專利名稱：顆粒制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有一種能用作藥物的抗氧化劑ebselen(2—苯基—1，2—苯并異硒唑—3(2H)—酮)的顆粒制劑和水懸浮液，特別是，本發明涉及ebselen的顆粒制劑，當使用它時，ebselen可容易地分散于水溶液或水中并且該懸浮液具有優良的穩定性以及給不能經口服用藥的患者(如蛛網膜下出血的患者)由胃管(或胃導液管)給藥，本發明還涉及混合該制劑和水溶液或水所得到的水懸浮液。
在過去，不能經口服給藥的患者(如蛛網膜下出血患者)所能使用的唯一制劑一直是注射劑，然而，注射給藥存在有很多問題，如在注射期間患者有疼痛和不適感，需要嚴格滅菌，有毒性和副作用的傾向，并且一旦因錯誤給藥，幾乎沒有解毒的方法。
另一方面，當必須以不能口服給藥的患者被迫使用口服藥物時，自然要由胃管(或胃導液管)給藥。
Ebselen是一種已知在體內具有優異抗氧化功效的化合物。但它存在有如由其疏水性而引起的水中分散性差，難被水潤濕和在水中溶解性差的問題。因此，如將ebselen分散在水溶液或水中，由于該懸浮液穩定性差的緣固，ebselen固體部分在分散后會立即從懸浮液中分離出來漂浮或沉淀下來。所以，即使是把ebselen制備為顆粒制劑或細顆粒制劑來按上述所提到的由胃管給藥，由于ebselen是以該顆粒與水混合得到懸浮液的形式使用的，在胃管內會形成固體部分殘留物而使ebselen的給藥困難化，最糟的情況是胃管完全被該固體物堵塞而不能給入ebselen。
一般用表面活性劑來改善這種疏水藥物分散性差的性能，并用羧甲基纖維素鈉和阿拉伯膠等懸浮劑來改善此類懸浮液的穩定性。然而，對于前者，出于安全上的考慮，所用的表面活性劑的種類和用量均受到限制，雖然后者用于經口服給藥的懸浮制劑來利用其粘性提高該制劑的性能，但當用于固體制劑時，該性能對制備、穩定性、生物利用度等均有極大的不利影響，因此這些問題就限制了懸浮劑的類型和用量。
所以，一直希望研制一種不含表面活性劑或懸浮劑，但容易分散在水中并作為懸浮液具有優異懸浮穩定性的ebselen的顆粒制劑。
基于上述情況，本申請發明人經過大量辛勤工作發現可用親水性聚合物來制備具有一定粒度或低于某種粒度的ebselen顆粒制劑來得到易于分散在水溶液或水中并作為懸浮液具有優異穩定性的顆粒制劑，因而該任務業已實現。
即，本發明涉及用親水聚合物和ebsden細粒制粒得到的顆粒制劑，以及含ebselen細粒和親水聚合物的水懸浮液。
根據本發明用來研磨ebselen的方法沒有特殊要求。用如噴射磨機、球磨機等研磨機進行研磨或通過迅速改變溫度或溶劑組分快速沉淀方法即可實現此目的。按照本發明所用的ebselen細粒一般平均粒度為50μm或50μm以下的任何粒度，優選10μm或小于10μm。這里所說的平均粒度是指用粒度分析儀(根據光學方法)測定的平均粒度。按照本發明在顆粒制劑中所含的ebselen細顆粒的量視患者的病情而定。一般來說，優選10—50%(按重量計)。按照本發明所用的親水性聚合物沒有特別的限定，只要它可作為慣用的粘合劑就行。這類聚合物的例子有羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，明膠等。由于對其粒度無特殊的限制，所以市售的任何該類物質均可使用。按照本發明在顆粒制劑中所含親水性聚合物的量取決于ebselen的用量、親水聚合物的類型、制粒方法等，但一般來說，親水聚合物的用量相對于ebselen優選0.5—100%(按重量計)。
