專利名稱：油性觸變性制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有少量二氧化硅的新的觸變性油性賦形劑，并且涉及含有所述賦形劑的填充物。此外，本發明涉及填充有上述填充物的膠囊，特別是硬明膠膠囊。
術語“膠囊”包括硬殼和軟殼膠囊，其優選用于向個體口服施用營養物或藥物活性成分。所述膠囊在生理條件下是可溶的，且是可消化或可滲透的。膠囊殼通常由凝膠形式的明膠、淀粉或其它適宜的生理上可接受的大分子材料制成。其實例為軟明膠膠囊、硬明膠膠囊和羥丙甲基纖維素(HPMC)膠囊。
術語“填充物”定義了其中溶解有一種或多種活性成分和/或營養物和(可能地)適宜添加劑的可藥用賦形劑。
將液體和半固體填充物填充至膠囊中在制藥工業中很普遍。特別是硬明膠膠囊的應用愈加重要，因為該劑型的某些特征使得它甚至比基于軟明膠技術的膠囊更加優選。例如，與軟明膠殼相比，硬明膠殼對熱和濕度的敏感性較差且它們對氧的滲透性顯著較低。因此，硬明膠殼可更易于貯存并且在較長時期內其包含的活性成分沒有被破壞的風險(參見例如“充滿液體并密封的硬明膠膠囊”，E.T.Cole，Bulletin Technique Gattefossé，1999，70頁)。
例如在“用液體填充硬明膠膠囊一種用于替代制劑的新技術”，W.J.Bowtle，Pharm.Technology Europe，1998年10月，84-90頁中對硬明膠膠囊在制藥工業中的用途進行了綜述。
使用膠囊作為單位藥劑(unit dose)用于施用營養物或藥物活性成分的可能性取決于必須被封裝入膠囊的填充物的流動性。理論上，填充物在填充過程中應當為液體但一旦被密封則應當固化或變成凝膠。
填充物出現固化或凝膠化是有利的，因為這樣可免除最后的膠囊殼密封步驟。對于混懸液而言，具有較高屈服點(即導致材料塑性變形的臨界應力，以Pa計量)的膠凝作用對于防止例如運輸過程中由于偶然振動膠囊而導致的再液化甚至是至關重要的。密封后填充物的偶然再液化事實上將導致懸浮的例如藥物微粒沉淀和結塊，從而降低溶解度且還可能降低生物利用度。
這種理想的流動性可通過在填充期間熔融蠟樣制劑或通過提供所謂的觸變系統而獲得。觸變性是某些固體或凝膠的特性，其受到剪切力時可液化，且在隨后靜置時可再固化。觸變系統不涉及熱處理，因此特別適合用于不耐熱的活性藥物物質。不包括加熱階段還對混懸液有利，其中藥物溶解度升高可在冷卻時導致沉淀。
例如在“用熔融和觸變制劑填充硬明膠膠囊”，S.E.Walker、J.A.Ganley、K.Bedford和T.Eaves，J.Pharm.Pharmacol.，32，1980，389-393頁中強調了藥物填充物中觸變系統的具體特征。
另一方面，許多出自近代藥物發明的物質在是否具有足夠的生物利用度方面存在問題，且常常顯示非常低的水溶性，以至于不得不將它們配制于油性(非極性)賦形劑中。
遺憾的是，只有少數賦形劑在油性系統中可引發觸變性，其中最重要的是二氧化硅。隨油的極性不同，這些膠態二氧化硅在濃度約4至10％(w/w)時顯示觸變性和適當的屈服點(＞2至4Pa)。
觸變性賦形劑的剪切粘度于限定的剪切速率下測量，其必須足夠低(＜300mPa s)以使其中粘度通常是技術可行性限制因素的高度濃縮的混懸液得以填充。然而，必須對含有大量固相的混懸液進行處理，以確保大幅度改變最終劑型藥物負載的可能性。
此外，必須使填充物中二氧化硅的濃度盡可能地低，因為這些膠狀粉末格外松散(密度約0.03g/cm3)且吸入時可能有害。在工業規模下使用這種材料可引發某些實際問題，并且可危及從事這項工作的技術人員的健康。
因此，本發明的根本問題是提供一種觸變性油性賦形劑，其含有盡可能少的二氧化硅但可同時顯示高屈服點(＞4Pa)和低剪切粘度(＜300mPas)。
根據本發明，所述問題是通過提供一種包含0.2％至5％(w/w)的膠態二氧化硅和0.2％至5％(w/w)的親水性聚合物的觸變性油性賦形劑而解決的。
本發明的油性賦形劑含有減量的二氧化硅，但表現出相對升高的屈服點、高觸變性和低剪切粘度。大規模加工時，二氧化硅用量的降低對于減少總體積是有意義的。
上述濃度范圍內的親水性聚合物和膠態二氧化硅之間的相互作用可使后一種組分保持低濃度，卻仍然使溶液具有足夠的觸變性和低剪切粘度。
這種相互作用的積極影響相當驚人且出乎意料。事實上，盡管已知添加劑可改善膠態二氧化硅的增稠性能(參見例如Degussa技術公報第23期“Aerosil作為增稠劑用于液體系統”，1989，22-24頁)，但仍然預期加入親水性聚合物可導致非極性油性環境中的相分離而不是形成均勻膠狀體系。然而，在所要求保護的濃度下，二氧化硅表面和親水性聚合物相互作用，形成一種粘連結構，其具備所需的用于液體填充系統的流動性能。
