專利名稱：9-取代三氮唑并萘酰亞胺衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，更具體地說，涉及一種新的雜環并萘酰亞胺衍生物及其制備方法和用途。
背景技術：
萘酰亞胺類化合物作為抗腫瘤藥物研發始于1973年，Brana課題組結合4種抗腫瘤化合物的結構特點，設計并合成了第一系列萘酰亞胺類化合物[Brana M. F. ,CastellanoJ. M. , Roldan C. M. ,et al. , Cancer Chemother Pharmacol,1980,4,61-66]。經過近40年的研究，萘酰亞胺類化合物已經成為抗腫瘤藥物的重要類別，有多個化合物進入臨床研究胺萘非特(amonaf ide)、米托萘胺(mitonaf ide)、依利萘法德(elinafide)、雙萘法德(bisnafide)、ethonafide[M. F. Brana, A. Ramos,Naphthalimides as Anticancer Agents !Synthesis and Biological Activity, Curr.Med. Chem. -Anti-Cancer Agents，I(2001) 237-255]，[M. F. Brana, J. M. Castellano，C. M. Roldan, A. Santos, D. Vazquez, A. Jimenez, Synthesis and mode(s)of action of anew series of imide derivatives of 3-nitro_l，8 naphthalic acid，Cancer ChemotherPharmacol.，4 (1980) 61-66]，[Diaz-Rubio E.，Martin M.，Lopez-Vege J. M.，et al.，Invest. New Drugs, 1994，12，277-281. ]，[Malviya V. K.，Liu P. Y.，Alberts D. S.，etal.，Am. J. Clin. Oncol.，1992，15，41-44. ]，[Bousquet P. F.，Cancer Res.，1995，55，1176-1180. ]，[A. Pain，S. Samanta, S. Dutta，A. K. Saxena，M. Shanmugavel，H. Kampasi，G. N. Qazi, U. Sanyal, Evaluation of naphthalmustine，a nitrogen mustard derivativeof naphthalimide as a rationally-designed anticancer agent, J. Exp. Clin. CancerRes. ,22(2003)411-418] o
權利要求
1.ー種三氮唑并萘酰亞胺衍生物，即式(I)化合物，或其藥學上可接受的加成酸鹽或溶劑化物
2.根據權利要求I所述的化合物，其中，X1選自-NR4R5,R4和R5各自獨立地選自C1-C4的烷基或取代的C1-C4烷基。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中，X1為-NR4R5,R4和R5各自獨立地為甲基。
4.根據權利要求I所述的化合物，其中，R1為氫；R2為C1-C4的烷基、2-羥こ基、3-羥丙基、N, N- ニ甲基氨こ基或者N，N- ニ甲基氨丙基；R3為硝基、氨基、氯、或甲酰胺基。
5.根據權利要求I所述的化合物，其中，m選自O、I或2。
6.根據權利要求I所述的化合物，式(I)化合物為下列式(II)化合物
7.根據權利要求I所述的化合物，其選自下列化合物中的ー個 9-硝基-6-(2-ニ甲氨基こ基)-1-甲基苯并[de] [1,2,3]三氮唑并[5，4_g]異喹啉-5，7(1H，6H)-ニ酮； 9-硝基-1，6-ニ(2-ニ甲氨基こ基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5，4_g]異喹啉_5，7(1H，6H)-ニ酮； 9-硝基_6_ (2- ニ甲氨基こ基)-1- (3- ニ甲氨基丙基)苯并[de] [1,2,3] ニ氮唑[5,4-g]異喹啉-5，7 (1H，6H) - ニ酮； N-[6-(2-ニ甲氨基こ基)-1-甲基苯并[de] [1,2,3]三氮唑并[5，4_g]異喹啉_5，7(1H，6H)_ ニ酮]甲酰胺；N-[l，6-ニ (2-ニ甲氨基こ基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5,4-g]異喹啉_5，7(1H，6H)-二酮]甲酰胺； N-[6-(2-二甲氨基乙基)-1-(3-二甲氨基丙基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5,4-g]異喹啉-5，7(1H，6H)-二酮]甲酰胺； 9-氨基-6-(2-二甲氨基乙基)-1-甲基苯并[de] [1,2,3]三氮唑并[5，4_g]異喹啉-5，7(1H，6H)-二酮； 9-氨基-1，6-二(2-二 甲氨基乙基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5，4_g]異喹啉_5，7(1H，6H)_ 二酮； 9-氨基-6-(2- 二甲氨基乙基)-1-(3- 二甲氨基丙基)苯并[de] [1,2,3] 二氮唑[5,4-g]異喹啉-5，7 (1H，6H) - 二酮； 9-氯-6-(2-二甲氨基乙基)-1-甲基苯并[de] [1,2,3]三氮唑并[5,4-g]異喹啉_5，7(1H，6H)_ 二酮； 9-氯-1，6-二 (2-二甲氨基乙基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5,4-g]異喹啉_5，7(1H，6H)-二酮；或 9-氯-6-(2-二甲氨基乙基)-1-(3-二甲氨基丙基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5,4-g]異喹啉-5，7(1H，6H)-二酮。
8.權利要求I至7中任一權利要求所述化合物的制備方法，其包括如下步驟 式VIII化合物經硝化得到式(IX)化合物；
9.一種包含權利要求I至7中任一權利要求所述化合物的藥物組合物。
10.權利要求I至7中任一權利要求所述化合物或者權利要求9所述藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一類9-取代的三氮唑并萘酰亞胺衍生物，即式(I)化合物，其具有良好的抗腫瘤活性，各個基團的定義詳見說明書。此外，本發明還公開了該衍生物的制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/4745GK102617573SQ20121004381
公開日2012年8月1日 申請日期2012年2月23日 優先權日2012年2月23日
發明者孟祥豹, 李中軍, 李莎莎, 鐘文和 申請人:北京大學