，并且能夠通過簡單的計算而獲得數值范圍。例如，“約450”通常指的是450土10% (即，405、95)，優選為土5% (427. 5 472. 5)，更優選為 +3% (436. 5 463. 5)，更優選為 450+1% (即，445. 5 454. 5)， 最優選就是450。在本文中，如無相反指示，含量百分比指的是重量百分含量。通常，本領域技術人員可以通過常規的HPLC法測得各成分的峰值去與相應成分的標準品用相同方法測出的標準曲線相對比而獲得。燈盞細辛主要分布于我國云南、四川等地，具有祛風散寒、活血通絡止痛的功效， 是本發明的中藥組合物的最主要原料之一，其中，野黃芩苷(scutellarin)具有活血鎮痛、 改善血液循環的作用，是評價紫燈膠囊等藥物中燈盞細辛原料質量優劣的主要指標化合物。不同地區出產的燈盞細辛質量不一，本發明人生產實踐中前期檢驗測得過的野黃芩苷含量從0. 30%至1. 85%不等(平均約1. 3%)，而第三方獨立測定的含量也從0. 4685%至
1.830%不等(平均1. 360%)(參見王躍飛等.HPLC法同時測定不同產地燈盞細辛中4種有效成分的含量.藥物分析雜志，2009，29(3):416-419).由于現有生產中使用質量優良的燈盞細辛(即，野黃芩苷含量處于或高于平均水平)，因此造成燈盞細辛原料成本高居不下。令人驚訝的是，本發明人根據長期實踐經驗并經過藥監部門制定的臨床試驗發現，即使采用質量顯著較低的燈盞細辛(即，野黃芩苷含量顯著低于平均水平)，也能夠使最終療效不弱于、甚至優于現有技術，這很大地降低了中藥原料成本，為降低藥價提供了基礎。因此，本發明采用成本低的燈盞細辛，即野黃芩苷含量不超過1. 2%的燈盞細辛。相應地，制成的中藥組合物中的野黃芩苷含量也相應減少，中藥組合物中的野黃芩苷含量和燈盞細辛中的野黃芩苷含量呈現一定規律，因此也可以用制成的中藥組合物中的野黃芩苷含量來反推。即在本發明第一方面的中藥組合物中，等同于所述中藥組合物中的野黃芩苷含量不超過0. 60%, 優選為0. 15% 0. 55%，更優選為0. 20% 0. 50%。優選在本發明第一方面的中藥組合物中，所述制備的過程包括
(1)粉碎約150份紫丹參和約150份三七，混合并用放射線滅菌，得混合粉；
(2)粉碎約450份燈盞細辛、約200份葛根和剩余紫丹參，混合并用乙醇加熱回流提取， 過濾并濃縮得到的濾液至相對密度為約1. 25(50°C )，得醇提浸膏；
(3)粉碎約100份甘草，與將步驟(2)中過濾得到的濾渣混合，加水加熱提取，過濾并濃縮得到的濾液至相對密度為約1. 25(50°C )，得水提浸膏；和
(4)混合所述混合粉、醇提浸膏和水提浸膏，制粒并干燥。
其中，所述乙醇優選是乙醇的水溶液，如5(T95%(重量)乙醇，優選6(T90%(重量) 乙醇，更優選是65、0%(重量)乙醇，如70%(重量)乙醇；其中，步驟(2)中加熱的溫度優選是6(T80°C，更優選是65 75°C ；步驟(3)中加熱的溫度優選是85、6°C，更優選是88、3°C。在本文中，如無相反說明，相對密度指的是在50°C下測得的相對密度。本發明人發現，利用放射線滅菌可以在一定程度上增加丹參酮IIA和人參皂苷 Rgl在制成的中藥組合物中的含量，所以采用放射線滅菌，即輻照滅菌。優選在本發明第一方面的中藥組合物中，所述放射線是鈷60放射線。原料的粉碎能夠增加提取的效率，但是粉碎得過細將增加粉碎的成本，經本發明人研究，優選采用有差別的粉碎步驟。