專利名稱：質子泵抑制劑速釋膠囊的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物組合物技術領域，具體涉及苯并咪唑類質子泵抑制劑的速釋膠囊。
背景技術：
消化系統疾病是人們日常生活中常見的一種多發病，隨著人們學習、工作、生活的 日益忙碌以及心理壓力的不斷增大，中國消化系統疾病的發病率也呈逐年遞增的趨勢，在 經濟較發達、競爭較激烈、工作壓力較大的大城市，消化系統疾病的發病率更高達31%。其 中消化性潰瘍類疾病占50%之多，而治療該類疾病的藥物中質子泵抑制劑占59%的市場 份額，且具有逐年遞增的趨勢。質子泵抑制劑通過在胃酸分泌途徑的最后步驟控制胃酸分泌，用于抑制哺乳動物 和人的胃酸分泌，用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食管逆流病、侵蝕性食管炎、卓一艾綜合 癥、燒心、食管病等疾病的治療。但是質子泵抑制劑在奧美拉唑在酸性環境中極不穩定，在中性和堿性環境中較穩 定，且因其見光極易分解。其在ρΗ11，ρΗ6. 5和pH < 4時的半衰期分別約為300d，18h和短 于lOmin。為了使奧美拉唑口服后經過胃部不被分解，通常將其制成腸衣顆粒以確保藥物在 PH > 6的環境中釋放。現有技術采用包裹腸溶衣來避免與酸性胃液接觸，這些質子泵抑制 劑給藥系統均是在到達腸部以后才開始釋放藥物，這樣雖然能夠保護質子泵抑制劑免受酸 性胃液破壞，但藥物的起效時間也被推遲。使得給藥后吸收較差，并且個體間的最大血藥濃 度、達峰時間、AUC差異較大。

發明內容
因此，本發明所要解決的技術問題是提供一種方便服用、在胃中快速釋放的質子 泵制劑膠囊，不含有腸溶衣膜，避免質子泵抑制劑被胃酸破壞。為此，本發明提供如下技術方案質子泵抑制劑速釋膠囊，由大膠囊和小膠囊兩個膠囊組成，大膠囊和小膠囊均為 為胃溶膠囊，小膠囊裝在大膠囊內，大膠囊內除小膠囊外還含有足夠量的堿金屬或堿土 金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽；小膠囊包含堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽、沒有腸 溶衣隔離的質子泵抑制劑5mg至300mg ；質子泵抑制劑選自奧美拉唑(om印razole)、蘭 索拉唑(lansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉 唾(pantoprazole)、雷米拉唾(Ieminoprazole)、替 拉唾(tenatoprazole)、艾沙、拉唾 (esaprozole)、二硫拉唑(disuprazole)或對映體、同分異構體、衍生物、游離堿和鹽；大 膠囊內和小膠囊內的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽的總摩爾數為0. 005摩爾至 0. 02摩爾。如未特別說明，本發明中所述膠囊的囊殼材料均為普通明膠，不含腸溶材料。速釋膠囊外部的大膠囊接觸胃液后溶解破裂，大膠囊內的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽可以迅速中和胃酸，使得胃部環境pH> 4并維持一段時間；在胃液的pH值 從1變至4這短時間內，小膠囊還沒溶解破損，大致3-5分鐘時，小膠囊破裂，其內的質子泵 抑制劑開始溶出，而其內的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽則繼續中和胃壁不斷產 生的胃酸，維持穩定的PH值大于4.質子泵抑制劑在pH > 4的環境中比較穩定，可以有充 分的時間被吸收。上述機理表明服用質子泵抑制劑速釋膠囊后3-5分鐘，質子泵抑制劑即 開始釋放、吸收，因而起效迅速。而腸溶制劑一般需要2小時才能到達小腸，開始溶解釋放、 吸收，起效緩慢。 質子泵抑制劑速釋膠囊，優選小膠囊內還包括有選自交聯聚維酮、羧甲淀粉鈉、交 聯羧甲纖維素鈉或低取代羥丙纖維素中的一種或其組合的崩解劑。
優選的質子泵抑制劑速釋膠囊，質子泵抑制劑優選為奧美拉唑，劑量為5mg、10mg、 20mg 或 40mgo所述大膠囊內和小膠囊內的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽包括碳酸 鈣、碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，其量至少應當能中和潰瘍患者空腹時的胃酸，大致為 50-100ml即約0. 005摩爾，優選為能與胃酸迅速反應的碳酸氫鈉，總摩爾數為0. 005摩爾至 0. 02摩爾，即420mg至1680mg。如果采用優選劑量的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫 鹽的自然數N分之一，而在單次服用自然數N個劑量單位，也在本發明的保護范圍內。