如有必要的話，按照本發明的顆粒制劑除含必要成分ebselen和親水聚合物外，還可含如玉米淀粉或乳糖等稀釋劑；滑石、如滑石的glidant，或輕度脫水硅酸；如低取代的羥丙基纖維素或羥甲基纖維素鈣等的崩解劑，等等。其中所含稀釋劑的量無特殊要求，相對于總的組分而言，其中含有glidant量為0.1—5%(按重量計)，其中含崩解劑的量為1—10%(按重量計)，而且對這些附加劑的粒度無特殊限制，一般市售的平均粒度為7nm—50μm左右附加劑均可使用。
按照本發明顆粒制劑可用濕粒法如擠壓制粒法、粉碎制粒法、滾壓制粒法、流化床制粒法、噴霧制粒法等來制得，并可被制成如細顆粒、顆粒等粒狀形式。通過將ebselen和其他附加劑混勻，加入親水聚合物水溶液，然后把混合物制粒，干燥并進一步調整粒度的步驟來制得該細顆粒或顆粒制劑。其中親水聚合物的濃度取決于親水聚合物的種類，如羥丙基纖維素的濃度一般不超過10%(W/V)。對所制得的顆粒制劑的粒度也無特殊要求，但一般優選50—2000μm，最佳為70—1000μm。
按照本發明將水溶液或水加到由上述方法制得的顆粒制劑中就可容易地制成水懸浮液，該制劑的粘度視服用的速度和用量而異，也取決于其中親水聚合物的含量，一般為1—30厘泊。生理鹽水，磷酸鹽緩沖液就是上述水溶液的例子。
本發明的顆粒制劑特別適宜用作胃管給藥的制劑。即，由于該制劑懸浮于水溶液或水中使用時容易均勻地分散并能維持其懸浮和分散狀態，所以易于制成ebselen的懸浮液而由胃管給藥。而且，服用該制劑不會有ebselen制劑的殘余物形成或在給藥后胃管內不會剩有ebselen的懸浮液，因而使用本發明ebselen的劑量能夠精確。此外，生產本發明的顆粒制劑不需用專門的設備或生產步驟，所以適宜大規模生產。
下面將用實施例來對本發明作更詳細的描述，但本發明并不限于這些實施例。
實施例1把羥丙基纖維素部分(以下簡稱為“HPC”)7.5g先溶于水中制成總體積為150mlHPC粘合溶液。把平均粒度為2.7μm的ebselen部分100g，乳糖(平均粒度10μm左右)100g和輕度脫水硅酸(平均初級粒度約7nm)2g放于流化床制粒器中，把HPC粘合溶液噴灑在上面制粒。制粒后，用30號篩(篩開孔為500μm)對顆粒進行篩選，用研缽對篩上剩余顆粒進行研磨，然后再進行篩分而得到ebselen細顆粒(粒度不大于500μm)。
實施例2把HPC部分10.0g先溶于水中制成總體積為200ml的HPC粘合溶液。把平均粒度為2.7μm的ebselen部分100g，乳糖100g(平均粒度約10μm)和輕度脫水硅酸(平均粒度為7nm)2g放于流化床制粒器中，把HPC粘合溶液噴灑在上面制粒。制粒后，用30號篩進行篩分，篩上剩余顆粒用研缽進行研磨，然后再進行篩分得到ebselen細顆粒。
實施例3把羥丙甲基纖維素部分[以下簡稱為“HPMC”(粘度為15厘泊)]10.0g先溶于水中制得總體積為200mlHPMC粘合溶液。將平均粒度為2.7μmebselen部分100g，平均基本上粒度為10μm左右的乳糖100g和輕度脫水硅酸(平均初級粒度為7nm左右)2g放于流化床制粒器中，然后將HPMC粘合溶液灑在上面制粒，用30號篩進行篩分顆粒，篩上剩余顆粒用研缽進行研磨，再進行篩分即得到ebselen細顆粒。
