專利名稱：一種安宮牛黃納米中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于中藥制藥技術領域，具體涉及一種安宮牛黃納米中藥制劑及其制備方法。
背景技術：
傳統安宮牛黃方劑來源清代的《溫病條辨》，由牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、珍珠、朱砂、雄黃、黃連、黃芩、梔子、郁金、冰片等11味藥組成，具有清熱解毒、豁痰開竅的功效，主治熱病、邪入心安、開竅醒神之功效，目前常用于腦血管意外、肝昏迷、尿毒癥等多種急難病癥。安宮牛黃丸十分寒涼，方中除雄黃外，集中了中藥中最寒涼之品，極易損傷脾胃，常常導致腹瀉、腹痛、嘔吐等，嚴重者出現虛脫；方中朱砂、雄黃含有硫化汞和硫化砷，其使用的安全性受到質疑，并成為安宮牛黃丸和其他含朱砂、雄黃中成藥對外出口的主要障礙，我們在實驗研究中發現朱砂、雄黃中起藥理作用的主要是該藥味中含有少量的游離汞和游離砷。安宮牛黃丸臨床應用有以下缺點1.不能迅速吸收，急救藥制成丸劑，不利于藥效成分的迅速溶出以發揮療效；2.用藥劑量難以準確控制，安宮牛黃丸中的藥物成分大多有毒，藥性峻烈或水溶性較差，因此要求患者用藥劑量應當盡可能準確；牛銳在傳統安宮牛黃丸基礎上研制開發出安宮牛黃分散片(《安宮牛黃分散片的研究》，牛銳，成都中醫藥大學博士學位論文，2000年)用氣流粉碎法制備朱砂、牛黃超微粉，球磨法粉碎珍珠，黃芩、黃連水提，梔子、郁金醇提，與冰片、麝香細粉、藥用輔料制備成分散片；該方法只是為了研究開發分散片這種制劑，沒有充分研究安宮牛黃方劑，造成工藝復雜繁瑣，并且其藥理作用有待商榷。
楊孟君申請的《一種納米安宮牛黃制劑藥物及其制備方法》采用了微波萃取、減壓濃縮、超部速射流技術噴霧干燥等技術將安宮牛黃丸中原料藥制備成納米級，但該專利實用性不強。
固體分散技術中水溶性藥用載體在胃腸道內易于吸收，能夠顯著增加藥物的溶出速率，提高藥物特別是水難溶性藥物的生物利用度，因此，在制備急救藥物的工藝中，采用水溶性藥用載體進行固體分散技術制備，使藥物在人體內達到速釋的作用，從而達到急救的目的；聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚維酮(PVP)是常用的水溶性藥用載體，化學性質穩定，能溶于多種有機溶劑和水中，在固體分散制備中，通過自身性質，可以將難溶性藥物達到一種無定形狀態，從而達到分散和速釋的目的。

發明內容
基于上述原因，我們根據傳統中醫理論和現代方劑理論，對傳統安宮牛黃方劑處方量進行精簡，得到新處方量安宮牛黃方劑，將各藥味進行納米制備，得到的納米粉通過固體分散技術得到載體藥物，加入藥用輔料，制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑，從而達到速釋的目的，有利于安宮牛黃制劑的急救的作用，藥效學實驗表明，本發明處方量精簡的安宮牛黃制劑有效的減少了重金屬和其它寒涼藥物的用量，降低不良反應，更易于通過血腦屏障，與市售安宮牛黃丸比較具有更好的藥理作用。
本發明工藝中采用高能機械球磨法，對黃芩、黃連水提物、梔子、郁金醇提物、牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片、珍珠、朱砂、雄黃進行納米粉碎，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制溫度不超過10℃，在各藥味達到納米級的同時，有效的避免了雄黃、朱砂中硫化汞和硫化砷在制備過程中變成游離砷和汞；得到的納米藥粉與水溶性藥用載體混合，制備中采用乙醇溶劑法，控制溫度不超過60℃，防止麝香中有效成分的損失及雄黃、朱砂中的硫化砷和硫化汞氧化還原，制備成固體分散藥物，從而達到速釋的目的。
本發明的目的在于提供一種新的、療效更好的安宮牛黃方劑，即處方量精簡的安宮牛黃方劑。
本發明的目的還在于提供一種安宮牛黃中藥制劑的制備方法。
本發明的目的還在于提供一種新的安宮牛黃中藥制劑的應用。
本發明通過以下技術方案實現的。
