專利名稱：靶向癌癥干細胞的新的化合物和組合物的制作方法
靶向癌癥干細胞的新的化合物和組合物相關申請
本專利申請要求美國臨時專利申請61/315,886 (2010年3月19日申請)、美國臨時專利申請61/315，890(2010年3月19日申請)和美國臨時專利申請61/325，814(2010年4月19日申請)的優先權。將每個這些申請的內容以引證的方式全部結合到本文中。本發明的領域 本發明提供了萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、顆粒形式的萘并呋喃化合物、含有一或多種萘并呋喃化合物的純組合物、含有顆粒形式的一或多種萘并呋喃化合物的純組合物、制備這些萘并呋喃化合物、多晶型物、純組合物和/或顆粒形式的方法和使用這些萘并呋喃化合物、多晶型物、純組合物和/或顆粒形式來治療需要其的患者的方法。本發明的背景
僅僅在美國，癌癥造成的死亡數量每年就有數十萬(hundreds of thousands)人。雖然在通過手術、放療和化療來治療某些形式的癌癥方面取得了進展，但許多類型的癌癥基本上是不能治愈的。即使當可以有效治療特定癌癥的時候，這種治療的副作用可能是嚴重的，并且導致生活質量的顯著降低。大部分常規化療藥劑具有毒性和有限效果，尤其對于晚期實質固態瘤患者。化學治療劑損傷非癌性以及癌性細胞。這種化合物的治療指數(區分癌性細胞和正常細胞的治療能力的量度)可能非常低。通常，有效殺死癌細胞的化療藥物的劑量還殺死正常細胞，尤其是進行頻繁細胞分裂的那些正常細胞(例如上皮細胞)。當正常細胞受到治療的影響時，可能出現副作用，例如脫發、抑制血細胞生成和惡心。根據患者的常規健康情況，這種副作用妨礙化療，或至少對于患者來說是極其不愉快和不舒服的，并且嚴重地降低癌癥患者剩余生命的生活質量。即使對于對化療作出反應的癌癥患者出現腫瘤衰退,這種腫瘤響應通常不會延長無疾病進展存活率(PFS)或不會延長整體存活率(OS)。事實上，在對化療產生初始響應之后，癌癥通?？焖侔l展，并且形成更多的轉移病變。這種復發性的癌癥對化療藥物變得高度耐受性，或用化療藥物難以治療。人們認為，化療之后的這種快速復發和頑固性是由癌癥干細胞所引起的。最近的研究證明了具有自我更新能力的癌癥干細胞(CSC，還稱為腫瘤起始細胞或癌癥干細胞樣細胞)的存在，并且認為其基本上對惡性生長、復發和轉移病變負責。重要的是，CSC對常規治療具有內在的耐受性。因此，對于癌癥患者來說，針對癌癥干細胞具有活性的靶向藥劑是巨大的希望(J Clin Oncol. 2008 Jun 10; 26 (17))。因此，常規化療可以殺死大部分癌細胞，但留下癌癥干細胞。通過化療減少非干細胞的常規癌細胞之后，癌癥干細胞可以生長更快，人們認為這是化療之后快速復發的機理。STAT3是在對促進增殖、存活及其它生物過程的細胞因子和/或生長因子的響應過程中被激活的癌基因。通過生長因子受體酪氨酸激酶、Janus激酶或Src家族激酶介導的關鍵酪氨酸殘基的磷酸化，STAT3被激活。一旦酪氨酸磷酸化，STAT3形成均二聚體，并且移位至核中，與靶基因啟動子中的特異性DNA響應要素結合，誘導基因表達。STAT3激活參與腫瘤生成、侵入和轉移病變的基因，包括BCl-Xl、Akt、C-MyC、細胞周期蛋白DUVEGF和存活素。STAT3在各種人類癌癥中具有異常的活性，包括所有主要癌以及一些血液腫瘤。持續活性的STAT3出現在一半以上的乳房和肺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、肝細胞癌和多發性骨髓瘤等等中；并且出現在95%以上的頭/頸癌癥中。STAT3被認為是癌細胞耐藥性的主要機理之一。然而，對于發現藥物抑制劑來說，它們難以靶向STAT3。在該行業經過十年努力之后，迄今為止，還沒有確定具有臨床相關效能的STAT3的直接抑制劑。相應地，還需要發現選擇性靶向癌細胞、靶向癌干細胞和抑制STAT3的化合物和藥物組合物，以及制備臨床應用的這些化合物和藥物組合物的方法。本文所列舉的參考文獻不被認為是所要求保護的發明的現有技術。概述
本發明提供了萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、含有一或多種萘并呋喃化合物的純組合物和顆粒形式的萘并呋喃化合物。這些萘并呋喃化合物(包括顆粒形式的)、多晶型物和純組合物是癌干細胞和STAT3的選擇性抑制劑。WO 2009/036099和WO2009/036101公開了萘并呋喃化合物靶向癌干細胞。通過抑制STAT3，它還抑制非癌干細胞的癌細胞。在某些接觸條件下，那些化合物能夠殺死許多不同類型的癌細胞，不會破壞正常細胞。因此，該化合物可以用于治療癌癥，尤其用于治療和預防難治療的、復發性的、轉移性的癌癥，或STAT3表達的癌癥。本公開還描述了制備萘并呋喃化合物、其衍生物和中間體和相關化合物的藥物組合物的方法。本文描述的這些萘并呋喃化合物(包括顆粒形式的)、多晶型物和純組合物可有效用于各種適應癥，包括，例如，治療細胞增殖病癥、延遲細胞增殖病癥的進展，防止細胞增殖病癥的復發，或減輕細胞增殖病癥的癥狀。例如，該萘并呋喃化合物(包括顆粒形式的)、多晶型物和純組合物可有效用于治療癌癥、延遲癌癥的進展、防止癌癥的復發、減輕癌癥的癥狀或者另一方面改善癌癥。在一些實施方案中，該萘并呋喃化合物是如下所示的化合物的多晶型物，本文稱為“化合物1”，
