專利名稱：一種畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及到一種畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片及其制備方法。
背景技術：
恩諾沙星又名乙基環(huán)丙沙星、恩氣沙星。系統(tǒng)命名:I-樸內基-rJ- (4~乙基-I-喊嗪基)-6-氟-1，4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。本品目前被國家指定為動物專用藥，屬于氟奎諾酮類之化學合成抑菌劑，為微黃色或淡黃色結晶性粉末，在水中極微溶解，在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶。其鹽酸鹽及乳酸鹽均易溶于水，一般酸鹽比較穩(wěn)定，鈉鹽溶解 度較高。恩諾沙星在1987年由德國拜爾公司研制成功并投入使用。恩諾沙星在其母環(huán)C6上引入的氟原子是氟喹諾酮類藥物的特征取代基，它可以增強對細菌DNA螺旋酶的抑制能力，并可提高對G+菌，如葡萄球菌的抗菌作用；C7位上引入的哌嗪基，不僅可以增強藥物的抗菌能力，而且還可擴大藥物的抗菌譜，但也會誘導產(chǎn)生副作用。恩諾沙星在哌嗪基上還引入了乙基，在增強藥物對組織穿透力的同時，也降低了藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用。目前恩諾沙星已被廣泛應用于畜禽養(yǎng)殖業(yè)，主要用于治療畜禽細菌性疾病和支原體感染。恩諾沙星殺菌作用具有濃度依賴性，在組織和血漿中，恩諾沙星的濃度必須較高并且維持足夠長的時間才能對目標病原體起到抑制作用。不過由于恩諾沙星最小抑菌濃度(MIC)相對較低，而且和最小殺菌濃度(MBC)相近，因此具有很強的抗菌活性，特別是對各種革蘭氏陰性菌，此外對金黃色葡萄球菌、霉形體、綠膿桿菌以及細胞內寄生菌等也很敏感。恩諾沙星對大多數(shù)革蘭氏陰性菌的MIC平均值一般不超過0.25 yg/ml，對金黃色葡萄球菌、各種鏈球菌、化膿桿菌的MIC平均值不超過O. 75 μ g/ml，對丹毒桿菌、霉形體的MIC 值平均分別為 O. 06 μ g/ml 和 O. 06 μ g/ml。近年來，國內外許多學者就恩諾沙星在不同家畜體內的代謝作了大量研究。恩諾沙星在牛、綿羊、馬、豬、犬、兔、鴨和魚等體內均顯示出優(yōu)良的藥動學特征。在許多動物體內，恩諾沙星可脫去乙基而轉化為活性代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)，動物種類不同，環(huán)丙沙星的代謝率不同。由于環(huán)丙沙星對畜禽多種致病菌的抗菌活性要強于恩諾沙星，因此在估計血漿及組織中恩諾沙星活性時要同時考慮恩諾沙星及環(huán)丙沙星的濃度。恩諾沙星進入動物體后，約1(Γ50%能被動物體吸收，并很快分布于機體組織及體液中。恩諾沙星在體內消除緩慢，半衰期長，在豬以靜脈注射時為19.47 h，雞以靜注時為5 h、內服為9 h。在畜禽臨床使用給藥中，飲水給藥是最方便最快捷的給藥方式，所以可溶性粉劑在臨床中使用最為普遍，然而可溶性粉在生產(chǎn)時不僅會因粉塵飛揚對生產(chǎn)者的健康產(chǎn)生不利的影響，另外粉劑的流動性引起的混合時離析會影響藥物的均勻度，再者粉劑由于總的表面積較大，在貯存期間容易受到外界溫度、濕度的影響造成粉劑的變色，有效成分失效等缺點。而片劑是指藥物與藥用輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑。片劑不僅使用時計量準確，含量均勻，而且由于體積較小，致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，因而化學性質穩(wěn)定，另外片劑的生產(chǎn)機械化、自動化程度較高，可以降低生產(chǎn)成本。但是片劑在畜禽使用時由于存在一定的崩解時間問題，所以在獸藥市場上，片劑并不流行，因此不難發(fā)現(xiàn)目前市場上恩諾沙星制劑多為恩諾沙星注射液、可溶性粉等制劑，僅有少數(shù)廠家擁有恩諾沙星片劑，但是如果能解決片劑溶解緩慢問題的話，那么片劑在畜禽市場上必將有很大的前景，帶著這樣的問題，我們通過不斷的實驗摸索開發(fā)研制了鹽酸恩諾沙星泡騰分散片，以期發(fā)揮恩諾沙星更大的市場效應。

發(fā)明內容
