專利名稱：5-取代芐亞甲基咪唑烷-2,4-二酮類衍生物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于有機化學藥物合成技術領域，涉及治療白血病的化學藥物的合成，更具體地說，是一類新的5-取代芐亞甲基咪唑烷_2，4- 二酮類衍生物及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物和作為藥物的用途。
背景技術：
白血病是兒童時期最常見的惡性腫瘤，患兒往往因為大量白細胞包括白血病細胞浸潤各組織器官(同時容易出現耐藥)，最后多因多器官功能衰竭而死亡。目前研究發現白血病的惡性生物學行為可能與基因突變有關，其中SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突變就是其中之一。SHP-2屬于蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的一員，是含兩個SH2結構域的酪氨酸磷酸酶，廣泛表達于各組織、細胞的胞漿蛋白，不僅在受體或胞漿酪氨酸蛋白激酶介導的信號途徑中起促進作用，還具有磷酸酶非依賴性接頭蛋白功能。研究發現SHP-2參與多種細胞因子和生長因子介導的信號轉導通路，如Ras-Raf-MAPK、JAK-STAT、PI3K/Akt及NF κ B等多種信號途徑的傳遞，尤其對造血細胞的發育和功能起重要的正調控作用，是第一個被定義為癌基因的酪氨酸磷酸酶。SHP-2已經成為研制白血病藥物的靶酶。雖然SHP-2作為治療白血病的潛在靶點已引起極大關注，但是報道的SHP-2抑制劑卻屈指可數。這些抑制劑都是酪氨酸磷酸酯模擬物，如NSC-87877等。我們利用計算機輔助設計先進手段，設計、合成了咪唑烷_2，4- 二酮類化合物，并且測定了對SHP-2的抑制活性和對白血病細胞系Κ562的抑制活性。本模型是典型的抗白血病藥物篩選模型(參見潘紅寧，梁中琴，賈艷麗，李君。姜黃素對白血病Κ562細胞增殖抑制作用的研究。中成藥，2010，32 (2)，202-205。李鵬，尹雅玲，李嘉，李尚志。仙鶴草酚對 Κ562白血病細胞的抑制作用。安徽農業科學，2011,39 (22)，13417-13418。)，能夠保證篩選結果的準確有效性。目前未見以咪唑烷-2，4- 二酮為母核的SHP-2抑制劑的報道。該類抑制劑具有很好的創新性。

發明內容
本發明的一個目的是提供了 5-取代芐亞甲基咪唑烷_2，4- 二酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法。本發明的再一個目的是提供含有通式I化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗腫瘤方面的應用。現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。
具有通式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.具有通式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求1所述通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為取代芐基但不包括2-氯芐基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、Cr4烷基或-C“環烷基、CH2-R4，其中R4為芳雜環；R2為氫原子、取代芐基但不包括2-氯芐基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、烷基或-C“環烷基、CH2-R4，其中R4為芳雜環；R3為氫原子、取代芐基但不包括2-氯芐基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、烷基或-C“環烷基、CH2-R4，其中R4為芳雜環。
3.權利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽其中，R1為取代芐基但不包括2-氯芐基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、Crs烷基或環己基、CH2-R4，其中R4為芳雜環；R2為氫原子、取代芐基但不包括2-氯芐基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、Cf3烷基或環己基、CH2-R4，其中R4為芳雜環；R3為氫原子、取代芐基但不包括2-氯芐基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、Cf3烷基或環己基、CH2-R4，其中R4為芳雜環。
4.權利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽所代表的化合物如下 I-I :5-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-2 :1-對氯芐基-5-(4-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-3 :1，3-二 (對氯芐基)-5-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-4 :5-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-5 :1-苯丙基-5-(4-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-6 :1，3-二 (苯丙基)-5-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-7 :5-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-8 :1-苯乙酮基-5-(4-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-9 :1，3-二(苯乙酮基)-5- -(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-10 :5-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮I-Il :1-吡啶甲基-5-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-12 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-13 :5-(4-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-14 1-乙氧羰基甲基-5-(4-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4- 二酮1-15 :1，3-二(乙氧羰基甲基)-544-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-1-16 :5-(3-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-17 :1-對氯芐基-5-(3-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-18 :1，3-二 (對氯芐基)-5-(3-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-19 5- (3-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4- 二酮 1-20 :1-苯丙基-5-(3-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-21 :1，3-二(苯丙基)-5-(3-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-22 :5-(3-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-23 :1-苯乙酮基-5-(3-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-24 :1，3-二(苯乙酮基)-5-(3-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-25 :5-(3-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-26 :1-吡啶甲基-5-(3-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-27 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(3-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-28 :5-(3-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-29 1-乙氧羰基甲基-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4- 二酮 1-30 :1，3-二(乙氧羰基甲基)-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-1-31 :5-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-32 :1-對氯芐基-5-(2-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-33 :1，3-二 (對氯芐基)-5-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-34 5- (2-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4- 二酮 1-35 :1-苯丙基-5-(2-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-36 :1，3-二 (苯丙基)-5-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-37 :5-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-38 :1-苯乙酮基-5-(2-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-39 :1，3-二(苯乙酮基)-5- -(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-40 :5-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-41 :1-吡啶甲基-5-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-42 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-43 :5-(2-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-44 1-乙氧羰基甲基-5-(2-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4- 二酮 1-45 :1，3-二(乙氧羰基甲基)-542-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-
5.權利要求1所述通式I化合物，其中所述的藥學上可接受的鹽系指通式I化合物與酸成鹽，包括無機酸和有機酸；與堿成鹽，堿為堿金屬的氫氧化物。
6.權利要求1所述通式I化合物或其藥學上可接受鹽的制備方法，其特征在于以羥基苯甲醛和咪唑烷_2，4-二酮為起始原料，在哌啶催化條件下，加熱反應制備得5-羥基芐亞甲基咪唑烷-2，4-二酮，然后在丙酮溶劑中，以碳酸鉀作為縛酸劑，和各種氯化物反應，制備得通式I化合物。
7.—種藥物組合物，它包含作為活性成分的權利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
8.權利要求1所述的通式I化合物在制備用于治療白血病的藥物方面的應用。
全文摘要
本發明同時公開了具有通式Ⅰ結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3的定義同說明書的定義。本發明同時也公開了包含作為活性成分Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥物組合物，特別是作為治療白血病的藥物方面的用途。
文檔編號A61K31/4439GK102432544SQ20111036476
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月17日 優先權日2011年11月17日
發明者劉巍, 王潤玲, 程先超 申請人:天津醫科大學