一.工藝制法(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃20-30，水牛角濃縮粉50-70，麝香6-8，珍珠12-18，朱砂20-30，雄黃20-30，黃連20-30，黃芩20-30，梔子20-30，郁金20-30，冰片6-8；(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用6-8倍量75-80％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物(2)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為6％-8％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過65-100目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度0℃-10℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例15∶1-20∶1，控制轉速250-350轉/分，粉碎2.5-6小時，得到納米主藥藥粉；(3)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為136-206重量份，水溶性藥用載體為272-1030重量份；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為10％-30％，得到溶液在30℃-45℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50-60℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物；(4)制劑制備片劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，壓片，得到片劑；膠囊劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑；顆粒劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，制備成顆粒劑；滴丸劑取固體分散藥物，滴丸機中制備成滴丸劑；本發明應用的藥用載體為水溶性藥用載體聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚維酮(PVP)二.檢測分析1.麝香酮的檢測實驗麝香酮為麝香主要有效成分，本發明采用氣相色譜法對本發明各組制劑進行分析比較。
實驗儀器HP-5890A氣相色譜儀、電子天平、揮發油測定器。
實驗藥物麝香酮對照品(中國藥品生物制品檢定所購買)；本發明安宮牛黃中藥制劑(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)；苯(分析純，北京化工廠購買。)色譜條件色譜柱HP-10％OV-17CHROMOSORB WHP 2m*2mm(ID)不銹鋼柱，柱溫220℃，汽化室溫度270℃，檢測室溫度260℃，氮氣為載氣，壓力200kpa，檢測器FID，靈敏度2；進樣量1ul.
溶液制備對照品制備取麝香酮10mg，精密稱定于10ml容量瓶中，用苯溶解并稀釋至刻度，混勻。
供試品溶液取本發明各組制劑放入揮發油測定裝置中，加水230ml，加苯1ml，緩緩加熱，微沸3小時，靜置1小時，取出苯鎦液移至2ml容量瓶中，用苯稀釋至刻度，作供試品溶液。
樣品測定取對照品、樣品進行氣相色譜分析，進行對照品線性實驗及精密度實驗，用外標法計算各組制劑中的麝香酮的含量，見表12.膽紅素的檢測分析本發明采用高效液相色譜法對制劑進行檢測分析。
實驗儀器日本島津LC-6A高效液相色譜儀。
實驗藥物氯仿、冰醋酸(分析純)、甲醇(分析純)、乙腈(色譜純)北京化工廠購買；膽紅素對照品(中國藥品生物制品檢定所購買)；本發明安宮牛黃中藥制劑(廣東天之驕藥物開發有限公司)實驗方法色譜條件色譜柱ODS；柱溫38℃；檢測波長450nm；準確稱取膽紅素對照品10mg，置50ml容量瓶中，加氯仿-1％鹽酸甲醇溶液(5∶1)40ml，超聲處理10分鐘，溶解并稀釋至刻度，搖勻，依次吸取1、3、5、7、9微升，上樣，繪制標準曲線為Y＝9838.7X-2765.1，r＝0.9997.精密稱取本發明各組制劑500mg，置50ml容量瓶中，加氯仿-1％鹽酸甲醇溶液(5∶1)40ml，超聲處理10分鐘，溶解并稀釋至刻度，搖勻，上樣，得到數據進行計算，實驗結果見表1表1本發明各組制劑有效成分含量

結論通過以上檢測分析實驗表明，本發明工藝具有實際意義。
三.本發明各藥味納米粉的質量檢測實驗儀器H-7000型透射電鏡儀(日本Hitachi公司)；Zetamaster光子相關光譜儀(英國Malvern公司)；LC-10A高效液相色譜儀(日本島津)；TGL-18G型臺式高速離心機。
