專利名稱：治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及中藥技術領域，具體涉及一種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，以及這種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物的制備方法。
背景技術：
頭痛為臨床常見病癥，國際頭痛學會將頭痛分為周期性偏頭痛、緊張性頭痛、簇發性頭痛、慢性陣發性頭痛等13大類，其中以偏頭痛最為常見，一般人群發病率達5%，成人群體中發病率可達18%。偏頭痛的發病機理尚不清楚，對偏頭痛的治療，西醫采用麥角胺類、苯乙肼等起到了一定的防治作用，但副作用較大，治療手段、治療效果尚不令人滿意。而治療偏頭痛主要有口服給藥和注射給藥兩種。隨著社會的發展和時間的推移，這兩種用藥方式的弊端和所存在的問題已引起人們的重視。中醫的鼻療是非常理想的給藥途經，疏通經絡，促進氣血運行，調節臟腑功能。鼻療法是以鼻腔作為用藥或刺激部位，以激發經氣，從而防治疾病的一種方法。中醫學認為，藥物治病是通過四氣五味而起作用的，氣味入鼻，藏于心肺，鼻與十二經脈和五臟六腑緊密相連，息息相關。西醫學證明，鼻腔黏膜處的神經結構特殊，血管分布異常豐富，對外界刺激反應敏感，并且非常有利于藥物的滲透與吸收。現有技術中治療偏頭痛的中藥制劑，有以下專利或專利申請:中國201010606383.9號發明專利:該發明的中藥復方制劑包括以下原藥:I 20份的川芎、I 20份的白芷、I 20份的薄荷、I 20份的澤瀉、I 20份的荊芥穗、I 20份的白術，以上份數比為重量比，制成散劑或丸劑。中國201110105064.4號發明專利:一種治療風邪夾瘀緊張性頭痛或偏頭痛的中藥制劑及其制備方法。本發明所述的中藥制劑由以下中藥原料加工制成白芍、川芎、葛根、延胡索、蒺藜、白芷、刺五加和夏天無。以上現有技術的藥物，均為口服藥。而目前專門治療偏頭痛的鼻噴霧劑劑型較少，大多采用口服給藥。鼻腔給藥的藥物不經胃腸道而直達作用部位，一般只需口服藥物劑量的1/10或1/15左右，且避免口服藥物的首過效應，生物利用度高，給藥方便，使藥物毒副作用下降。明 施沛《祖劑》中記載“芎辛湯治頭風、鼻塞聲重、肩背拘急。川芎半兩、細辛二錢、甘草一錢半。右為粗末，水煎去渣，臨臥分二服。……一法以細辛二錢、川芎、白芷減半，為細末，搐入鼻中治頭痛。”根據古籍記載和臨床經驗，又加入具有開竅醒神、清熱止痛作用的冰片，組成治療頭痛鼻噴霧劑:川芎100 150份、細辛10 50份、白芷100 150份、冰片0.2 I份。現有技術中通過鼻腔給藥治療頭痛，有以下專利或專利申請:201210281005.7號專利:一種治 療偏頭痛的中藥滴鼻液，發明選擇具有疏通氣機，祛風通絡，活血化瘀的中藥辛夷、白芷、蔓荊子、延胡索、滴水珠、篙本、夜交藤、蓽茇、冰片制成滴鼻液。鼻噴霧劑相對滴鼻劑，在用等劑量藥物鼻腔噴霧，生物活性高于滴鼻，原因是噴霧藥物分布在整個鼻腔，多數停留在非纖毛區，制成鼻噴霧劑更符合現代人們的需要。中國201010274137.8號發明專利:一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑，該原位凝膠劑中含有以下重量百分比的原料:白芷提取物5-15%，川芎油1-5%，細辛油1-5%，冰片
0.05-0.15%，pH敏感型原位凝膠基質10-20%，增溶劑3_10%，抗氧化劑0.5-1.5%，滲透壓調節劑1_5%，黏膜吸收促進劑1_3%，金屬絡合劑0.01-0.05%，其余為水。該專利中從鎮痛效果方面進行藥效學研究，具有較好的鎮痛效果，但未有深入藥效實驗研究結果。凝膠制劑中輔料較多，這種新型緩釋給藥系統中很多輔料采用高分子材料，這些材料進入人體后因不具有生物可降解性，可能會對機體產生生理毒理；且采用的基質大多為水性凝膠基質如卡波姆，制備工藝需較長時間的溶脹過程，加入輔料較多，工藝較繁瑣，耗時，成本相對較高，輔料如EDTA-2Na不環保經濟，甚至難以降解，污染環境。由于中藥所含成分復雜，凝膠劑粘性大、促滲劑的加入可能會造成干擾，給分析檢測及制劑微生物限度的測定帶來較大難度。目前臨床上只有治療鼻炎等鼻噴霧劑制劑，缺少治療偏頭痛的鼻噴霧劑劑型，急需此劑型的研制。

發明內容