當靜置時，本發明組合物的視覺外觀優選為透明油性凝膠。
根據本發明的一個優選實施方案，膠態二氧化硅選自Aerosil200、Aerosil300和AerosilR812(Degussa AG，Frankfurt)，其中最優選的膠態二氧化硅為Aerosil200。所使用的膠態二氧化硅的濃度優選為0.5％至3％(w/w)，且仍更優選1％至2％(w/w)。
本發明所使用的親水性聚合物可選自聚醚和多元醇。其實例有聚乙二醇、聚丙烯聚乙二醇和聚乙烯醇。優選分子量等于或小于400g/mol的聚乙二醇。其實例有聚乙二醇200、聚乙二醇300和聚乙二醇400。最優選聚乙二醇300。
親水性聚合物的濃度優選為0.5％至4％(w/w)，且仍更優選為1％至3％(w/w)。
如上所述，本發明的油性賦形劑適合于制備用于口服遞送藥物的液體填充膠囊。其尤其適合于口服生物利用度和/或化學穩定性可通過脂質制劑而不是通過適當的劑型提高的活性化合物。某些活性化合物的特殊藥代動力學特性可以是使用脂質賦形劑作為分散介質的另一個原因。這種活性化合物的例子可見于酯類、內酯類、類維生素A(retinoids)、類固醇、雙氫吡啶和4-苯基吡啶衍生物。具體而言，被用作活性化合物的組分選自4-苯基吡啶衍生物，如2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺；2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺；和2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
上述三種化合物的特征在于有價值的治療學特性，其合成可見于EP-A-1035115。它們是神經激肽1(NK-1，P物質)受體的高度選擇性拮抗劑。P物質是一種天然存在的十一肽，屬于肽類的速激肽家族，后者被如此命名是因為它們對血管外平滑肌組織具有迅速收縮的作用。
本發明賦形劑的油性成分為食用油，其可選自天然和半合成的植物甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。優選藥用級的甘油三酯油如玉米油、花生油、橄欖油、蓖麻油，或中碳鏈甘油三酯油(Miglyol)或其混合物。最優選中碳鏈甘油三酯油(Miglyol)。
本發明還涉及制備如上所述的觸變性油性賦形劑的方法，所述方法包括在以上所定義的食用油中將0.2％至5％(w/w)的膠態二氧化硅和0.2％至5％(w/w)的親水性聚合物混合。
另一方面，本發明提供了包含如上所述的觸變性油性賦形劑和一種或多種藥物活性成分的填充物。
另一方面，本發明涉及單位藥劑，其中如上所述的填充物被密封于可食用的膠囊中。根據一個優選實施方案，所述膠囊由明膠制成，且更優選由硬明膠制成。
下列非限制性實施例進一步描述了本發明。表1顯示例舉的油性賦形劑以及不含親水性聚合物的對比油性賦形劑的剪切粘度和屈服點。
流變學特征使用配備錐板系統(直徑6cm，角度2°)的應力控制儀Carri-Med CSL 500展示。在剪切速率為100s-1、溫度為25℃時用滯后流變曲線的“下降曲線”確定粘度。另一方面，根據Casson模型使用“上升曲線”外推屈服點(“Das Rheologie Handbuch fur Anwender von Rotations-und Oszillations-Rheometern”，T.Mezger，Vincentz，2000，54頁)。
組合物的制備實施例1精確稱量2.0g Aerosil200并用攪拌器(Bamix型(瑞士)，2檔30秒)使之分散于96.0g Miglyol 812(中碳鏈甘油三酯)中。將2.0g液體聚乙二醇400加至上述混懸液中并進行混合(Bamix，2檔45秒)。最后將如此獲得的觸變性賦形劑放置于真空下以除去混入的空氣。
實施例2用下列組分重復實施例1的步驟1.5g Aerosil2002.0g 聚乙二醇30096.5g Miglyol 812(中碳鏈甘油三酯)實施例3用下列組分重復實施例1的步驟2.0g Aerosil2002.5g 聚乙二醇30095.5g Miglyol 812(中碳鏈甘油三酯)
實施例4用下列組分重復實施例1的步驟1.5g Aerosil2002.0g 聚乙二醇30096.5g 花生油實施例5用下列組分重復實施例1的步驟5.0g 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺1.5g Aerosil2001.0g 聚乙二醇30092.5g Miglyol 812(中碳鏈甘油三酯)實施例6用下列組分重復實施例1的步驟5.0g 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺1.5g Aerosil2002.0g 聚乙二醇30091.5g Miglyol 812(中碳鏈甘油三酯)實施例7用下列組分重復實施例1的步驟5.0g 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺1.5g Aerosil2003.0g 聚乙二醇30090.5g Miglyol 812(中碳鏈甘油三酯)