為了解決恩諾沙星片劑在畜禽臨床使用時溶解時間過長而養(yǎng)殖戶不易接受的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種易溶于水、運輸方便、且適口性優(yōu)良的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片新品及其制備方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術方案如下 一種畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，由下述重量份數(shù)的組分組成鹽酸恩諾沙星原料藥5 20份、堿性泡騰劑1(Γ35份、酸性泡騰劑5 25份、粘合劑f 3份、填充劑78. 98 116. 9份、矯味劑O. 02 O. I份。所述堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、粘合劑、填充劑、矯味劑均可在本領域技術人的常規(guī)范圍內選擇。所述堿性泡騰劑優(yōu)選無水碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或兩種以上的組合。所述酸性泡騰劑優(yōu)選檸檬酸、蘋果酸、富馬酸中的一種或兩種以上的組合。所述粘合劑優(yōu)選聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合，或者為羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、明膠、蔗糖中的一種或兩種以上的組合。所述填充劑優(yōu)選糊精、果糖、阿拉伯糖、海藻糖、D-核糖、低熔點瓊脂糖、微晶纖維素、棉子糖、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖、乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、口服葡萄糖、無水葡萄糖、元明粉、可溶性淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一種或兩種以上的組合。所述矯味劑優(yōu)選阿斯巴甜、甜菊素中一種或兩種以上的組合。一種畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片的制備方法，其特征在于首先將配方量的粘合劑用無水乙醇或水溶解，備用；然后將配方量的鹽酸恩諾沙星原料藥、堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、填充劑、矯味劑混合均勻，再用含有粘合劑的無水乙醇或水溶液潤濕造粒，干燥，整粒，壓片，即得恩諾沙星泡騰分散片；其中，當粘合劑為聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合時，粘合劑用無水乙醇溶解；而當粘合劑為為羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙甲纖維素、蔗糖中的一種或兩種以上的組合時，粘合劑用水溶解。較好地，首先將配方量的粘合劑用無水乙醇溶解配制成重量/體積百分比(g/ml) 5^15%的粘合劑無水乙醇溶液。較好地，鹽酸恩諾沙星原料藥、堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、填充劑、矯味劑在混合均勻之前分別過40 60目篩。用法用量為畜禽，飲水，r6g/100L水(按鹽酸恩諾沙星原料藥計)，連用3飛d。本發(fā)明恩諾沙星泡騰分散片在遇到含水的媒介時會產(chǎn)生大量的二氧化碳氣體，該氣體在水中生成一方面具有一定程度的攪拌的作用，另一方面氣泡造成沒有溶出的片劑表面生成微觀通道，使得水分更易滲入，進一步促進反應發(fā)生，因此呈現(xiàn)出前期產(chǎn)生大量氣泡，而迅速溶解的現(xiàn)象。
通過本發(fā)明方法制備出的恩諾沙星泡騰分散片，具有攜帶運輸方面，生物利用度高的優(yōu)點，泡騰分散片在水中能產(chǎn)生大量的氣泡，并能在較短的時間內溶解，具有藥物起效快，生物利用度高的特點，另外恩諾沙星在臨床中使用時，注射劑有一定的刺激性，造成動物應激刺激，飲水和拌料時有一定適口性問題，因為恩諾沙星味道苦澀，而本發(fā)明制備的恩諾沙星泡騰分散片在迅速溶于水時可以產(chǎn)生大量的二氧化碳氣體，使得溶液呈酸性，能麻痹味蕾而起到矯味作用，對于藥物的苦味、澀味均有所改善。同時泡騰分散片在使用不需稱量可直接使用的優(yōu)點，使用于養(yǎng)殖戶中個體或者群體的發(fā)病治療。