本發明的目的在于提供一種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，以及這種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物的制備方法。本發明是采用現代工藝，提取有效成分，制備出使用、攜帶、療效好的鼻噴霧劑。本發明在現代工藝的基礎上進行研究，提供一種穩定可靠的制備方法，最大限度的選取保留藥效活性成分，制成使用攜帶方便的鼻噴霧劑。

本發明是通過以下的技術方案來實現的:一種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其原料藥的重量組成是:川彎100 150份、細辛10 50份、白芷100 150份、冰片0.2 I份，其特征在于，本組合物中的川芎、細辛、白芷均采用其揮發油和/或芳香水以及冰片的溶液。同時，本組合物中包括有體積比4.5%-6%增溶劑及重量比0.1%-0.2%防腐劑；其余為水，加蒸餾水至總量1000ml。本發明鼻噴霧劑劑型，從鎮痛，鎮靜，對抗5-HT所致局部血管收縮，增加血管血流量；解除血管痙攣，改善微循環障礙；抑制5-HT釋放，促進DA的更新率加快；對抗NA、5-HT所致中動脈條收縮，等幾個方面治療偏頭痛，安全有效，采用現代工藝制成外用鼻噴霧劑。更優化地說，一種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其原料藥的重量組成是:川芎110 130份、細辛10 40份、白芷90 110份、冰片0.3 0.6份，其特征在于，本組合物中的川芎、細辛、白芷均采用其揮發油和/或芳香水以及冰片的溶液。同時，本組合物中包括有體積比4.5%-6%增溶劑及重量比0.1%-0.2%防腐劑；其余為水，加蒸餾水至總量IOOOml0所述的“揮發油和/或芳香水”是指:能夠同時得到揮發油和芳香水時，兩者同時采用；只得到揮發油或只得到芳香水時，采用得到的揮發油或芳香水。所述的增溶劑選自:吐溫-80，甘油，丙二醇中的一種或幾種，最優選為吐溫-80 ；所述的防腐劑選自:尼泊金類、山梨酸類中的一種或幾種，最優選為山梨酸鉀。所述的防腐劑可以采用尼泊金甲酯等常用防腐劑。具體優化地說，本發明的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，是指用以下工藝方法制備得到的鼻噴霧劑:先將川芎、細辛、白芷提取揮發油和/或芳香水，加入冰片，增溶劑，防腐劑，蒸餾水，混勻，灌裝，即得。更優化及更具體地說，本發明的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，是指用以下工藝方法制備得到的鼻噴霧劑組合物:(I).川芎加6 8倍水浸泡4 6小時后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發油7.5 10.5小時，另器保存，并收集芳香水；(2).白芷加6 8倍水浸泡2 4小時后，加入0.1%液體石蠟，蒸餾法分段收集芳香水；(3).細辛加6 8倍水浸泡I 2小時后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發油3 5小時，藥液濾過；(4).冰片研細，加入川芎揮 發油、細辛揮發油，研勻，即可；(5).加入體積比4.5% 6%增溶劑研勻后，逐漸加入川芎、白芷芳香水，混勻后，力口入重量比0.1% 0.2%防腐劑，加蒸餾水后濾過，調pH值為4.5 7.5，灌封，即得。完成本申請第二個發明任務的技術方案是:一種治療偏頭痛的鼻噴霧劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:先用水蒸氣蒸餾法分別提取川芎、細辛、白芷，得川芎揮發油、川芎芳香水、細辛揮發油、白芷芳香水；加入冰片，增溶劑，防腐劑，蒸餾水，混勻，灌裝，即得。本發明所述鼻噴霧劑的制備方法具體包括如下步驟:(I).川彎加6 8倍水浸泡4 6小時后,用水蒸氣蒸懼法提取揮發油7.5 10.5小時，另器保存，并收集芳香水；(2).白芷加6 8倍水浸泡2 4小時后，加入0.1%液體石蠟，蒸餾法分段收集芳香水；(3).細辛加6 8倍水浸泡I 2小時后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發油3 5小時，藥液濾過；(4).冰片研細，加入川芎揮發油、細辛揮發油，研勻；(5).加入4.5%_6%增溶劑研勻后，再逐漸加入川芎、白芷芳香水，混勻后，加入