實施例C1(對比)用下列組分重復實施例1的步驟2.0gAerosil20098.0g Miglyol 812(中碳鏈甘油三酯)實施例C2(對比)用下列組分重復實施例1的步驟5.0gAerosil20095.0g Miglyol 812(中碳鏈甘油三酯)實施例C3(對比)用下列組分重復實施例1的步驟6.0gAerosil20094.0g Miglyol 812(中碳鏈甘油三酯)實施例C4(對比)5.0g2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺1.5gAerosil20093.5g Miglyol 812(中碳鏈甘油三酯)
表1流變學特征
由表1可知，加入親水性聚合物(聚乙二醇)可減少使油性賦形劑具有足夠高的屈服點(至少4Pa)所必需的膠態二氧化硅的量，同時將剪切粘度保持在低于300mPa s的水平。不添加親水性聚合物，則僅在Aerosil的濃度為5％(w/w)或更高時可獲得大于4的屈服點。
如果比較實施例2和實施例C2，可以發現加入2％(w/w)聚乙二醇能夠將Aerosil的量減少3.33倍(w/w)且仍具有幾乎雙倍的屈服點(7.13比4Pa)和低剪切粘度(137比201mPa s)。
表1中對本發明賦形劑和常規賦形劑之間的其它比較(例如實施例1和實施例C1)證明Aerosil的濃度為2％時，加入親水性聚合物可使屈服點顯著升高(0.14比8.30Pa)。
權利要求
1.觸變性油性賦形劑，其包含食用油中的0.2％至5％(w/w)的膠態二氧化硅和0.2％至5％(w/w)的親水性聚合物。
2.權利要求1的賦形劑，其中膠態二氧化硅的濃度為0.5％至3％(w/w)。
3.權利要求2的賦形劑，其中膠態二氧化硅的濃度為1％至2％(w/w)。
4.上述權利要求的任一項的賦形劑，其中的膠態二氧化硅選自Aerosil200、Aerosil300或AerosilR812。
5.權利要求4的賦形劑，其中的膠態二氧化硅為Aerosil200。
6.上述權利要求的任一項的賦形劑，其中親水性聚合物的濃度為0.5％至4％(w/w)。
7.權利要求6的賦形劑，其中親水性聚合物的濃度為1％至3％(w/w)。
8.上述權利要求的任一項的賦形劑，其中的親水性聚合物選自聚醚和多元醇。
9.權利要求8的賦形劑，其中的親水性聚合物為分子量等于或小于400g/mol的聚乙二醇。
10.權利要求9的賦形劑，其中的親水性聚合物為聚乙二醇300。
11.上述權利要求的任一項的賦形劑，其中的食用油選自天然和半合成的植物甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯。
12.權利要求11的賦形劑，其中的食用油為甘油三酯油。
13.權利要求12的賦形劑，其中的甘油三酯油選自玉米油、花生油、橄欖油、蓖麻油和中碳鏈甘油三酯油。
14.權利要求13的賦形劑，其中的甘油三酯油為中碳鏈甘油三酯油。
15.制備權利要求1至14的任一項的觸變性油性賦形劑的方法，其包括在食用油中將0.2％至5％(w/w)的膠態二氧化硅和0.2％至5％(w/w)的親水性聚合物混合。
16.包含權利要求1至14的任一項的觸變性油性賦形劑的填充物。
17.單位藥劑，其包含權利要求16的填充物，所述填充物被密封于可食用膠囊中。
18.權利要求17的單位藥劑，其中的膠囊由明膠制成。
19.權利要求18的單位藥劑，其中的膠囊由硬明膠制成。
20.如上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及新的觸變性油性賦形劑，其包含食用油中的0.2％至5％(w/w)的膠態二氧化硅和0.2％至5％(w/w)的親水性聚合物。以上濃度范圍內的親水性聚合物和膠態二氧化硅之間的相互作用能夠使后一種組分保持低濃度，但仍然使溶液具有足夠的觸變性和低剪切粘度。本發明還涉及填充有以上填充物的膠囊。
文檔編號A61K47/34GK1551759SQ02817317
公開日2004年12月1日 申請日期2002年9月2日 優先權日2001年9月10日
發明者M·昆茨, M 昆茨 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司