專利名稱：基于羊毛硫抗生素肽的凋亡成像劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及凋亡和其它形式的細胞死亡的放射性藥物體內成像。本發明提供經由與在凋亡細胞的表面上暴露的氨基磷脂磷脂酰乙醇胺(PE)選擇性結合，靶向凋亡細胞的成像劑。還提供了藥物組合物、試劑盒和體內成像的方法。
背景技術：
凋亡或程序性細胞死亡(P⑶)為最普遍的細胞死亡路徑，并且經由高度調節的、能量守恒的機制進行。在健康狀態下，凋亡在控制細胞生長、調節細胞數量、促進形態發生和除去有害或異常細胞中起關鍵作用。PCD過程的失調牽涉多種疾病狀態，包括與抑制凋亡相關的那些，例如癌癥和自身免疫病癥，以及與活動過強凋亡相關的那些，包括神經變性疾病、血液疾病、AIDS，局部缺血和同種異體移植排斥。因此，凋亡的顯影和定量可用于診斷這樣的與凋亡相關的病理生理學。對于這些疾病治療性處理目的是通過適當地刺激或抑制P⑶過程來恢復平衡的凋亡。因此，在細胞和組織中，凋亡的體內非侵入性成像對于治療性介入響應的早期評價具有巨大價值，并且對于破壞性病理過程可提供新的深刻了解。特別感興趣的是早期監測癌癥治療的功效，以確保在病況變為晚期之前控制惡性生長。因此特別感興趣開發用于凋亡的成像劑[參見例如Zeng等人，Ant1-cancerAgent Med.Chem.，9(9)，986-995 (2009) ；Zhao, ibid,9(9),1018-1023 (2009)和 M.DeSaint-Hubert等人，Methods,48,178-187 (2009)]。在可用于對細胞死亡成像的探針中，放射性標記的膜聯蛋白V最受關注。膜聯蛋白V僅與帶負電荷的磷脂結合，這使其不能區分凋亡與壞死。含有羊毛硫氨酸的 抗生素肽(“羊毛硫抗生素”)耐久霉素和肉桂霉素為兩種具有緊湊四環結構的密切相關的19-聚體肽[Zhao，Amino Acids, DOI 10.1007/s00726-009-0386-9, Springer-Verlag (2009)，以及其中引用的參考文獻]。它們經由四個共價、分子內橋交聯，并且區別僅在于在2位的單一氨基酸殘基。耐久霉素和肉桂霉素的結構在以下示意性顯示，其中編號是指在19-聚體序列中連接的氨基酸殘基的位置:
權利要求
1.一種成像劑，所述成像劑包含式I的化合物:
2.權利要求1的成像劑，其中所述螯合劑為具有至少6個供體原子的氨基羧化物配體或具有Ν4供體組的四齒螯合劑。
3.權利要求2的成像劑，其中所述Ν4供體組為二胺二肟螯合劑或四胺螯合劑。
4.權利要求1-3中任一項的成像劑，其中Z1僅與LBP的Cysa連接。
5.權利要求1-4中任一項的成像劑，其中Xaa為Arg。
6.權利要求1-5中任一項的成像劑，其中Z2為OH或0B。。
7.權利要求1-6中任一項的成像劑，其中η為I并且L包含式-(OCH2CH2)χ-的PEG基團，其中X為數值6-18的整數。
8.權利要求1-7中任一項的成像劑，其中所述放射性金屬為99mTc。
9.式III的螯合劑綴合物:
10.一種制備權利要求1-8中任一項的成像劑的方法，所述方法包括使權利要求9的螯合劑綴合物與期望的放射性金屬供應在合適的溶劑中反應。
11.一種放射性藥物組合物，所述組合物包含權利要求1-8中任一項的成像劑以及生物相容的載體，所述組合物呈適用于哺乳動物給藥的形式。
12.一種用于制備權利要求11的放射性藥物組合物的試劑盒，所述試劑盒包含無菌、固體形式的權利要求9的螯合劑綴合物，使得當與放射性金屬的無菌供應在生物相容的載體中重構時，發生溶解，以得到期望的放射性藥物組合物。
13.權利要求12的試劑盒，其中所述無菌、固體形式為凍干的固體。
14.一種對人或動物身體成像的方法，所述方法包括使用PET或SPECT產生已分布權利要求1-8中任一項的成像劑或權利要求11的組合物的所述身體的至少部分的圖像，其中所述成像劑或組合物已預先給予所述身體。
15.權利要求14的方法，其中所述部分身體為其中涉及異常凋亡的疾病狀態。
16.權利要求14或權利要求15的方法，將所述方法重復進行，以監測用藥物治療人或動物身體的作用，在用所述藥物治療之前和之后并且還任選在用所述藥物治療期間，實現所述成像。
17.權利要求1-8中任一項的成像劑、權利要求11的組合物或權利要求12的試劑盒在診斷人或動物身體的方法中的用途。
18.—種診斷人或動物身體的方法，所述方法包括權利要求14或權利要求15的成像方法。
全文摘要
本發明涉及凋亡的放射性藥物體內成像。本發明提供經由與在凋亡細胞的表面上暴露的氨基磷脂磷脂酰乙醇胺(PE)選擇性結合，靶向凋亡細胞的成像劑。所述放射性藥物包含PE-結合肽的螯合劑綴合物的放射性金屬絡合物。還提供了藥物組合物、試劑盒和體內成像的方法。
文檔編號A61K51/08GK103118710SQ201180046257
公開日2013年5月22日 申請日期2011年9月27日 優先權日2010年9月27日
發明者B.因德雷沃爾, D.希斯科克, B.E.阿爾博, R.布哈拉, M.E.格拉澤, G.W.麥克羅比 申請人:通用電氣健康護理有限公司