0.1%-0.2%防腐劑，加蒸餾水后濾過，調pH值為4.5 7.5，灌封，即得。本發明所述鼻噴霧劑的進一步優選制備方法包括如下步驟:(I).川芎加6倍水浸泡4小時后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發油9小時，收集1.8ml,另器保存，并收集芳香水300ml ；(2).白芷加6倍水浸泡2小時后，加入0.1%液體石蠟，蒸餾法分段收集芳香水，每段500ml，第二段芳香水入藥；(3).細辛加8倍水浸泡I小時后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發油4小時，收集3ml，藥液濾過；(4).冰片研細，加入川芎揮發油、細辛揮發油，研勻；(5).加入5%增溶劑研勻后，再逐漸加入川芎、白芷芳香水，混勻后，加入0.2%防腐齊U，加蒸餾水至總量1000ml，濾過，調pH值為5.0 7.0，灌封，即得。上述步驟4中，增溶劑為吐溫-80，甘油，丙二醇中的一種或幾種，最優選為吐溫-80 ；上述步驟5中，輔料為尼泊金類、山梨酸類中的一種或幾種，最優選為山梨酸鉀。
將藥液灌于密封噴霧容器中，制成噴霧劑型。使用時，外用，噴鼻，每次1-2掀，一日4-6次。本鼻噴霧劑藥效學研究從鎮痛、鎮靜、對大鼠腦血流量和實驗性微循環障礙模型的影響、對小鼠腦組織神經遞質的影響、對NA、5_HT所致家兔主動脈條收縮作用的影響幾方面深入研究進行藥理研究，全面評價該鼻噴霧劑治療偏頭痛的效果，為臨床提供有效的依據。同時對鼻噴霧劑進行了全面的急毒、長毒、對鼻黏膜，完整皮膚，破損皮膚的刺激性等安全性實驗，為臨床安全用藥提供可靠的依據。本劑型生產工藝不復雜，無污染，占地面積小，所需輔料少，成本低，更適合大生產。為保證臨床用藥的有效和安全，提供了本品藥效學數據。(一)藥品本發明提供的鼻噴霧劑，每ml含生藥量1.25g延胡索乙素廣西欽州地區制藥廠安痛定注射液石家莊第一制藥廠尼莫地平天津市中央藥業有限公司(二)動物小鼠:昆明種，18 22g，由中國醫學科學院實驗動物研究所繁育場提供。家兔，體重2kg左右，由海淀區通利動物中心提供。SD大鼠，190-210g ,由北京市維通利華實驗動物技術有限公司提供。

I對小鼠的鎮痛作用(扭體法)昆明種小鼠50只，分為5組，每組10只，分別為空白對照組，延胡索乙素，組合物高中低三個劑量組。對照組滴鼻給予5%吐溫溶液lml/kg，藥物組鼻腔給藥，延胡索乙素腹腔注射給藥。給藥5分鐘后，各組小鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液0.1ml,以扭體反應作為疼痛指標，記錄20min內小鼠扭體次數，并計算鎮痛率:
權利要求
1.一種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其原料藥的重量組成是:川芎100 150份、細辛10 50份、白芷100 150份、冰片0.2 I份，其特征在于，本組合物中的川芎、細辛、白芷均采用其揮發油和/或芳香水以及冰片的溶液； 同時，本組合物中包括有體積比4.5%-6%增溶劑及重量比0.1%-0.2%防腐劑；其余為水，加蒸餾水至總量1000ml。
2.根據權利要求1所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其特征在于，所述的增溶劑選自:吐溫-80，甘油，丙二醇中的一種或幾種；所述的防腐劑選自:山梨酸類、尼泊金類中的一種或幾種。
3.根據權利要求2所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其特征在于，所述的增溶劑為吐溫-80 ;所述的防腐劑為山梨酸鉀。
4.根據權利要求1-3之一所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其特征在于，所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，是指用以下工藝方法制備得到的鼻噴霧劑組合物:先將川芎、細辛、白芷提取揮發油和/或芳香水，加入冰片、增溶劑、防腐劑、蒸餾水，混勻，灌裝，即得。