優選在本發明第一方面的中藥組合物中，步驟(1)中的粉碎是粉碎至8(Γ120目；步驟(2)或(3)中的粉碎是粉碎至1(Γ50目。在本文中，提取過程可以進行一次或多次。優選在本發明第一方面的中藥組合物中，步驟(2)或(3)中的提取是提取2 3次。在第二方面，本發明提供了藥物制劑，其包括本發明第一方面的中藥組合物和藥學上可接受的載體。在本文中，“藥學上可接受的載體”指無毒固態、半固態或液態填充劑、 稀釋劑、緩沖劑、保護劑、防腐劑、包裹材料或其他制劑輔料。通常中藥組合物通過口服給藥，因此優選適宜口服給藥的填充劑、稀釋劑、緩沖劑、保護劑、防腐劑、和/或包裹材料，這對本領域技術人員來說是可以獲得的。優選在本發明第二方面的藥物制劑中，所述藥物制劑為固體制劑，如片劑、丸劑、 膠囊、粉劑、或顆粒劑等，更優選為膠囊或片劑。在第三方面，本發明提供了制備本發明第一方面的中藥組合物的方法，其包括
(1)粉碎約150份紫丹參和約150份三七，混合并用放射線滅菌，得混合粉；
(2)粉碎約450份燈盞細辛、約200份葛根和剩余紫丹參，混合并用乙醇加熱回流提取， 過濾并濃縮得到的濾液至相對密度為約1.25(50°C )，得醇提浸膏；其中，所述燈盞細辛中的野黃芩苷含量不超過1. 2%，優選為0. 39Γ1. 05%，更優選為0. 49Π). 9% ；
(3)粉碎約100份甘草，與將步驟(2)中過濾得到的濾渣混合，加水加熱提取，過濾并濃縮得到的濾液至相對密度為約1. 25(50°C )，得水提浸膏；和
(4 )混合所述混合粉、醇提浸膏和水提浸膏，制粒并干燥。本發明第三方面的制備方法也優選本發明前述方面的各個優選方面。另外在第四方面，本發明提供了制備本發明第二方面的藥物制劑的方法，其包括本發明第三方面的制備方法的步驟和將本發明第一方面的中藥組合物配制成藥物制劑的步驟，優選配制成固體制劑，更優選配制成膠囊或片劑。在第五方面，本發明提供了本發明第一方面的中藥組合物在制備用于治療頸椎病的藥物中的應用。藥物通常通過口服途徑給藥，給藥劑量根據制劑形式和期望的作用時間以及治療對象的情況而有所變化，實際治療所需的量可以由臨床醫生根據受試者實際情況 (如，病人的病情、體重、年齡、性別等)而方便地確定。優選在本發明第五方面的應用中，頸椎病選自頸型頸椎病、混合型頸椎病、神經根型頸椎病和/或椎動脈型頸椎病。本發明的有益效果在于通過減少原料成本降低藥物成本，但同時從總體上不降低、甚至提高療效；對于頸型頸椎病和神經根型頸椎病，療效有所提高。
為了便于理解，以下將通過具體的實施例對本發明進行詳細地描述。需要特別指出的是，具體實例僅是為了說明，并不構成對本發明范圍的限制。顯然本領域的普通技術人員可以根據本文說明，在本發明的范圍內對本發明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發明的范圍內。另外，本發明引用了公開文獻，這些文獻也是為了更清楚地描述本發明，它們的全文內容均納入本發明進行參考，就好像它們的全文已經在本發明說明書中重復敘述過一樣。
具體實施例方式以下結合具體的實施例進行說明，其中試劑以及樣品均可通過商業渠道獲得，實驗步驟和藥物原料等如有未盡之處，均可參見醫藥管理部門的相關標準和指引，尤其是《中國藥典》和相關標準、規定，并可以按照商業化的原料、設備的廠商說明來執行操作。
實施例1比較例