所述大膠囊內的碳酸氫鈉摩爾數大于0. 005摩爾，95%以上能通過200目不銹鋼 篩。足夠量的碳酸氫鈉可以保證胃酸中和充分，足夠細的碳酸氫鈉保證胃酸中和迅速，這樣 可以使得速釋膠囊的小膠囊在溶出之前，胃內環境PH > 4。如果碳酸氫鈉量不夠，胃酸未被 中和充分，胃內環境PH < 4，質子泵抑制劑將迅速降解；同樣如果碳酸氫鈉顆粒較大，不能 迅速反應完全，當小膠囊開始溶出時，胃內環境PH < 4，質子泵抑制劑將迅速降解。優選的質子泵抑制劑速釋膠囊，大膠囊內和小膠囊的碳酸氫鈉分別為450mg和 IOOmg,小膠囊內的奧美拉唑為10mg。該膠囊的大膠囊適用于0#膠囊，小膠囊適用于5#膠
Λ ο優選的的質子泵抑制劑速釋膠囊，大膠囊內和小膠囊的碳酸氫鈉分別為450mg和 IOOmg,小膠囊內的奧美拉唑為20mg。該膠囊的大膠囊適用于0#膠囊，小膠囊適用于5#膠
Λ ο優選的質子泵抑制劑速釋膠囊，大膠囊內和小膠囊的碳酸氫鈉分別為950mg和 150mg，小膠囊內的奧美拉唑為20mg。該膠囊的大膠囊適用于00#膠囊，小膠囊適用于4#膠
Λ ο優選的質子泵抑制劑速釋膠囊，大膠囊內和小膠囊的碳酸氫鈉分別為950mg和 150mg,小膠囊內的奧美拉唑為40mg。該膠囊的大膠囊適用于00#膠囊，小膠囊適用于4#膠
Λ ο優選的質子泵抑制劑速釋膠囊，小膠囊內的質子泵抑制劑為蘭索拉唑15mg或 30mg，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽為碳酸鎂或碳素鈣lOOmg，還包括羧甲淀粉鈉 Omg或50mg，而大膠囊內的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽為過200目篩的碳酸氫 鈉 450mg 或 950mgo為了模擬本發明所述膠囊在人體內的釋放特性，制定如下溶出度試驗方法。以奧 美拉唑為例。
溶出度取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第三法)，以鹽 酸溶液(9 — 1000) IOOml為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經5、10、15、20、25、30和 45分鐘時，取溶液3ml濾過，同時立即補加3ml新鮮介質，精密移取續濾液Iml至已加入5ml 0. lmol/1氫氧化鈉溶液的20ml (20mg規格)棕色量瓶中，用0. lmol/1氫氧化鈉溶液定容， 搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取奧美拉唑對照品約20mg，置IOOml量瓶中，加乙醇IOml 溶解后，加0. lmol/1氫氧化鈉溶液，稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置IOOml量瓶中，力口 0. lmol/1氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻作為對照品溶液。取供試品溶液與對照品溶液，照 含量測定(高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)色譜條件與系統適用性試 驗用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0. Olmol/L磷酸氫二鈉溶液(系統適應性用磷酸調 節pH值至7. 6)-乙腈(75 25)為流動相，檢測波長為302nm。理論板數按奧美拉唑峰計 算不低于2000。)項下的方法測定，計算每粒膠囊的累積溶出量。限度30分鐘時為60%， 45分鐘時為75%，應符合規定。溶出方法說明，介質采用鹽酸溶液(9 — 1000) IOOml為溶劑，模擬患者體內初始胃 酸量；前30分鐘每5分鐘取樣3ml模擬胃酸不斷分泌，考察是否降解，45分鐘考察溶出溶 出是否完全；奧美拉唑對光敏感，應避光操作；對酸敏感，量瓶中預加0. lmol/1氫氧化鈉溶 液避免降解；溶出檢測采用液相而不用紫外，因為奧美拉唑降解產物與奧美拉唑有相近的 吸收峰，必須分離后才能準確測定，因此采用液相色譜法。本發明的有益效果在于，迅速中和胃酸，質子泵抑制劑隨之釋放并穩定較長時間 得以被充分吸收，制備工藝簡單，成本低廉。
具體實施例方式實施例1 將碳酸氫鈉過200目篩，取IOOg與奧美拉唑IOg混合均勻，填充5#膠囊；將1粒 裝有奧美拉唑和碳酸氫鈉的5#膠囊和450mg碳酸氫鈉裝入1粒0#號膠囊。溶出介質為 50ml，其余一致，30分鐘和45分鐘的溶出度分別為72. 4%和92. 8%。溶液顏色從無色到白 色(氣泡)，末了時仍無明顯變色。實施例2 將碳酸氫鈉過200目篩，取150g與奧美拉唑20g、交聯羧甲基纖維素鈉20g混合 均勻，填充4#膠囊；將1粒裝有奧美拉唑和碳酸氫鈉的4#膠囊和950mg碳酸氫鈉裝入1粒 00#號膠囊。30分鐘和45分鐘的溶出度分別為81. 5%和98. 2%。溶液顏色從無色到白色 (氣泡)，末了時仍無明顯變色。實施例3 將碳酸氫鈉過100目篩，取IlOOg與奧美拉唑20g、交聯羧甲基纖維素鈉20g混合 均勻，填充00#號膠囊。30分鐘和45分鐘的溶出度分別為31. 9%和30. 6%。溶液顏色從 無色、黃綠、粉紅、至棕色，表明奧美拉唑被降解實施例4 取IOOg碳酸鈣與蘭索拉唑15g混合均勻，填充5#膠囊；將1粒裝有蘭索拉唑和碳 酸鈣的5#膠囊和450mg過200目篩的碳酸氫鈉裝入1粒0#號膠囊。溶出介質為50ml，液相條件系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑； 甲醇-水-三乙胺-磷酸(700 300 5 1.5)，用磷酸溶液(1 — 10)調節PH值至7. 3 為流動相；檢測波長為284nm。理論塔板數按蘭索拉唑峰計算，應不低于1500，其余一致，30 分鐘和45分鐘的溶出度分別為84. 9%和97. 1%。溶液顏色從無色到白色(氣泡)，末了時 仍無明顯變色。實施例5