1.形態觀察及粒徑將本專利納米粉在透射電鏡下進行形態觀察，可見大小較均勻，表面光滑，無粘連。根據納米粉的光學顯微照片測定了3000個，平均粒徑為50±10nm，最大粒徑為90nm，最小粒徑為10nm，且粒徑分布符合正態分布規律。
2.穩定性考察將納米粉分別置于小瓶內，密封。于冰箱(3-5℃)、室溫(20-25℃)和37℃(RH75％)的環境中放置，于0、1、2和3月觀測納米藥物的外觀、大小、再分散性等。結果均未見明顯變化，3種條件下的納米藥物再分散性保持良好，無聚合現象的發生。結果見表2。
表2穩定性實驗結果

結論通過上述實驗表明，本專利主藥納米粉具有很好的穩定性，充分說明本發明工藝具有實際意義。
四.本發明固體分散體的研究1.X射線衍射法實驗方法按照根據《中華人民共和國藥典》(2005年版二部)附錄IX FX射線衍射法，進行檢測分析。
實驗藥物將本發明納米藥粉與水溶性藥用載體進行物理混合，得到的混合粉，按照本專利工藝制備的固體分散體(上述藥粉均由廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)實驗結果物理混合粉在3.4℃、5.3℃、10.5℃、13.8℃、17.6℃均有強的晶體特征衍射峰，而本發明固體分散體這些峰均消失，充分說明安宮牛黃納米主藥藥粉是以無定形狀態存在藥物載體中，進一步說明本專利工藝具有實際意義。
2.穩定性實驗實驗藥物本專利不同藥用載體制備的固體分散體(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)實驗方法將本專利固體分散體放置在溫度為35-45℃、適度為60％-75％的密閉環境下6個月，觀察固體分散體的物物理狀態，用X射線衍射法分析有無晶體析出。
實驗結果未出現硬度變大的現象，X射線衍射法檢測未有晶體析出，充分說明本專利的混合藥用載體具有實際意義。
五.透過血腦屏障實驗腦脊液中藥物濃度的測定實驗藥物安宮牛黃丸(北京同仁堂科技發展股份有限公司)本發明安宮牛黃中藥制劑(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)實驗動物新西蘭家兔，體重約2.5kg，雌雄不限。
實驗方法取新西蘭家兔，分為市售安宮牛黃丸組、本專利安宮牛黃片劑組、顆粒劑組、膠囊劑組、滴丸劑組，灌胃給藥，市售安宮牛黃丸給藥量為100mg生藥/kg，本專利安宮牛黃中藥制劑組給藥量為26g生藥/kg，在給藥3分鐘后抽取0.5ml左右腦脊液和血液進行檢測分析，測家兔腦脊液中游離汞、游離砷、麝香酮、膽紅素含量，結果見表3；測家兔血液中硫化砷、硫化汞、游離砷、游離汞、麝香酮、膽紅素含量，結果見表4。
表3家兔腦脊液中含量比較

表4家兔血液中含量比較

—表示未檢測出結論通過血腦屏障實驗表明，本發明各組制劑的生藥量比市售安宮牛黃丸少的情況下，進入腦脊液有效成分的量比市售安宮牛黃丸多，在血液中遺留要少，充分說明，本發明工藝下的安宮牛黃中藥制劑具有更好的透過血腦屏障的作用；我們測定了血液中硫化砷和硫化汞的含量，結果是未檢測出，充分說明朱砂和雄黃起到藥理作用的的含量較少的游離汞和游離砷。
五.體外溶出度的測定(速釋的研究)
實驗藥物本專利工藝下的納米主藥藥粉、本專利工藝下的固體分散體(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)；市售安宮牛黃丸(北京同仁堂醫藥科技發展股份有限公司)實驗方法溶出度的測定按《中華人民共和國藥典》(2005年版二部)附錄X C第一法進行實驗，精密稱定本專利固體分散體、本專利工藝納米主藥藥粉、市售安宮牛黃丸適量，置轉籃中(轉籃底墊微孔濾膜)，釋放介質為人工胃液，體積為500ml，水溫為(37±0.5)℃，轉速為100r/min，將樣品投入吊籃中，接觸介質時，開始轉動并記錄時間，在1分鐘、3分鐘、6分鐘、12分鐘、15分鐘時抽取樣品液10ml，并補加10ml空白介質，精密量取經0.8um微孔濾膜濾過的樣液0.3ml置10ml量瓶中，加入人工胃液稀釋至刻度，分別測定砷、汞、膽紅素含量，實驗結果見表5表5體外溶出度比較


結論通過體外體外溶出度實驗表明，本專利的采用的固體分散技術制備的藥物具有速釋作用。
六.藥理實施例實驗1對急性腦缺血家兔腦保護作用實驗藥物安宮牛黃丸(北京同仁堂制藥股份有限公司)；本發明新安宮牛黃制劑(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)實驗動物純種大耳自家兔，雌雄各半，體重2.0-2.5kg.