具體實施例方式下面以具體實施例來進一步闡述本發(fā)明的技術方案，但本發(fā)明的保護范圍不受限于此。實施例I :首先取Ig聚維酮加入IOml的無水乙醇中，充分攪拌至徹底溶解后備用，取5g鹽酸恩諾沙星原料藥、IOg碳酸氫鈉、5g檸檬酸、78. 98g可溶性淀粉、O. 02g阿斯巴甜分別過40目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無水乙醇溶液IOml潤濕造粒，冷風揮去乙醇，制成IOOg顆粒，然后整粒，壓成50片，片重2g。用法用量為禽，飲水，每100L中加50片， 攪拌溶解后使用，連用3 5d。實施例2 :首先取2g聚維酮加入20ml的無水乙醇中，充分攪拌至徹底溶解后備用，取IOg鹽酸恩諾沙星原料藥、15g碳酸氫鈉、15g檸檬酸、109. 95g可溶性淀粉、O. 05g阿斯巴甜分別過50目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無水乙醇溶液20ml潤濕造粒，冷風揮去乙醇，制成150g顆粒，然后整粒，壓成50片，片重3g。用法用量為禽，飲水，每100L中加25片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。實施例3 :首先取3g聚維酮加入30ml的無水乙醇中，充分攪拌至徹底溶解后備用，取20g鹽酸恩諾沙星原料藥、35g碳酸氫鈉、25g朽1檬酸、116. 9g可溶性淀粉、O. Ig阿斯巴甜分別過60目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無水乙醇溶液30ml潤濕造粒，冷風揮去乙醇，制成200g顆粒，然后整粒，壓成50片，片重4g。用法用量為禽，飲水，每100L中加12. 5片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。實施例4 :首先取Ig聚維酮加入IOml的無水乙醇中，充分攪拌至徹底溶解后備用，取5g鹽酸恩諾沙星原料藥、IOg碳酸氫鈉、5g富馬酸、78. 98g可溶性淀粉、O. 02g阿斯巴甜分別過40目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無水乙醇溶液IOml潤濕造粒，冷風揮去乙醇，制成IOOg顆粒，然后整粒，壓成50片，片重2g。用法用量為禽，飲水，每100L中加50片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。實施例5 :首先取2g聚維酮加入20ml的無水乙醇中，充分攪拌至徹底溶解后備用，取IOg鹽酸恩諾沙星原料藥、15g碳酸氫鈉、15g富馬酸、109. 95g可溶性淀粉、O. 05g阿斯巴甜分別過50目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無水乙醇溶液20ml潤濕造粒，冷風揮去乙醇，制成150g顆粒，然后整粒，壓成50片，片重3g。用法用量為禽，飲水，每100L中加25片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。實施例6 :首先取3g聚維酮加入30ml的無水乙醇中，充分攪拌至徹底溶解后備用，取20g鹽酸恩諾沙星原料藥、35g碳酸氫鈉、25g富馬酸、116. 9g可溶性淀粉、O. Ig阿斯巴甜分別過60目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無水乙醇溶液30ml潤濕造粒，冷風揮去乙醇，制成200g顆粒，然后整粒，壓成50片，片重4g。用法用量為禽，飲水，每100L中加12. 5片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。 測試試驗
本發(fā)明恩諾沙星泡騰分散片泡騰效果考察
按100L水中加入5g (按鹽酸恩諾沙星原料藥計)給藥方式，我們以十倍劑量來觀察泡騰片的泡騰效果，添加情況詳見下表，分為靜止和攪拌兩種情況分別觀察泡騰效果(I)靜止觀察，結果顯示將實施例廣6的泡騰片投入水中，泡騰片立即產(chǎn)生氣泡，隨之崩解，在3分鐘內溶解完全。(2)攪拌觀察，結果顯示將實施例1飛的泡騰片投入水中，泡騰片立即產(chǎn)生氣泡，崩解和溶解均在I分鐘內完成，泡騰效果非常明顯。
__十倍劑量 實施例2.泡騰片2L水+5片
實施例3泡滕片4L水+5片
實施例4泡滕片IL水+5片
實施例5泡滕片ZL水+5片
實施例6泡騰片4L水+5片
權利要求
1.一種畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于由下述重量份數(shù)的組分組成鹽酸恩諾沙星原料藥5 20份、堿性泡騰劑1(Γ35份、酸性泡騰劑5 25份、粘合劑f 3份、填充劑78. 98 116. 9份、矯味劑O. 02 O. I份。
