專利名稱：活血消炎制劑及新的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于毒熱結于臟腑經絡引起的癰疽初起，乳癰結核，紅腫作痛的組方及其制備工藝。
背景技術：
毒熱結于臟腑經絡引起的癰疽初起，乳癰結核，紅腫作痛是臨床多見癥狀，中醫常采取活血解毒，消腫止痛的手段對其進行治療，且療效顯著。活血消炎丸是其代表藥。但實踐中，由于該藥在制備中是將大部分藥材打粉入藥，導致雜質多，劑量大等缺點，嚴重影響其臨床應用。
經過本發明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、合劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治毒熱結于臟腑經絡引起的癰疽初起，乳癰結核，紅腫作痛。

發明內容
本發明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成乳香(醋炙) 120～1560份 沒藥(醋炙) 120～1560份 石菖蒲浸膏 15～195份黃米(蒸熟) 48～624份 牛黃 15～195份優選乳香(醋炙) 240份 沒藥(醋炙) 240份 石菖蒲浸膏 30份黃米(蒸熟) 96份牛黃 30份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經過本發明的新工藝進行提取加工，得到本發明的制劑的藥物活性成分，根據需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑、流浸膏劑和浸膏劑、煎膏劑、散劑。
以上所述本發明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取乳香、沒藥兩味藥材，采用超臨界萃取法將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當壓力達到35MPa，溫度55℃，CO2流量為15～35kg/h，恒溫恒壓萃取1～5h出料，得萃取物；(2)取牛黃，用50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～2小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)取剩余藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.0小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏。
以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取牛黃打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
以上方法得到的本發明的制劑的藥物活性成分經過進一步加工，即可制備成本發明的制劑。
本發明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優選的比例為1∶2～4，最優選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質酸鈉等。
本發明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；
②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發明的制劑的制備方法，經過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學、毒理學研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據。
1、抗炎作用取160～190g的Wistar大鼠32只，雌雄各半，隨機分成4組，每組8只。2組給浸膏組，1組為空白對照，1組為陽性對照。各組大鼠均用戊巴比妥鈉35mg/kg腹腔注射麻醉，在每鼠的兩側鼠蹊部各切開一長約1cm的小口，每側用30mg的無菌棉球(加10u/ml氨芐青霉素0.2ml)放入切口處皮下，縫合皮膚。從手術當天起，給藥組分別給浸膏0.08g/kg與0.11g/kg，陽性對照組給地塞米松磷酸鈉注射液5mg/kg，給藥體積為1ml/100g，空白對照組給等體積生理鹽水灌胃，每天1次，連續6天。術后第7天，取出棉球肉芽組織，于60℃烘干12h后稱重，減去干棉球重量即得肉芽腫重量。然后根據體重、再計算出每100g體重的肉芽腫重量。結果表明，工藝②浸膏組對大鼠皮下植入棉球形成肉芽腫有明顯抑制作用，工藝①浸膏組則有顯著抑制作用(P＜0.01)，見表1。
表1 對大鼠皮下植入棉球后形成肉芽腫的影響(n＝8)

與生理鹽水比較**P＜0.01，*P＜0.052、鎮痛作用取小鼠40只，隨機分組，每組10只。其中2組為浸膏組，劑量分別為0.16g/kg和0.22g/kg，空白對照組給等容量生理鹽水，陽性對照組以阿司匹林0.3g/kg灌胃，給藥體積0.4ml/10g體重，1天1次，連續5天，末次給藥1小時后，各小鼠均腹腔注射0.5％醋酸溶液0.2ml。觀察并記錄15分鐘內各小鼠出現扭體反應(腹部內凹、伸展后肢、臀部抬高)的次數。結果表明，浸膏組使小鼠扭體反應次數明顯減少(P＜0.05)，見表2。
表2 對小鼠ip 0.5％酯酸引起扭體反應的影響(n＝10)

與生理鹽水比較*P＜0.05，**P＜0.013、對家兔乳腺增生模型的影響選體重為2.3～2.8kg的♀日本大白兔40只，隨機分為5組(對照組、模型組、模型+浸膏2個劑量組及陽性對照組)。除對照組外，各組經局麻采用腹腔手術摘除雙側卵巢。術后第4天開始肌肉注射苯甲酸雌二醇注射液0.3mg/kg，隔日1次，共注射15次造成乳腺增生模型。同時給藥組灌服藥物0.04g/kg和0.06g/kg，每日1次，共給藥30d。對照組和模型組灌服常水1ml/kg。于未次給藥1h后，處死各組家兔，摘取一對乳腺作外觀觀察及組織學光鏡檢查。可見模型組家兔乳腺腺體明顯增大，顏色稍紅。鏡下可見乳腺小葉數目增多，腺泡數增多，腺泡明顯擴張，與對照組相比變化顯著。模型+工藝②浸膏組家兔乳腺體積明顯縮小，鏡下可見乳腺小葉數目明顯減少，腺泡數明顯減少，與模型組相比，有明顯變化。模型+工藝①浸膏組乳腺體積顯著減少，乳腺小葉數、腺泡數及腺泡腔明顯減少，結果見表3。表明藥物有明顯抑制乳腺增生的作用。
表3 對家兔乳腺增生模型的影響(x±s，n＝8)