實驗方法按照文獻方法(劉眾，等。中西醫雜志1990；10(3)160)將兔雙測頸總動脈結扎方法建立急性實驗性腦缺血模型；對照組動物分離雙測頸總動脈，結扎；模型對照組給予生理鹽水，各給藥組灌胃給藥，給藥量安宮牛黃丸組為100mg生藥/kg，本發明新安宮牛黃制劑給藥量為26mg生藥/kg，給藥均于術后2小時開始，每天2次，將家兔用空氣栓塞法處死后，迅速斷頭取腦，用濾紙吸凈大腦表面液體，切取右側相同部位全層大腦組織一塊，立即在分析天平上稱重，按照文獻方法(Gotoh o，et，al.stroke1985；16101)計算腦組織含量；將烘干腦組織精確稱重，按文獻方法(劉忠奇，等。中國神經精神疾病雜志1990；16(4)203)，測定Ca2+實驗結果見表2；取左側相同部位腦組織一塊，加蒸餾水2ml，低溫勻漿，以4000rpm離心10min，取其上清液，按照文獻方法測定MDA、SOD(齊風菊，等。第一軍醫大學學報1986；6(2)152；丁克祥，等。老年雜志1987；7(2)42)，實驗結果見表6、7表6各組腦組織含水量和Ca2含量

注與模型對照組比較**P＜0.01，與陽性對照組比較*P＜0.05表7各組腦組織MDA、SOD含量

注與模型對照組比較**P＜0.01，與陽性對照組比較*P＜0.05實驗2
解熱作用實驗動物健康新西蘭家兔(分別在試驗前第1天及實驗當天的同一時間測量正常家兔肛溫，取其平均值作為平均體溫，基礎體溫在37.9℃-38.4℃家兔作為實驗兔)實驗藥物安宮牛黃丸(北京同仁堂制藥股份有限公司)；本發明新安宮牛黃制劑(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)實驗方法將上述符合實驗條件的家兔分為生理鹽水組、安宮牛黃組、本發明片劑組、本發明膠囊組、本發明顆粒劑組、本發明滴丸劑組，給藥量同上，按0.5ml/kg耳緣靜脈注射傷寒vi多糖菌苗，注射傷寒菌苗后，立即分別注射不同藥物，并分別于給藥后0.5、1、2、3、4、5小時測量家兔體溫，各組動物均以致熱后體溫增加值為指標，結果見表8表8各組制劑對傷寒Vi多糖菌苗致家兔發熱的影響

注與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01結論通過以上藥理實驗表明，本發明各組制劑具有更好的藥理作用。
七.制備實施例實施例1
(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃20克，水牛角濃縮粉50克，麝香6克，珍珠12克，朱砂20克，雄黃20克，黃連20克，黃芩20克，梔子20克，郁金20克，冰片6克。
(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用6倍量75％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為6％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過65目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度0℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例15∶1，控制轉速250轉/分，粉碎2.5小時，得到納米主藥藥粉136克；納米粒徑10-90納米(4)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為136克，水溶性藥用載體聚乙二醇6000為272克；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為10％，得到溶液在30℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物408克；(5)制劑制備片劑取固體分散藥物408克、藥用輔料淀粉592克，制粒，壓片，得到片劑5000片；膠囊劑取固體分散藥物408克、藥用輔料淀粉592克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑5000粒；
顆粒劑取固體分散藥物408克、藥用輔料淀粉592克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物408克，滴丸機中制備成滴丸劑50000粒實施例2(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃20克，水牛角濃縮粉50克，麝香6克，珍珠12克，朱砂20克，雄黃20克，黃連20克，黃芩20克，梔子20克，郁金20克，冰片6克。
(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用6倍量75％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為6％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過65目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度0℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例15∶1，控制轉速250轉/分，粉碎2.5小時，得到納米主藥藥粉136克；納米粒徑10-90納米(4)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為136克，水溶性藥用載體為聚乙二醇4000272克；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為10％，得到溶液在30℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物408克；(5)制劑制備
片劑取固體分散藥物408克、藥用輔料淀粉592克，制粒，壓片，得到片劑5000片；膠囊劑取固體分散藥物408克、藥用輔料淀粉592克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑5000粒；顆粒劑取固體分散藥物408克、藥用輔料淀粉592克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物408克，滴丸機中制備成滴丸劑50000粒實施例3(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃20克，水牛角濃縮粉50克，麝香6克，珍珠12克，朱砂20克，雄黃20克，黃連20克，黃芩20克，梔子20克，郁金20克，冰片6克。
(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用6倍量75％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為6％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過65目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度0℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例15∶1，控制轉速250轉/分，粉碎2.5小時，得到納米主藥藥粉136克；納米粒徑10-90納米(4)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為136克，水溶性藥用載體為聚維酮(PVP)272克；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為10％，得到溶液在30℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物408克；(5)制劑制備片劑取固體分散藥物408克、藥用輔料淀粉592克，制粒，壓片，得到片劑5000片；膠囊劑取固體分散藥物408克、藥用輔料淀粉592克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑5000粒；顆粒劑取固體分散藥物408克、藥用輔料淀粉592克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物408克，滴丸機中制備成滴丸劑50000粒實施例4(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃30克，水牛角濃縮粉70克，麝香8克，珍珠18克，朱砂30克，雄黃30克，黃連30克，黃芩30克，梔子30克，郁金30克，冰片8克。