2.如權利要求I所述的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述堿性泡騰劑為無水碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或兩種以上的組合。
3.如權利要求I所述的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述酸性泡騰劑為檸檬酸、蘋果酸、富馬酸中的一種或兩種以上的組合。
4.如權利要求I所述的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述粘合劑為聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合，或者為羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙甲纖維素、蔗糖中的一種或兩種以上的組合。
5.如權利要求I所述的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述填充劑為糊精、果糖、阿拉伯糖、海藻糖、D-核糖、低熔點瓊脂糖、微晶纖維素、棉子糖、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖、乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、口服葡萄糖、無水葡萄糖、元明粉、可溶性淀粉、鹿糖、甘露醇、山梨醇中的一種或兩種以上的組合。
6.如權利要求I所述的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述矯味劑為阿斯巴甜、甜菊素中一種或兩種以上的組合。
7.一種制備如權利要求I所述的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片的方法，其特征在于首先將配方量的粘合劑用無水乙醇或水溶解，備用；然后將配方量的鹽酸恩諾沙星原料藥、堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、填充劑、矯味劑混合均勻，再用含有粘合劑的無水乙醇或水溶液潤濕造粒，干燥，整粒，壓片，即得恩諾沙星泡騰分散片；其中，當粘合劑為聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合時，粘合劑用無水乙醇溶解；而當粘合劑為為羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙甲纖維素、蔗糖中的一種或兩種以上的組合時，粘合劑用水溶解。
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于首先將配方量的粘合劑用無水乙醇或水溶解配制成5 15%的粘合劑無水乙醇或水溶液。
9.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于鹽酸恩諾沙星原料藥、堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、填充劑、矯味劑在混合均勻之前分別過4(Γ60目篩。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，公開了一種畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片及其制備方法。由下述重量份數(shù)的組分組成鹽酸恩諾沙星原料藥5~20份、堿性泡騰劑10~35份、酸性泡騰劑5~25份、粘合劑1~3份、填充劑78.98~116.9份、矯味劑0.02~0.1份。通過本發(fā)明方法制備出的恩諾沙星泡騰分散片，具有攜帶運輸方面，生物利用度高的優(yōu)點，泡騰分散片在水中能產(chǎn)生大量的氣泡，并能在較短的時間內溶解，具有藥物起效快，生物利用度高的特點，另外本發(fā)明制備的恩諾沙星泡騰分散片在迅速溶于水時可以產(chǎn)生大量的二氧化碳氣體，使得溶液呈酸性，能麻痹味蕾而起到矯味作用，對于藥物的苦味、澀味均有所改善。同時泡騰分散片在使用不需稱量可直接使用的優(yōu)點，使用于養(yǎng)殖戶中個體或者群體的發(fā)病治療。
文檔編號A61K31/496GK102697751SQ20121017297
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月30日 優(yōu)先權日2012年5月30日
發(fā)明者劉升, 柴保國, 賀培益, 陳圓圓, 高義 申請人:河南牧翔動物藥業(yè)有限公司