預膠化淀粉 50取IOOg碳酸鎂與蘭索拉唑30g、預膠化淀粉50g混合均勻，填充4#膠囊；將1粒 4#膠囊和950mg過200目篩的碳酸氫鈉裝入1粒00#號膠囊。溶出同實施例5，介質為IOOml，30分鐘和45分鐘的溶出度分別為91. 1 %和 94.8%。溶液顏色從無色到白色(氣泡)，末了時仍無明顯變色。
權利要求
質子泵抑制劑速釋膠囊，由大膠囊和小膠囊兩個膠囊組成，大膠囊和小膠囊均為為胃溶膠囊，小膠囊裝在大膠囊內，大膠囊內除小膠囊外還含有足夠量的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽；小膠囊包含堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽、沒有腸溶衣隔離的質子泵抑制劑5mg至300mg；質子泵抑制劑選自奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷米拉唑、替那拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑或對映體、同分異構體、衍生物、游離堿和鹽；大膠囊內和小膠囊內的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽的總摩爾數為0.005摩爾至0.02摩爾。
2.如權利要求1所述的質子泵抑制劑速釋膠囊，小膠囊內還包括有選自交聯聚維酮、 羧甲淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉或低取代羥丙纖維素中的一種或其組合的崩解劑。
3.如權利要求1所述的質子泵抑制劑速釋膠囊，質子泵抑制劑為奧美拉唑，劑量為 5mg、10mg、20mg 或 40mgo
4.如權利要求1、2或3任一項所述的質子泵抑制劑速釋膠囊，所述大膠囊內和小膠囊 內的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽均為碳酸氫鈉，總摩爾數為0. 005摩爾至0. 02 摩爾。
5.如權利要求4所述的質子泵抑制劑速釋膠囊，所述大膠囊內的碳酸氫鈉摩爾數大于 0.005摩爾，95%以上能通過200目不銹鋼篩。
6.如權利要求5所述的質子泵抑制劑速釋膠囊，所述大膠囊內和小膠囊的碳酸氫鈉分 別為450mg和lOOmg，小膠囊內的奧美拉唑為10mg。
7.如權利要求5所述的質子泵抑制劑速釋膠囊，所述大膠囊內和小膠囊的碳酸氫鈉分 別為450mg和lOOmg，小膠囊內的奧美拉唑為20mg。
8.如權利要求5所述的質子泵抑制劑速釋膠囊，所述大膠囊內和小膠囊的碳酸氫鈉分 別為950mg和150mg，小膠囊內的奧美拉唑為20mg。
9.如權利要求5所述的質子泵抑制劑速釋膠囊，所述大膠囊內和小膠囊的碳酸氫鈉分 別為950mg和150mg，小膠囊內的奧美拉唑為40mg。
10.如權利要求1所述的質子泵抑制劑速釋膠囊，小膠囊內的質子泵抑制劑為蘭索拉 唑15mg或30mg，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽為碳酸鎂或碳素鈣lOOmg，還包括 羧甲淀粉鈉Omg或50mg，而大膠囊內的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽為過200目 篩的碳酸氫鈉450mg或950mg。
全文摘要
本發提供的質子泵抑制劑速釋膠囊，由大膠囊和小膠囊兩個膠囊組成，大膠囊和小膠囊均為胃溶膠囊，小膠囊裝在大膠囊內，大膠囊內除小膠囊外還含有足夠量的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽；小膠囊包含堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽、沒有腸溶衣隔離的質子泵抑制劑5mg至300mg；大膠囊內和小膠囊內的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽的總摩爾數為0.005摩爾至0.02摩爾。有益效果在于迅速中和胃酸，質子泵抑制劑隨之釋放并穩定較長時間得以被充分吸收，制備工藝簡單，成本低廉。
文檔編號A61K31/444GK101843600SQ20091009713
公開日2010年9月29日 申請日期2009年3月23日 優先權日2009年3月23日
發明者程開生, 童慧紅, 臧洪梅 申請人:杭州銳思醫藥科技有限公司