(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用8倍量80％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為8％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過100目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度10℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例20∶1，控制轉速350轉/分，粉碎6小時，得到納米主藥藥粉206克；納米粒徑10-90納米(4)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為206克，水溶性藥用載體聚乙二醇6000 1030克；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為30％，得到溶液在45℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在60℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物1236克；(5)制劑制備片劑取固體分散藥物1236克、藥用輔料蔗糖、甘露醇764克，制粒，壓片，得到片劑5000片；膠囊劑取固體分散藥物1236克、藥用輔料蔗糖、甘露醇764克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑5000粒；顆粒劑取固體分散藥物1236克、藥用輔料蔗糖、淀粉764克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物1236克，滴丸機中制備成滴丸劑50000粒；實施例5(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃30克，水牛角濃縮粉70克，麝香8克，珍珠18克，朱砂30克，雄黃30克，黃連30克，黃芩30克，梔子30克，郁金30克，冰片8克。
(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用8倍量80％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為8％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過100目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度10℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例20∶1，控制轉速350轉/分，粉碎6小時，得到納米主藥藥粉206克；納米粒徑10-90納米(4)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為206克，水溶性藥用載體聚乙二醇4000 1030克；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為30％，得到溶液在45℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在60℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物1236克；(5)制劑制備片劑取固體分散藥物1236克、藥用輔料蔗糖、甘露醇764克，制粒，壓片，得到片劑5000片；膠囊劑取固體分散藥物1236克、藥用輔料蔗糖、甘露醇764克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑5000粒；顆粒劑取固體分散藥物1236克、藥用輔料蔗糖、淀粉764克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物1236克，滴丸機中制備成滴丸劑50000粒；實施例6(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃30克，水牛角濃縮粉70克，麝香8克，珍珠18克，朱砂30克，雄黃30克，黃連30克，黃芩30克，梔子30克，郁金30克，冰片8克。
(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用8倍量80％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為8％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過100目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度10℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例20∶1，控制轉速350轉/分，粉碎6小時，得到納米主藥藥粉206克；納米粒徑10-90納米(4)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為206克，水溶性藥用載體聚維酮(PVP)1030克；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為30％，得到溶液在45℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在60℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物1236克；(5)制劑制備片劑取固體分散藥物1236克、藥用輔料蔗糖、甘露醇764克，制粒，壓片，得到片劑5000片；膠囊劑取固體分散藥物1236克、藥用輔料蔗糖、甘露醇764克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑5000粒；顆粒劑取固體分散藥物1236克、藥用輔料蔗糖、淀粉764克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物1236克，滴丸機中制備成滴丸劑50000粒；實施例7(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃25克，水牛角濃縮粉60克，麝香7克，珍珠15克，朱砂25克，雄黃25克，黃連25克，黃芩25克，梔子25克，郁金25克，冰片7克。
(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用7倍量80％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為7％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過85目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度5℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例18∶1，控制轉速300轉/分，粉碎4.5小時，得到納米主藥藥粉174克；納米粒徑10-90納米(4)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為174克，水溶性藥用載體聚乙二醇6000為609克；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為20％，得到溶液在35℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在55℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物783克；(5)制劑制備片劑取固體分散藥物783克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖717克，制粒，壓片，得到片劑5000片；