5.根據權利要求4所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其特征在于，治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，是指用以下工藝方法制備得到的鼻噴霧劑組合物: (1).川芎加6 8倍水浸泡4 6小時后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發油7.5 10.5小時，另器保存，并收集芳香水； (2).白芷加6 8倍水浸泡2 4小時后，加入0.1%液體石蠟，蒸餾法分段收集芳香水； (3).細辛加6 8倍水浸泡I 2小時后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發油3 5小時，藥液濾過； (4).冰片研細，加入川芎揮發油、細辛揮發油，研勻； (5).加入4.5%-6%增溶劑研勻后，逐漸加入川芎、白芷芳香水，混勻后，加入0.1%-0.2%防腐劑，加蒸餾水后濾過，調PH值為4.5 7.5，灌封，即得。
6.權利要求1所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 先用水蒸氣蒸餾法分別提取川芎、細辛、白芷，得川芎揮發油、川芎芳香水、細辛揮發油、白芷芳香水成分；加入冰片，增溶劑，防腐劑，蒸餾水，混勻，灌裝，即得。
7.根據權利要求6所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑的制備方法，其特征在于，具體步驟如下: (1).川芎加6 8倍水浸泡4 6小時后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發油7.5 10.5小時，另器保存，并收集芳香水； (2).白芷加6 8倍水浸泡2 4小時后，加入0.1%液體石蠟，蒸餾法分段收集芳香水； (3).細辛加6 8倍水浸泡I 2小時后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發油3 5小時，藥液濾過； (4).冰片研細，加入川芎揮發油、細辛揮發油，研勻； (5).加入4.5%-6%增溶劑研勻后，逐漸加入川芎、白芷芳香水，混勻后，加入0.1%-0.2%防腐劑，加蒸餾水后濾過，調PH值為4.5 7.5，灌封，即得。
8.根據權利要求7所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑的制備方法，其特征在于，步驟如下: 所述步驟(I)中，加6倍水浸泡4小時，提取揮發油9小時，收集芳香水300ml ； 所述步驟(2)中，加6倍水浸泡2小時，收集芳香水，每段500ml，第二段芳香水入藥； 所述步驟(3)中，加8倍水浸泡I小時，提取揮發油4小時； 所述步驟(5)中，加5%增溶劑和0.2%防腐劑，調pH值為5.0 7.0。
9.根據權利要求6-8之一所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑的制備方法，其特征在于，將藥液灌于密封噴霧容器 中 ，制成噴霧劑型。
全文摘要
治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物及其制備方法，組合物的原料藥的重量組成是川芎100～150份、細辛10～50份、白芷100～150份、冰片0.2～1份，特征是本組合物中的川芎、細辛、白芷均采用其揮發油和/或芳香水以及冰片溶液。同時，本組合物中包括有體積比4.5%-6%增溶劑及0.1%-0.2%防腐劑；其余為水。目前臨床上未有專門治療頭痛的鼻噴霧劑劑型，大多采用口服給藥。鼻腔給藥的藥物不經胃腸道而直達作用部位，一般只需口服藥物劑量的1/10或1/15左右，且避免口服藥物的首過效應，生物利用度高，給藥方便。本鼻噴霧劑制備方法是選取有效的藥效活性成分，提高藥物濃度，制成使用攜帶方便的鼻噴霧劑。
文檔編號A61K9/12GK103239494SQ20131021028
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月30日 優先權日2013年5月30日
發明者儲益平, 管倫興, 朱華榮 申請人:南京海思創新生物科技有限公司