根據國內藥廠采用的現有制備方法，其于實施例2-4的主要區別有兩點1，選取市場購買的質量優良的燈盞細辛，其中野黃芩苷的含量經HPLC檢測達到1. 3(Tl. 80%之間；分別取三七和紫丹參，粉碎過80目篩，分別取150公斤三七和150公斤紫丹參的細粉并混合均勻，與120°C高溫滅菌15分鐘。取甘草，粉碎過20目篩，取100公斤甘草的粗粉，備用。取葛根和紫丹參以及燈盞細辛，粉碎過20目篩，分別取450公斤燈盞細辛、200公斤葛根和300公斤紫丹參的粗粉混合均勻，加入6000升70%(重量)乙醇于70°C下加熱回流1小時，然后過濾；濾渣加入6000 升70%(重量)乙醇于70°C下加熱回流1小時，過濾。合并上述醇加熱回流得到的兩次過濾的濾液，于60°C下減壓蒸去乙醇，直至濾液被濃縮至相對密度為1. 25 (500C )，得醇提浸膏； 合并上述醇加熱回流得到的兩次過濾的濾渣，加入上述100公斤甘草的粗粉，并加入900升水，于92°C下加熱1小時，然后過濾；濾渣加入900升水，于92°C下加熱1小時，過濾。合并上述水加熱得到的兩次過濾的濾液，于92°C下加熱濃縮，直至濾液被濃縮至相對密度為 1.25(50°C )，得水提浸膏。在10萬級潔凈條件下，將上述滅菌的三七和紫丹參的混合細粉與上述醇提浸膏和上述水提浸膏混合均勻，用制粒機制成1000000粒，于60°C烘干(取樣，經HPLC檢測， 野黃芩苷、丹參酮IIA、人參皂苷Rgl含量分別為0. 720% 0. 970%、未檢出(低于0. 01%)、 0. 65%-0. 85%)后，將每粒分別裝于膠囊中。
實施例2改良的紫燈膠囊的制備1
市場購買并選取燈盞細辛，經HPLC檢測，其中野黃芩苷的含量為0. 82%，備用。分別取三七和紫丹參，粉碎過80目篩，分別取150公斤三七和150公斤紫丹參的細粉并混合均勻， 過鈷60輻照滅菌機進行常溫滅菌，備用。取甘草，粉碎過20目篩，取100公斤甘草的粗粉， 取葛根和紫丹參以及上述野黃芩苷含量的燈盞細辛，粉碎過20目篩，分別取450 公斤燈盞細辛、200公斤葛根和300公斤紫丹參的粗粉混合均勻，加入6000升70%(重量) 乙醇于70°C下加熱回流1小時，然后過濾；濾渣加入5500升70%(重量)乙醇于70°C下加熱回流1小時，過濾。合并上述醇加熱回流得到的兩次過濾的濾液，于65°C下減壓蒸去乙醇， 直至濾液被濃縮至相對密度為1. 25(50°C )，得醇提浸膏；合并上述醇加熱回流得到的兩次過濾的濾渣，加入上述100公斤甘草的粗粉，并加入1000升水，于90°C下加熱1小時，然后過濾；濾渣加入1000升水，于90°C下加熱1小時，過濾。合并上述水加熱得到的兩次過濾的濾液，于92°C下加熱濃縮，直至濾液被濃縮至相對密度為1.25(50°C )，得水提浸膏。在10萬級潔凈條件下，將上述滅菌的三七和紫丹參的混合細粉與上述醇提浸膏和上述水提浸膏混合均勻，用制粒機制成1000000粒，于60°C烘干(取樣，經HPLC檢測，野黃芩苷、丹參酮IIA、人參皂苷Rgl含量分別為0. 429%,0. 08%、1. 22%)后，將每粒分別裝于膠囊中。采用上述制備方法，相較于現有制備方法，野黃芩苷的含量確有較大幅度下降；而丹參酮IIA達到了能夠被檢出的程度，并且人參皂苷Rgl的含量則有提高，丹參酮IIA和人參皂苷Rgl是紫丹參和三七的主要有效成份，其含量提高預計主要是由于避免了部分原料高溫滅菌而形成的。
實施例3改良的紫燈膠囊的制備2