膠囊劑取固體分散藥物783克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖717克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑5000粒；顆粒劑取固體分散藥物783克、藥用輔料乳糖、蔗糖717克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物783克，滴丸機中制備成滴丸劑50000粒；實施例8(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃25克，水牛角濃縮粉60克，麝香7克，珍珠15克，朱砂25克，雄黃25克，黃連25克，黃芩25克，梔子25克，郁金25克，冰片7克。
(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用7倍量75％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為7％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過85目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度5℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例18∶1，控制轉速300轉/分，粉碎4.5小時，得到納米主藥藥粉174克；納米粒徑10-90納米(4)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為174克，水溶性藥用載體聚乙二醇4000為609克；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為20％，得到溶液在35℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在55℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物783克；(5)制劑制備片劑取固體分散藥物783克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖717克，制粒，壓片，得到片劑5000片；膠囊劑取固體分散藥物783克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖717克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑5000粒；顆粒劑取固體分散藥物783克、藥用輔料乳糖、蔗糖717克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物783克，滴丸機中制備成滴丸劑50000粒；實施例9(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃25克，水牛角濃縮粉60克，麝香7克，珍珠15克，朱砂25克，雄黃25克，黃連25克，黃芩25克，梔子25克，郁金25克，冰片7克。
(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用7倍量75％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(2)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為7％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過85目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度5℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例18∶1，控制轉速300轉/分，粉碎4.5小時，得到納米主藥藥粉174克；納米粒徑10-90納米(3)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為174克，水溶性藥用載體聚維酮(PVP)為609克；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為20％，得到溶液在35℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在55℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物783克；(5)制劑制備片劑取固體分散藥物783克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖717克，制粒，壓片，得到片劑5000片；膠囊劑取固體分散藥物783克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖717克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑5000粒；顆粒劑取固體分散藥物783克、藥用輔料乳糖、蔗糖717克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物783克，滴丸機中制備成滴丸劑50000粒；實施例10(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃23克，水牛角濃縮粉65克，麝香7.2克，珍珠13克，朱砂26克，雄黃24克，黃連25克，黃芩28克，梔子21克，郁金29克，冰片7.8克。
(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用6倍量75％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為6％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過70目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度4℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例16∶1，控制轉速285轉/分，粉碎3.0小時，得到納米主藥藥粉177克；納米粒徑10-90納米(4)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為177克，水溶性藥用載體聚乙二醇6000為708克；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為15％，得到溶液在40℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在58℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物885克；(5)制劑制備片劑取固體分散藥物885克、藥用輔料蔗糖、淀粉615克，制粒，壓片，得到片劑5000片；膠囊劑取固體分散藥物885克、藥用輔料蔗糖、淀粉615克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑5000粒；顆粒劑取固體分散藥物885克、藥用輔料蔗糖、淀粉615克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物885克，滴丸機中制備成滴丸劑50000粒；實施例11
