專利名稱：8-羥基-喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的喹啉衍生物、這些化合物的合成、含有這些化合物的藥物組合物、這些藥物組合物的制備，也涉及本發明的新穎的8-羥基-喹啉衍生物在治療和預防不同疾病方面的用途，主要是與神經學和/或氧化性應激相關的那些疾病。
本發明公開了細胞保護劑和金屬螯合形成劑及其醫療用途。而且，本發明的目的是治療缺血、再灌注損傷、心血管疾病、神經變性疾病(包括阿爾茨海默病和亨廷頓病)和創傷。而且，本發明的目的是治療抑郁及其它神經精神疾病，包括焦慮癥。本發明的另一目的是治療肝、腎或肺損傷。本發明的化合物可用作神經保護性和心臟保護性藥物，并用于治療神經精神疾病。
本專利說明書中提及的出版物和所引用的專利作為參考包含于說明書中。
各種病原學細胞損傷和細胞死亡是許多心血管、神經學和炎癥疾病的主要特征。 細胞損傷可作為細胞低氧或缺血、各種氧化劑或自由基的形成和/或不同生物調節劑(細胞因子、趨化因子、脂質調節劑)的過度生成的結果而出現。這些過程經常是相互依賴的； 因此這些過程作為自身放大(“自殺性”)細胞內循環的一部分而出現，并形成許多人類疾病的決定性基礎。雖然細胞死亡一般被描述為細胞凋亡或壞死，但這兩種形式僅表示細胞損傷形式的范圍的兩端。參與上述細胞死亡過程的細胞間機理是復雜的，但經常激活稱為半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的細胞死亡效應器家族，并刺激線粒體功能障礙、活性氧的產生以及使線粒體組分釋放到胞液中(綜合性文獻Szab0,2005 ；Duprez等,2009 ；Degtereves Yuan，2008 ;Wang等，2009)。細胞死亡的路徑包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活化。 后一種酶在細胞核中表達(綜合性文獻Jagtap and Szabo, 2005)
預防細胞損傷和細胞死亡的化合物一般稱為“細胞保護性”化合物。可通過許多藥理學和生物化學方法得到細胞保護。本文提到了它們的下述實例氧化劑和自由基的清除劑、某些“死亡效應器路徑”的抑制劑、細胞膜的穩定等。在缺血或幾個相關疾病過程中， 由組織釋放的鐵和銅陽離子以Haber-Weiss路徑通過已知方式催化羥基自由基的形成從而引起細胞損傷。這些金屬陽離子的失活或螯合物的形成可產生細胞保護作用。因此以給藥形成鐵載體(如去鐵胺)的鐵螯合物的形式進行試驗，以減緩鐵和銅陽離子的催化效率 (Lewen 等，2000 ；Britton 等，2002)。
已知的是，谷氨酸鹽與鋅陽離子一起由神經系統細胞的突觸體利用谷氨酸鹽作為化學信使進行釋放。通常，在神經聯會處釋放的鋅很快再次在突觸體中建立。由于缺血、持久攻擊和大腦損傷，由突觸體釋放的鋅在環繞神經元的細胞外液體中蓄積。當過量的鋅進入細胞體，鋅可通過細胞凋亡和壞死引起細胞死亡。通過該機理形成的鋅螯合物可形成神經性保護并影響不同神經精神性疾病的結果(Regland等，2001 ;Koh等，1996)。
因此，鋅螯合劑也可用于治療阿爾茨海默病，所述治療通過結合出現在斑塊中的鋅，因而削弱了斑塊的結構(Frederickson等,2005 ^Schifer等，2007)。鋅螯合劑也可用于治療亨廷頓病(Nguyen等,2005)。
根據細胞保護的另一方式，誘導了調節保護效應的細胞內路徑。該方法的原型是所謂的“缺血預適應”，其中使細胞或器官短時間缺血以誘導細胞保護基因(如抗氧化酶、熱休克蛋白及其他的基因)的過調節。酶(H0-1)的血紅素氧化酶表達已經在幾個試驗體系中證實了細胞保護作用(如Li等，2007 ;Idris等，2008)。
涉及細胞保護方法的先前的專利申請與下述相關不同細胞凋亡路徑或效應器的抑制劑(如 US6, 949，516 ；US6, 737，511 ；US6, 544，972 ；US6, 521，617 ；US6, 495，522 ； US7, 604，989 ；US7, 601，846 ；US7, 533，852);在細胞損傷期間維持線粒體功能(如 US6, 552, 076 ；US6, 511,966 ；US7, 550, 439 ；US7, 528; 174) ;PARP 酶催化活性的直接抑制 (如 US6, 476，048 ；US6, 531，464 ；US7, 601，719 ；US7, 595，406 ；US7, 550，603 ；US7, 449，464 ； US7, 217，709 ；US6, 956，053 ；US6, 534，651);細胞保護基因(包括血紅素氧化酶)的過調節 (如 US7, 524，819 ；US7, 364，757)。
用于內質網應激抑制的化合物已經公開于美國專利申請公開號2008/293699中。
最近已經進行了基于細胞的篩選測試以用于細胞保護作用化合物的系統鑒定。在該測試中，模擬某種形式的細胞損傷并篩選化學庫以鑒定預防或延緩細胞損傷的化合物 (如Geix)等，2007)。該篩選測試沒有鑒定所述效果的機理，然而，其能通過輔助測試的方式進行鑒定。
通過基于細胞篩選方法的方式，我們已經發現并確定了新穎的羥基-喹啉衍生物。這些化合物保護細胞免遭由氧化性應激誘導的損傷，因此其可能用于治療許多疾病。本發明的化合物發揮了多種細胞效果如鐵螯合、PARP活化的抑制、線粒體功能障礙的抑制、血紅素氧化酶的活化和與鐵離子形成的螯合物。在實現本發明的過程中，以不含鐵、鋅和銅陽離子的形式添加螯合劑，因此當與生理學體系接觸時，這些化合物與上述陽離子形成絡合物。
本發明的藥物組合物包含作為活化劑的螯合劑，其不與鐵、銅或鋅陽離子形成絡合物鍵。
本發明的另一目的是針對患有與細胞死亡相關癥狀患者的神經保護和/或心臟保護方法。根據本發明，以向有此需要的患者給藥本發明化合物的方式獲得神經保護和/ 或心臟保護，所述化合物能保護細胞免于細胞毒性攻擊。