實施例4把聚乙烯醇部分10.0g(下文簡稱為“PVA”)先溶于水中制備總體積為200ml的PVA粘合溶液。在流化床制粒器中加入平均粒度為2.7μm的ebselen部分100g、平均粒度約10μm乳糖100g和平均初級粒度約7nm的輕度脫水硅酸2g，將該PVA粘性溶液噴灑在上面制粒。制粒后，用30號篩進行篩分，篩上剩余顆粒用研缽進行研磨，再篩分即可得到ebselen細顆粒。
對比例1把平均粒度為2.7μm的ebselen部分100g，HPC10.0g，平均粒度約10μm乳糖100g和平均初級粒度約7μm的輕度脫水硅酸2g一起混勻。
對比例2把HPC部分10.0g先溶于水中制成總體積為200ml的HPC粘合溶液，在流化床制粒器中，加入平均粒度約81μm的未加工的ebselen部分100g，平均粒度約10μm乳糖100g和平均初級粒度約7nm的輕度脫水硅酸2g，然后把HPC粘合溶液噴灑在上面制粒。制粒后用30號篩進行篩分，篩上剩余顆粒用研缽進行研磨，然后再篩分得到ebselen細顆粒。
實驗例稱量實施例1—4和對比例1—2制得的顆粒或細顆粒每份2.5g放入帶塞的試管中，再向試管中加入50ml的水并充分振蕩該混合物，之后在不同時間用肉眼觀察離試管底部的距離來測出沉淀到試管底部的粉狀物的量。結果列于下表中。
注肉眼對溶液狀態的觀察結果列于括號內。
正如上表清楚地表明的那樣，對不可能懸浮的非粒狀，未篩分的制劑(對比例1)來說，觀察到有漂浮的粉末，而對較大粒度ebselen和親水聚合物經制粒所得到的制劑(對比例2)來說，ebselen不可能沉淀和懸浮。這兩種情形均不適宜于經胃管給藥。另一方面，在ebselen細顆粒中加入親水聚合物制得的本發明顆粒制劑容易分散在水中并且作為懸浮液具有優異的穩定性。
權利要求
1.一種顆粒制劑，是經親水聚合物和ebselen(2-苯基-1，2苯并異硒唑-3(2H)-酮)細顆粒制粒得到的。
2.一種水懸浮液，它含有ebselen(2—苯基—1，2—苯并異硒唑—3(2H)—酮)細顆粒和親水性聚合物。
3.根據權利要求1的顆粒制劑，其中所說的ebselen細顆粒的平均粒度不超過50μm。
4.根據權利要求1的顆粒制劑，其中所說的ebselen細顆粒的平均粒度不大于10μm。
5.根據權利要求3或4的顆粒制劑，其中所說的顆粒制劑的平均粒度在50—2000μm之間。
6.根據權利要求5的顆粒制劑，其中所含的親水聚合物相對ebselen而言為0.5—100%(按重量計)。
7.根據權利要求2的水懸浮液，其中所說的ebselen細顆粒的平均粒度不大于50μm。
8.根據權利要求2的水懸浮液，其中所說的ebselen細顆粒的平均粒度不大于10μm。
9.根據權利要求2的水懸浮液，其中是把權利要求5中的顆粒制劑懸浮于水溶液或水中。
全文摘要
一種由親水聚合物和ebselen(2-苯基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)細顆粒制粒得到的顆粒制劑。該ebselen顆粒制劑特別適宜于經胃管給藥。當它懸浮于水中時，易均勻地分散并有益地保持它的懸浮和分散狀態，因而有利于該溶液的制備和經胃管的給藥。而且，給藥后，胃管內不會剩有該制劑或溶液的殘余物，因而所服用的ebselen劑量精確。此外，生產本發明的顆粒制劑不需用專門設備或生產步驟，適宜于大規模生產。
文檔編號A61K9/14GK1102094SQ9312073
公開日1995年5月3日 申請日期1993年10月27日 優先權日1992年4月28日
發明者中上博秋, 芥子川武利 申請人:第一制藥株式會社