(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃23克，水牛角濃縮粉65克，麝香7.2克，珍珠13克，朱砂26克，雄黃24克，黃連25克，黃芩28克，梔子21克，郁金29克，冰片7.8克。
(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用6倍量75％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為6％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過70目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度4℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例16∶1，控制轉速285轉/分，粉碎3.0小時，得到納米主藥藥粉177克；納米粒徑10-90納米(4)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為177克，水溶性藥用載體聚乙二醇4000為708克；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為15％，得到溶液在40℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在58℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物177克；(5)制劑制備片劑取固體分散藥物885克、藥用輔料蔗糖、淀粉615克，制粒，壓片，得到片劑5000片；膠囊劑取固體分散藥物885克、藥用輔料蔗糖、淀粉615克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑5000粒；
顆粒劑取固體分散藥物885克、藥用輔料蔗糖、淀粉615克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物885克，滴丸機中制備成滴丸劑50000粒；實施例12(1)本發明原料藥重量份配比為牛黃23克，水牛角濃縮粉65克，麝香7.2克，珍珠13克，朱砂26克，雄黃24克，黃連25克，黃芩28克，梔子21克，郁金29克，冰片7.8克。
(2)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用6倍量75％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為6％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過70目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度4℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例16∶1，控制轉速285轉/分，粉碎3.0小時，得到納米主藥藥粉177克；納米粒徑10-90納米(3)固體分散技術的處方為納米主藥藥粉為177克，水溶性藥用載體聚維酮(PVP)為708克；取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為15％，得到溶液在40℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在58℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物885克；
(5)制劑制備片劑取固體分散藥物885克、藥用輔料蔗糖、淀粉615克，制粒，壓片，得到片劑5000片；膠囊劑取固體分散藥物885克、藥用輔料蔗糖、淀粉615克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑5000粒；顆粒劑取固體分散藥物885克、藥用輔料蔗糖、淀粉615克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物885克，滴丸機中制備成滴丸劑50000粒。
權利要求
1.一種安宮牛黃制劑，其原料要重量配比為牛黃20-30，水牛角濃縮粉50-70，麝香6-8，珍珠12-18，朱砂20-30，雄黃20-30，黃連20-30，黃芩20-30，梔子20-30，郁金20-30，冰片6-8。
2.根據權利要求1所述的一種安宮牛黃中藥制劑，其特征在于其組成包括納米主藥藥粉136-206重量份、藥用載體272-1030重量份；其特征還在于主藥藥粉的納米粒徑為10-90納米。
3.根據權利要求1所述的一種安宮牛黃中藥制劑，其特征在于制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑。
4.根據權利要求1所述的安宮牛黃中藥制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)取黃連、黃芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小時，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，得到浸膏；梔子、郁金飲片，粉碎，用6-8倍量75-80％乙醇提取兩次，第一次2小時，第2次1小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，與上述浸膏合并，干燥得到提取物；(2)取黃連、黃芩、梔子、郁金提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、冰片合并，干燥，使藥粉含水量為6％-8％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黃水分粉碎，合并粉末，過65-100目篩，放入高能機械球磨機中，控制操作溫度0℃-10℃，通過調節注入到雙層外套配有液氮量來控制，控制球粉比例15∶1-20∶1，控制轉速250-350轉/分，粉碎2.5-6小時，得到納米主藥藥粉；(3)取納米主藥藥粉與水溶性藥用載體加入無水乙醇，攪拌使其完全混勻，使濃度為10％-30％，得到溶液在30℃-45℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50-60℃電熱恒溫干燥箱內，干燥后取出粉碎，過80目篩，干燥器內保存，得到固體分散藥物；(4)制劑制備片劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，壓片，得到片劑；膠囊劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑；顆粒劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，制備成顆粒劑；滴丸劑取固體分散藥物，滴丸機中制備成滴丸劑。
5.根據權利要求1、2、3、4所述的安宮牛黃中藥制劑在制備于熱病之邪入心包、高熱驚厥、神昏譫語藥物中的應用。
6.根據權利要求2、4所述的藥用載體為水溶性藥用載體為聚乙二醇6000。
7.根據權利要求2、4所述的藥用載體為水溶性藥用載體為聚乙二醇4000。
8.根據權利要求2、4所述的藥用載體為水溶性藥用載體為聚維酮(PVP)。
全文摘要
本發明公開了一種安宮牛黃納米中藥制劑及其制備方法，其特征在于黃連、黃芩、梔子、郁金進行提取得到提取物與牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、珍珠、朱砂、雄黃、冰片進行納米粉碎，將得到的納米級藥粉進行固體分散技術制備，得到藥物載體，制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑；藥理實驗結果表明，本發明各組制劑可以很好的透過血腦屏障，具有速釋作用，與市售安宮牛黃制劑比較具有更好的藥理作用。
文檔編號A61P29/02GK1883685SQ20051007749
公開日2006年12月27日 申請日期2005年6月24日 優先權日2005年6月24日
發明者張晴龍 申請人:張晴龍