市場購買并選取燈盞細辛，經HPLC檢測，其中野黃芩苷的含量為0. 45%，備用。分別取三七和紫丹參，粉碎過80目篩，分別取150公斤三七和150公斤紫丹參的細粉并混合均勻， 過鈷60輻照滅菌機進行常溫滅菌，備用。取甘草，粉碎過10目篩，取100公斤甘草的粗粉，取葛根和紫丹參以及上述野黃芩苷含量的燈盞細辛，粉碎過10目篩，分別取450 公斤燈盞細辛、200公斤葛根和300公斤紫丹參的粗粉混合均勻，加入5800升70%(重量) 乙醇于65°C下加熱回流1小時，然后過濾；濾渣加入6000升70%(重量)乙醇于65°C下加熱回流1小時，過濾。合并上述醇加熱回流得到的兩次過濾的濾液，于60°C下減壓蒸去乙醇， 直至濾液被濃縮至相對密度為1. 25(50°C )，得醇提浸膏；合并上述醇加熱回流得到的兩次過濾的濾渣，加入上述100公斤甘草的粗粉，并加入800升水，于92°C下加熱1小時，然后過濾；濾渣加入800升水，于92°C下加熱1小時，過濾。合并上述水加熱得到的兩次過濾的濾液，于92°C下加熱濃縮，直至濾液被濃縮至相對密度為1.25(50°C )，得水提浸膏。在10萬級潔凈條件下，將上述滅菌的三七和紫丹參的混合細粉與上述醇提浸膏和上述水提浸膏混合均勻，用制粒機制成1000000粒，于60°C烘干(取樣，經HPLC檢測，野黃芩苷、丹參酮IIA、人參皂苷Rgl含量分別為0. 183%,0. 06%,0. 93%)后，將每粒分別裝于膠囊中。采用上述制備方法，相較于現有制備方法，指標成分的變化規律基本相同于實施例2。
實施例4改良的紫燈片的制備
市場購買并選取燈盞細辛，經HPLC檢測，其中野黃芩苷的含量為0. 68%，備用。分別取三七和紫丹參，粉碎過80目篩，分別取150公斤三七和150公斤紫丹參的細粉并混合均勻， 過鈷60輻照滅菌機進行常溫滅菌，備用。取甘草，粉碎過20目篩，取100公斤甘草的粗粉，
取葛根和紫丹參以及上述野黃芩苷含量的燈盞細辛，粉碎過20目篩，分別取450 公斤燈盞細辛、200公斤葛根和300公斤紫丹參的粗粉混合均勻，加入6000升70%(重量) 乙醇于72°C下加熱回流1小時，然后過濾；濾渣加入6200升70%(重量)乙醇于72°C下加熱回流1小時，過濾。合并上述醇加熱回流得到的兩次過濾的濾液，于60°C下減壓蒸去乙醇， 直至濾液被濃縮至相對密度為1. 25 (500C )，得醇提浸膏；合并上述醇加熱回流得到的兩次過濾的濾渣，加入上述100公斤甘草的粗粉，并加入950升水，于92°C下加熱1小時，然后過濾；濾渣加入900升水，于92°C下加熱1小時，過濾。合并上述水加熱得到的兩次過濾的濾液，于92°C下加熱濃縮，直至濾液被濃縮至相對密度為1.25(50°C )，得水提浸膏。在10萬級潔凈條件下，將上述滅菌的三七和紫丹參的混合細粉與上述醇提浸膏和上述水提浸膏混合均勻，用制粒機制成1000000粒，于60°C烘干(取樣，經HPLC檢測，野黃芩苷、丹參酮IIA、人參皂苷Rgl含量分別為0. 285%,0. 06%、1. 08%)后，整粒，投入2. 5公斤硬脂酸鎂和7. 5公斤淀粉，混勻后壓片，包裝。采用上述制備方法，相較于現有制備方法，指標成分的變化規律基本相同于實施例2。
實施例5本發明改良的紫燈膠囊的臨床實驗結果
根據我公司銷售人員對使用單位(醫院)的長期反饋統計，在2002年 2009年期間，采用市售(即，按照比較例方法制備)的紫燈膠囊，對頸型頸椎病的治愈率較高，為57. 00% ； 混合型頸椎病治愈率較低，為33. 33% ；神經根型頸椎病，為45. 16% ；椎動脈型頸椎病，為 44. 44%。根據國家藥監局規定的臨床測試，本發明的改良的紫燈膠囊(采用本發明的實施例2-4的方法制備，各批次產品中使用的燈盞細辛原料中野黃芩苷的含量介于 0. 309Γ1. 05%)，其臨床觀察表明，對頸型頸椎病的治愈率為62. 5%，高于市售產品；混合型頸椎病治愈率為33.0%，基本與市售產品持平；神經根型頸椎病，為47.8%，略高于市售產品；椎動脈型頸椎病，為42.7%，略低于市售產品。這表明，采用本發明的更低成本的原料及改良的工藝，盡管最終有效成份與現有技術相比有增有減，但是療效完全能夠代替現有市售的產品，甚至對大多數類型的頸椎病而言，效果還有提高。
