專利名稱：用氮雜螺烷治療hiv的方法
技術領域：
本發明涉及抑制HIV血清陽性人體中人體免疫缺陷病毒(HIV)進入細胞的方法，該方法包括對上述人施用有效量的取代的氮雜螺烷。
背景技術：
目前可獲得許多種抑制人體免疫缺陷病毒在T細胞和單核細胞中的復制的藥劑(Yarchoan3等人，Lancet(1986)；1575-580和Broder等人，Lancet(1985)；3627-630)。這些化合物在其應用上具有局限性，這是由于它們具有相當大的毒性和與其長期使用相關的病毒抗性(Volberding等人，N.Engl J.Med，1990；322941-949)。此外，某些所挑選的免疫抑制/免疫調節劑已證明具有抑制病毒復制的能力。具體地講，具有免疫調節作用的CD8淋巴細胞已表明可抑制在外周血液單核細胞中HIV的復制(Walker等人，Science，2341563-6(1986)，并且活化的CD8＋T細胞已表明可抑制在來自無癥狀的HIV血清陽性個體的CD4＋細胞培養物中HIV的復制(Brinchmann等人，CD8＋T細胞，J.Immunol.144，2961-2966(1990))。此外，免疫抑制化合物環孢菌素A(CsA)已證明對幾種病毒感染的動物模型具有保護作用。特別是，在用LP-BM5鼠白血病病毒感染前和感染后，用CsA進行慢性治療已證明對免疫缺陷疾病的發展具有有效的對抗作用(Cerny，A等人，Eur.J.Immunol.211747-50(1991))。還報道了用CsA治療AIDS及HIV-血清陽性非AIDS患者可增加T4細胞，并抑制淋巴結病的證據(Andrieu等人，Clin.Immunol.and Immumopathol.46181-198(1988))。然而，上述文獻均未提出免疫抑制/免疫調節劑一般可抑制HIV血清陽性人體中HIV進入細胞。而且，上述文獻均未講授或提出一種用于預測具體的免疫抑制劑/免疫調節劑是否抑制HIV血清陽性人體中HIV進入細胞的手段。
Badger等人的美國專利第4,963,557(Badger I)公開了下式化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物 其中n為3-7；m為1或2R1和R2可相同或不同，并且選自氫或直鏈或支鏈烷基，條件是，R1和R2合起來所含的碳原子的總數為5～10；或者R1和R2一起形成具有3-7個碳原子的環狀烷基；R3和R4可相同或不同，并且選自氫或具有1-3個碳原子的直鏈烷基；或者R3和R4與氮原子連在一起形成一個具有5-8個原子的雜環基。
Badger I公開了作為一類新化合物的式I化合物，該類化合物可誘導免疫調節作用，這種免疫調節作用的特征在于可刺激細胞活性抑制劑。
Badger I沒有公開作為用于抑制HIV血清陽性人體的HIV進入細胞的藥劑的式I化合物。
本發明的概要本發明涉及抑制HIV血清陽性人體中HIV進入細胞的方法，該方法包括對上述人體施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物 其中n為3-7；m為1或2R1和R2可相同或不同，并且選自氫或直鏈或支鏈烷基，條件是R1和R2合起來所含的碳原子總數為5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7個碳原子的環狀烷基；R3和R4可相同或不同，并且選自氫或具有1-3個碳原子的直鏈烷基；或者R3和R4與氮原子連接在一起形成具有5-8個原子的雜環基。
本發明的詳細描述所有式(I)化合物及其可藥用鹽、水合物和溶劑化物及制劑的制備均公開于美國專利第4,963,557號中，該專利的全部公開內容在此并入本文作為參考。
用于該新方法中的優選化合物是其中R1和R2均為丙基、R3和R4均為甲基、m為1且n為3的式(I)化合物的二鹽酸鹽，即N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽。
用于該新方法中的特別優選的化合物為其中R1和R2均為丙基、R3和R4均為乙基、m為1且n為3的式(I)化合物的二鹽酸鹽，即N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽。
用于該新方法中的特別優選的化合物是其中R1和R2均為丙基、R3和R4與氮原子連在一起形成哌啶環、m為1且n為3的式(I)化合物的二鹽酸鹽，即8，8-二丙基-2-哌啶子基丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷二鹽酸鹽。
本發明公開了用于抑制HIV血清陽性人體中HIV進入細胞的式(1)化合物及其可藥用鹽或水合物或溶劑化物。按Sperber等入在AIDS Research and Human Retroviruses9，No.1，91-98中所述測定法，測試了式I化合物抑制HIV進入細胞的能力。
本發明涉及抑制HIV進入細胞的方法，該方法包括對HIV血清陽性人體施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物。式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物可以以常規劑型對所述人體施用，所述常規劑型的制備如下使式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物與常規可藥用載體或稀釋劑按照已知技術，例如在Badger(I)，美國專利第4,963,557號中所述方法進行混合。
本領域技術人員應認識到的是，可藥用載體或稀釋劑的形式及特征由它與之混合的活性成分的量、給藥途徑及其他公知變量而決定。式(I)化合物可或可藥用鹽或水合物或溶劑化物是以足以抑制HIV進入細胞的量對HIV血清陽性人體進行施用的。
式(I)化合物(“活性成分”)的給藥途徑不是關鍵性的，但通常為口服或胃腸外給藥、優選口服。