與對照組相比△△P＜0.0，△P＜0.05，與模型組相比**P＜0.01，*P＜0.05。
4、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結果均未發現任何毒副反應；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發明制劑，特別是本發明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優良的治療毒熱結于臟腑經絡引起的癰疽初起，乳癰結核，紅腫作痛的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其活血解毒，消腫止痛等臨床療效，加之它的低毒性，長期應用安全，因此，值得臨床推廣應用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發明滴丸的制備方法處方乳香(醋炙) 288g 沒藥(醋炙) 288g 石菖蒲浸膏 36g黃米(蒸熟) 115g 牛黃 36gPEG4000100g制成 1000丸制備方法(1)取乳香、沒藥兩味藥材，采用超臨界萃取法將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當壓力達到35MPa，溫度55℃，CO2流量為22kg/h，恒溫恒壓萃取2h出料，得萃取物；(2)取牛黃，用75％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(4)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發明軟膠囊的制備方法處方乳香(醋炙) 1128g 沒藥(醋炙) 1128g 石菖蒲浸膏 141g黃米(蒸熟) 451g 牛黃 141gPEG400 400g制成 1000粒制備方法(1)取乳香、沒藥兩味藥材，采用超臨界萃取法將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當壓力達到35MPa，溫度55℃，CO2流量為22kg/h，恒溫恒壓萃取2h出料，得萃取物；(2)取牛黃，用75％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(4)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，調節內容物重量，在軟膠囊機器中得到軟膠囊。
實施例3本發明顆粒劑的制備方法處方乳香(醋炙) 1560g 沒藥(醋炙) 1560g 石菖蒲浸膏 195g黃米(蒸熟) 624g 牛黃 195g制成 1000g制備方法
(1)取乳香、沒藥兩味藥材，采用超臨界萃取法將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當壓力達到35MPa，溫度55℃，CO2流量為22kg/h，恒溫恒壓萃取2h出料，得萃取物；(2)取牛黃打粉入藥；(3)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(4)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精260.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發明咀嚼片的制備方法處方乳香(醋炙) 112gg 沒藥(醋炙) 1128g 石菖蒲浸膏 141g黃米(蒸熟) 451g 牛黃 141g制成 1000片制備方法(1)取乳香、沒藥兩味藥材，采用超臨界萃取法將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當壓力達到35MPa，溫度55℃，CO2流量為22kg/h，恒溫恒壓萃取2h出料，得萃取物；(2)取牛黃打粉入藥；(3)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(4)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇170.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成乳香(醋炙) 120～1560份沒藥(醋炙) 120～1560份石菖蒲浸膏 15～195份黃米(蒸熟) 48～624份 牛黃 15～195份。
2.權利要求1的復方制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成乳香(醋炙) 240份 沒藥(醋炙) 240份 石菖蒲浸膏 30份黃米(蒸熟) 96份 牛黃30份。
3.權利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑、流浸膏劑和浸膏劑、煎膏劑、散劑。
4.權利要求3的中藥制劑，經過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據需要加入適宜的輔料制成。
5.權利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取乳香、沒藥兩味藥材，采用超臨界萃取法將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當壓力達到35MPa，溫度55℃，CO2流量為15～35kg/h，恒溫恒壓萃取1～5h出料，得萃取物；(2)取牛黃，用50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～2小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)取剩余藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.0小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏。以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取牛黃打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
6.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，干燥即可。
8.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權利要求1～9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取乳香、沒藥兩味藥材，采用超臨界萃取法將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當壓力達到35MPa，溫度55℃，CO2流量為15～35kg/h，恒溫恒壓萃取1～5h出料，得萃取物；(2)取牛黃，用50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～2小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)取剩余藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.0小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏。以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取牛黃打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于毒熱結于臟腑經絡引起的癰疽初起，乳癰結核，紅腫作痛的組方及其制備工藝。優選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號A61K9/06GK1824186SQ20051013444
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月15日 優先權日2005年12月15日
發明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司