權利要求
1.用于溫經散寒、益氣活血、解痙止痛的中藥組合物，其由以下重量份數的中藥材原料制備而成燈盞細辛約450份、紫丹參約450份、三七約200份、葛根約200份和甘草約100份；其特征在于所述燈盞細辛中的野黃芩苷含量不超過1.2%，優選為0. 39Tl.05%，更優選為 0. 4% 0· 9% ；所述中藥組合物中的丹參酮IIA含量大于0.01%，優選為0. 029Γ0. 10%，更優選為 0. 05% 0· 08% ；和所述中藥組合物中的人參皂苷Rgl含量大于0. 85%，優選為0. 85^1. 40%,更優選為 0. 85% 1· 20%ο
2.權利要求1所述的中藥組合物，其制備的過程包括(1)粉碎約150份紫丹參和約150份三七，混合并用放射線滅菌，得混合粉；(2)粉碎約450份燈盞細辛、約200份葛根和剩余紫丹參，混合并用乙醇加熱回流提取， 過濾并濃縮得到的濾液至相對密度為約1.25(50°C )，得醇提浸膏；其中，所述燈盞細辛中的野黃芩苷含量不超過1. 2%，優選為0. 39Γ1. 05%，更優選為0. 49Π). 9% ；(3)粉碎約100份甘草，與將步驟(2)中過濾得到的濾渣混合，加水加熱提取，過濾并濃縮得到的濾液至相對密度為約1. 25(50°C )，得水提浸膏；和(4)混合所述混合粉、醇提浸膏和水提浸膏，制粒并干燥。
3.權利要求2所述的中藥組合物，其中所述放射線是鈷60放射線。
4.權利要求2所述的中藥組合物，其中步驟(1)中的粉碎是粉碎至8(Γ120目。
5.權利要求2所述的中藥組合物，其中步驟(2)或(3)中的粉碎是粉碎至1(Γ50目。
6.權利要求2所述的中藥組合物，其中步驟(2)或(3)中的提取是提取2 3次。
7.藥物制劑，其包括權利要求廣6之任一所述的中藥組合物和藥學上可接受的載體。
8.權利要求7所述的藥物制劑，其為膠囊或片劑。
9.制備權利要求廣6之任一所述的中藥組合物的方法，其包括(1)粉碎約150份紫丹參和約150份三七，混合并用放射線滅菌，得混合粉；(2)粉碎約450份燈盞細辛、約200份葛根和剩余紫丹參，混合并用乙醇加熱回流提取， 過濾并濃縮得到的濾液至相對密度為約1. 25(50°C )，得醇提浸膏；(3)粉碎約100份甘草，與將步驟(2)中過濾得到的濾渣混合，加水加熱提取，過濾并濃縮得到的濾液至相對密度為約1. 25 (500C )，得水提浸膏；和(4)混合所述混合粉、醇提浸膏和水提浸膏，制粒并干燥。
10.權利要求廣6之任一所述的中藥組合物在制備用于治療頸椎病的藥物中的應用， 優選其中頸椎病選自頸型頸椎病、混合型頸椎病、神經根型頸椎病和/或椎動脈型頸椎病。
全文摘要
本發明提供了改良的中藥組合物，其利用成本低廉的燈盞細辛原料制成，盡管降低了其中某些指標化合物的含量，但是最終療效對大多數適應癥都有所改善，本發明還提供了上述中藥組合物的制備方法和應用等。
文檔編號A61P29/00GK102274282SQ201110227748
公開日2011年12月14日 申請日期2011年8月10日 優先權日2011年8月10日
發明者殷亦堅 申請人:楚雄老撥云堂藥業有限公司