本文所用術語“胃腸外給藥”包括靜脈內、肌內、皮下、鼻內、直腸內、經皮、陰道內或腹膜內給藥。一般優選胃腸外給藥的皮下及肌內給藥形式。胃腸外給藥的日劑量優選為約0.01mg/kg至約10mg/kg總體重，最優選約0.1mg/kg至約1mg/kg。優選，每種胃腸外給藥的劑量單位含有用量約為0.1mg～100mg的活性成份。
具有口服給藥活性的式(I)化合物可以配制成液體，例如糖漿劑，懸浮液或乳劑，片劑，膠囊劑及錠劑。
液體制劑一般由所述化合物或可藥用鹽與懸浮劑、防腐劑、調味劑或著色劑在一種或多種適宜液體載體中組成懸浮液或溶液，所述適宜液體載體為例如乙醇、甘油、非水溶劑(例如聚乙二醇)、油或水。
呈片劑形式的組合物可以采用常規用于制備固體制劑的一種或多種任何適宜藥物載體制備。所述載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖，蔗糖和纖維素。
呈膠囊劑形式的組合物可以用常規的膠囊化方法制備。例如，用常規載體制備含有活性成分的小丸，然后將其填入硬明膠膠囊；另外，分散體或懸浮液可以采用一種或多種任何適宜的藥物載體例如含水樹膠、纖維素類、硅酸鹽或油制備，然后將該分散體或懸浮液填入軟明膠膠囊。
口服日劑量優選為約0.01mg/kg至約10mg/kg總體重。優選每個口服劑量單位含有用量為約0.1mg至約100mg的活性成分。
盡管活性成分可以單獨給藥，然而優選將其以藥物制劑的形式提供。
本領域技術人員將認識到，式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物的單獨劑量的的最佳數量和間隔取決于待治療的病癥的本質和程度、給藥的形式、途徑與部位、以及待治療的具體患者，而且所述最佳化可以由常規技術確定。本領域技術人員可懂得最佳治療過程，即每天給予的式(I)化合物或其或可藥用鹽或水合物或溶劑化物的劑量的數目及治療的持續時間可以由本領域技術人員采用常規的治療確定試驗的過程來確定。
本發明抑制HIV血清陽性人體中的HIV進入細胞中的方法包括對需要所述抑制的受治療者施用抑制HIV進入細胞有效量的本發明藥物活性化合物。
本發明還提供了式(I)化合物在制備用于抑制HIV血清陽性人體中HIV進入細胞的藥物方面的用途。
本發明還提供了用于抑制HIV血清陽性人體的HIV進入細胞的藥物組合物，它包含式I化合物及可藥用載體。
本發明還提供了制備含有可藥用載體或稀釋劑和式I化合物的藥物組合物的方法，包括將式I化合物與可藥用載體或稀釋劑混合。
當按本發明來施用本發明化合物時，沒有不可接受的毒理學作用。
此外，本發明化合物可以與其他活性成分例如已知可預防或延緩AIDS在HIV血清陽性人體中發病的化合物例如疊氮胸苷(齊多夫定(從前稱為疊氮基胸苷(AZT))的商標名稱)共同施用。
據信，本領域技術人員無需花費進一步的努力、采用前面的說明即可以完全利用本發明。因此，下列實施例應理解為僅僅是說明性的，而不是以任何方式限制本發明的范圍。
實施例1-膠囊組合物服用式(I)化合物的口服劑型是通過將下列表I所示比例的成分填入標準的兩粒硬明膠膠囊中來制備。
表I成分用量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽 25mg乳糖55mg滑石16mg硬脂酸鎂 4mg實施例2-可注射的胃腸外組合物給藥式(I)化合物的可注射形式是通過將1.5％(重量)的N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽在10％(體積)的丙二醇的水溶液中攪拌制備的。
實施例3-片劑組合物將下面表II中所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物和式(I)化合物以所示比例與10％明膠溶液進行混合和造粒。將濕顆粒進行過篩、干燥、與淀粉、滑石和硬脂酸混合、過篩、并壓制成片劑。
表II成分 用量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽20mg硫酸鈣二水合物 30mg蔗糖 4mg淀粉 2mg滑石 1mg硬脂酸 0.5mg盡管上述描述和實施例充分地描述了本發明及其優選實施方案，但是不言而喻，本發明并不限于在下列權利要求書范圍中的具體公開的實施方案。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物在制備用于抑制感染性人體免疫缺陷病毒在HIV血清陽性人體中的產生的藥物方面的用途 其中n為3-7；m為1或2；R1和R2可相同或不同，并且選自氫或直鏈或支鏈烷基，條件是R1和R2合起來所含的碳原子總數為5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7個碳原子的環狀烷基；R3和R4可相同或不同，并且選自氫或具有1-3個碳原子的直鏈烷基；或者R3和R4與氮原子連接在一起形成具有5-8個原子的雜環基。
2.權利要求1所述的用途，其中所述化合物為N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。
3.權利要求1所述的用途，其中所述化合物是口服施用的。
4.權利要求3所述的用途，其中每天施用約0.01mg/kg至約10mg/kg所述化合物。
5.權利要求1所述的用途，其中所述化合物是胃腸外施用的。
6.權利要求5所述的用途，其中每天施用約0.01mg/kg至約10mg/kg所述化合物。
全文摘要
本發明提供了用于抑制HIV血清陽性人體中人體免疫缺陷病毒(HIV)進入細胞的方法，包括對所述人體施用有效量的取代氮雜螺烷。
文檔編號A61P31/12GK1130873SQ94193382
公開日1996年9月11日 申請日期1994年7月22日 優先權日1993年7月23日
發明者A·M·貝杰 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司