權利要求
1.2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮的多晶型物，其特征為X射線衍射圖基本上與圖2所列出的X射線衍射圖相似。
2.2-乙?；?4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮的多晶型物，其特征為X射線衍射圖包括一個或多個選自至少在大約下列2 Θ角度處的峰10. 2，11. 9，14. 1，14. 5，17. 3，.22.2 和 / 或 28.1 度。
3.2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮的多晶型物，其特征為X射線衍射圖基本上與圖3所列出的X射線衍射圖相似。
4.2-乙?；?4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃_4，9-二酮的多晶型物，其特征為X射線衍射圖包括一個或多個選自至少在大約下列2 Θ角度處的峰7. 5，9. 9，12. 3，15，23，23. 3，24. 6和/或28. 4度。
5.權利要求2的多晶型物，其中多晶型物是2-乙?；?4H，9H-萘并[2，3_b]呋喃_4，9-二酮的多晶型物，其特征為X射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰至少在大約10. 2度2 Θ處的峰，至少在大約11. 9度2 Θ處的峰，至少在大約14.1度2 Θ處的峰，至少在大約14. 5度2 Θ處的峰，至少在大約17. 3度2 Θ處的峰，至少在大約22. 2度2 Θ處的峰和至少在大約28.1度2 Θ處的峰和其任何組合。
6.權利要求4的多晶型物，其中該多晶型物是2-乙?；?4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃_4，9- 二酮的多晶型物，其特征為X射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰至少在大約7. 5度2 Θ處的峰，至少在大約9. 9度2 Θ處的峰，至少在大約12. 3度2 Θ處的峰，至少在大約15度2 Θ處的峰，至少在大約23度2 Θ處的峰，至少在大約23. 3度2 Θ處的峰，至少在大約24. 6度2 Θ處的峰和至少在大約28. 4度處的峰和其任何組合。
7.按照權利要求1至6的任一項的2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物，其中該多晶型物是顆粒形式，并且其中顆粒具有大約O. 02至大約20微米范圍內的直徑。
8.按照權利要求1至6的任一項的2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物，其中該多晶型物在包含該多晶型物的顆粒群的藥物組合物中，且其中顆粒累積總數的一部分具有O. 2Mm至20Mm范圍內的直徑。
9.權利要求8的藥物組合物，其中該部分至少為顆粒累積總數的大約1%，大約5%，大約10%，大約20%，大約50%或大約90%。
10.按照權利要求1至6的任一項的2-乙?；?4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物，其中該多晶型物在包含該多晶型物的顆粒群的藥物組合物中，且其中顆粒累積總數的50%(D50)具有大約2Mm的直徑。
11.包含按照權利要求1至9的任一項的純形式的2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物的組合物，其中利用高效液相色譜(HPLC)、核磁共振(NMR)或HPLC與NMR兩者來測定，該組合物的純度大于或等于95. 0%，且其中該組合物包含的雜質少于或等于5%。
12.權利要求11的組合物，其中利用HPLC、NMR或HPLC與NMR兩者來測定，該組合物的純度大于或等于99%。
13.權利要求11的組合物，其中該組合物包含的每個單一雜質少于或等于O.2%。
14.權利要求11的組合物，其中雜質包括選自下列的殘余溶劑乙酸乙酯(EtOAc)，甲苯，乙醇，甲醇,氯仿和CH2Cl2/己烷。
15.包含純形式的化合物1、其鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物的組合物，
16.權利要求15的組合物，其中利用HPLC、NMR或HPLC與NMR兩者來測定，該組合物的純度大于或等于99%。
17.權利要求15的組合物，其中該組合物包含的每個單一雜質少于或等于O.2%。
18.權利要求15的組合物，其中雜質包括選自下列的殘余溶劑乙酸乙酯(EtOAc)，甲苯，乙醇，甲醇,氯仿和CH2Cl2/己烷。
19.權利要求15的組合物，其中顆粒包含晶體狀態的化合物。
20.權利要求15的組合物，其中該藥物組合物包含處于至少兩種不同的多晶型狀態的該化合物。
21.權利要求15的藥物組合物，其中該藥物組合物包含處于非晶體狀態的該化合物。
22.權利要求15的藥物組合物，其中該藥物組合物包含處于晶體狀態的該化合物和處于非晶體狀態的該化合物。