一方面，本發明的目的是通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求I所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示在對位上被吸電子基取代的基團，或在間位上被吸電子基取代的基團，或在鄰位、間位或對位上被供電子基取代的上述基團；或R1表示在間位和對位上被吸電子基雙取代的基團；或&表示在鄰位和對位上被吸電子基雙取代的基團；或&表示取代或未取代的雜環基； R3表示在對位上被吸電子基取代的芳香基；或R3表示未取代的或在鄰位、間位或對位上被燒基和/或吸電子基取代的雜芳基或脂環基； R2和R4表不氫原子；和 η是I ο
3.根據權利要求I或2所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示任選被硝基、三氟甲基、羥基、氟原子、異丙氧基單取代或雙取代的苯基；或吡啶基; R2表不氫原子； R3表示任選被三氟甲基或甲氧基羰基單取代或雙取代的苯基，或任選被甲基、氟原子、硝基單取代或雙取代的吡啶基，或嘧啶基、吡咯烷基、ν惡唑烷基或吡唑基； R4表不氫原子；和 η是1.
4.通式(I)的下述化合物 ·7-((6-甲基吡啶-2-基氨基)(4-硝基苯基)甲基)喹啉-8-醇； ·4-((8-羥基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基氨基)苯甲酸乙酯； ·4-{[(8_羥基喹啉-7-基)-苯基-甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯； ·7-(苯基氨基-吡啶-2-基-甲基)-喹啉-8-醇； ·7-[吡啶-2-基-(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-喹啉-8-醇； ·7-[(3-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-硝基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇； ·7-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇； ·7-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-喹啉-8-醇；.2-((4-甲基嘧啶-2-基氨基)(4-硝基苯基)甲基)苯酚； .7-((4-甲基嘧啶-2-基氨基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-8-醇； .7-[(2-羥基苯基)-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(4-異丙氧基苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(2-羥基苯基)- -甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(4_氟苯基)-(吡咯烷-I-基)-甲基]-喹啉-8-醇； .7 {[ (5-甲基-I, 2- w惡唑-3-基)氨基](3-硝基苯基)甲基}喹啉-8-醇； .7-((6-甲基吡啶-2-基氨基)(3，4- 二氟苯基)甲基)喹啉-8-醇； .7-((6-甲基吡啶-2-基氨基)(3-(三氟甲基苯基)甲基)喹啉-8-醇； .7- [ (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(5-氟-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(5-甲基-6-硝基-吡啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇；和 .7-[(3_羥基-苯基)- -甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇。
5.制備通式(I)的化合物的方法，
6.藥物組合物，其含有通式(I)的化合物或其與藥學上可接受的酸或堿形成的鹽，和藥學上可接受的固體或液體載體和/或賦形劑。
7.權利要求6所述藥物組合物的制備方法，其特征在于通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的惰性固體或液體載體和/或賦形劑混合。
8.一種治療與神經學和/或氧化性應激相關的疾病的方法，其特征在于向有此需要的患者給藥治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述與神經學和/或氧化性應激相關的疾病選自下述疾病缺血、再灌注損傷、心血管疾病、神經變性疾病(特別是包括阿爾茨海默病和亨廷頓病)、創傷、神經精神疾病(特別是包括抑郁和焦慮癥)以及肝、腎和肺損傷。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽(其中R1表示氫原子、低級烷基、低級烯基、低級環烷基、芳基、芳烷基或雜環基，其中上述基團任選在鄰位、間位和/或對位上被1、2、3或4個吸電子基團或供電子基團取代；R2表示氫原子、低級烷基、芳基、芳烷基或雜環基，其中上述基團任選被一個或多個鹵原子取代；R3表示低級烷基、芳基、芳烷基或雜環基，其中上述基團任選在鄰位、間位和/或對位上被1、2、3或4個吸電子基團或供電子基團取代；R4表示氫原子、低級烷基或任一酸官能基；n是1或2)。本發明的化合物可主要用于治療與神經學和/或氧化性應激相關的疾病的藥物。
文檔編號A61P9/10GK102985407SQ201180033524
公開日2013年3月20日 申請日期2011年5月6日 優先權日2010年5月6日
發明者L.普斯卡斯, C.斯扎博, I.卡尼茲賽, M.久里斯, R.馬達賽, B.奧茲瓦里, L.費赫, G.塔馬斯 申請人:阿維丁研究開發和商業有限責任公司, 尤比化學研究有限責任公司