23.具有如下所示結構的化合物、其鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物，
24.包含權利要求23的化合物的顆粒群的藥物組合物，其中顆粒累積總數的一部分具有O. 2Mm至20Mm范圍內的直徑。
25.包含權利要求23的化合物的顆粒群的藥物組合物，其中顆粒累積總數的50%(D50)具有大約2Mm的直徑。
26.權利要求24或權利要求25的藥物組合物，其中顆粒包含處于晶體狀態、非晶體狀態或至少兩種不同多晶型狀態的該化合物。
27.權利要求24或權利要求25的藥物組合物，其中顆粒包含處于晶體狀態的該化合物和處于非晶體狀態的該化合物。
28.權利要求24或權利要求25的藥物組合物，其進一步包含可藥用賦形劑。
29.制備2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物的方法，該多晶型物的特征為X射線衍射圖基本上與圖2所列出的X射線衍射圖相似，該方法包括下列步驟 (a)使3-丁烯-2-酮與Br2反應，形成3，4- 二溴丁烯_2_酮； (b)將3，4-二溴丁烯-2-酮脫溴，形成3-溴丁烯-2-酮； (c)使3-溴丁烯-2-酮與2-羥基-1，4-萘醌反應，形成2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮的多晶型物； (d)將該多晶型物結晶，產生2-乙?；?4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物，其特征為=X射線衍射圖基本上與圖2所列出的X射線衍射圖相似。
30.制備2-乙?；?4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物的方法，該多晶型物的特征為X射線衍射圖基本上與圖3所列出的X射線衍射圖相似，該方法包括下列步驟 (a)使3-丁烯-2-酮與Br2反應，形成3，4- 二溴丁烯_2_酮； (b)將3，4-二溴丁烯-2-酮脫溴，形成3-溴-3- 丁烯-2-酮； (c)使3-溴-3-丁烯-2-酮與2-羥基-1，4-萘醌反應，形成2-乙?；?2，3- 二氫萘并[2，3-n]呋喃-4，9- 二酮； (d)使2-乙酰基-2，3-二氫萘并[2，3-n]呋喃_4，9-二酮與MnO2和甲苯反應，形成2-乙酰基-4H, 9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮； (e)將2-乙?；?4H,9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮結晶；和 (f)使2-乙?；?4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮在乙酸乙酯中形成漿液，形成2-乙?；?4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮的多晶型物。
31.治療人類患者癌癥的方法，該方法包括給予需要其的人類患者治療有效量的按照權利要求1至6、15或23的任一項的化合物或其可藥用鹽。
32.權利要求31的方法，其中癌癥選自結腸直腸腺癌，乳腺癌，卵巢癌，頭頸癌，黑素瘤，血管肉瘤，胃腺癌和腎上腺類皮質激素癌。
33.權利要求31的方法，其中癌癥是結腸直腸腺癌。
34.權利要求31的方法，其中癌癥是卵巢癌。
35.權利要求31的方法，其中癌癥是乳腺癌。
36.權利要求31的方法，其中癌癥是肺癌。
37.權利要求31的方法，其中癌癥是難以治療的癌癥。
38.權利要求31的方法，其中癌癥是復發性的癌癥。
39.權利要求31的方法，其中癌癥是轉移性的癌癥。
40.權利要求31的方法，其中癌癥與STAT3的超表達有關。
41.延長癌癥患者的無進展生存期(PFS)的方法，該方法包括給予需要其的人類患者治療有效量的按照權利要求1至6、15或23的任一項的化合物或其可藥用鹽。
42.權利要求41的方法，其中癌癥選自結腸直腸腺癌，乳腺癌，卵巢癌，頭頸癌，黑素瘤，血管肉瘤，胃腺癌和腎上腺類皮質激素癌。
43.權利要求41的方法，其中癌癥是結腸直腸腺癌。
44.權利要求41的方法，其中癌癥是卵巢癌。
45.權利要求41的方法，其中癌癥是乳腺癌。
46.權利要求41的方法，其中癌癥是肺癌。
47.權利要求41的方法，其中癌癥是難治療的癌癥。
48.權利要求41的方法，其中癌癥是復發性的癌癥。
49.權利要求41的方法，其中癌癥是轉移性的癌癥。
50.權利要求41的方法，其中癌癥與STAT3的超表達有關。
全文摘要
本發明提供了萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、顆粒形式的萘并呋喃化合物、含有一或多種萘并呋喃化合物的純組合物、含有顆粒形式的一或多種萘并呋喃化合物的純組合物、制備這些萘并呋喃化合物、多晶型物、純組合物和/或顆粒形式的方法和使用這些萘并呋喃化合物、多晶型物、純組合物和/或顆粒形式來治療需要其的患者的方法。
文檔編號A61K31/27GK103002890SQ201180023107
公開日2013年3月27日 申請日期2011年3月21日 優先權日2010年3月19日
發明者李嘉強, D.勒格特, 李有志, 李微 申請人:波士頓生物醫學公司