專利名稱：用作再攝入抑制劑的哌啶衍生物的制作方法
近年來，藥物研究者發現含有單胺的大腦神經元在許多非常強烈地影響許多心理學和情感性人格過程的生理學過程是極其重要的。尤其血清素(5-羥基色胺)被發現對許多影響生理學和心理學功能的過程是關鍵的。因此，在大腦中影響血清素功能的藥物是非常重要的，目前用于非常多的不同治療中。
由機械論和治療學觀點，早期的影響血清素藥物趨向于具有各種不同的生理學功能。例如，許多三環抗抑郁藥現在已知作為血清素和去甲腎上腺素再攝入的抑制劑是活性的，還具有抗膽堿能、抗組胺或抗α腎上腺素能活性。最近，人們開始研究在單個受體中體外或體內藥物功能，并理解沒有體外作用機理的治療藥物對患者是有利的，因此，現在研究者的目的是發現僅影響血清素功能的藥物。
本發明提供具有作為血清素受體的拮抗劑和部分激動劑的選擇性活性和具有作為血清素再攝入抑制劑活性的化合物。具有后者功效的已知藥物是氟西汀，它在治療抑郁和其它癥狀中應用的重要性被非常充分地證明和宣傳。近來的科學文章，例如Artigas，TIPS，14，262(1993)建議再攝入抑制劑的功效可通過血清素-1A受體的活化，導致血清素神經元發熱率下降而降低。顯示血清素再攝入抑制活性和5-HT1A拮抗劑活性的化合物在例如1996年11月19日頒布的US5576321中描述。此外，國際專利申請WO98/31686(1998年6月23日公開)公開了具有血清素再攝入抑制活性和5-HT2A拮抗劑活性的化合物。
本發明提供式I化合物或其可藥用的鹽 其中W表示 X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示單鍵或雙鍵；n是1、2、3或4；R1a、R1b、R1c、R1d和R2分別是H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的苯基；R3表示H、OH、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、雜環、C3-C8環烷基、被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的雜環；R5表示芳基、雜環、C3-C8環烷基、被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的雜環；或被C1-C4烷基取代的C3-C8環烷基；R6a和R6b分別是H或C1-C3烷基；R7和R8分別是H、C1-C6烷基、芳基或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基。
本發明還提供抑制血清素的再攝入和拮抗血清素受體的方法，其包括向需要該治療的患者給藥有效量的式I化合物。
更具體地說，本發明提供減輕由戒除或部分戒除煙草或尼古丁的使用而引起的癥狀的方法；治療焦慮的方法和治療選自抑郁、高血壓、認識疾病、精神病、睡眠障礙、胃動力疾病、性機能障礙、大腦損傷、失憶、飲食疾病和肥胖、物質濫用、強迫觀念與行為疾病、恐慌疾病和偏頭痛的癥狀的方法；該方法包括向需要該治療的患者給藥有效量的式I化合物。
此外，本發明提供加強血清素再攝入抑制劑作用的方法，其包括向需要該治療的患者給藥與血清素再攝入抑制劑結合的式I化合物。
此外，本發明提供式I化合物，包括其水合物的藥物組合物，其含有作為活性組分的式I化合物與可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明還包括新中間體和用于式I化合物合成的方法。
根據另一方面，本發明提供式I化合物用于制備用于抑制血清素再攝入和拮抗血清素受體的藥物的用途。
此外，本發明提供式I化合物用于抑制血清素再攝入和拮抗血清素受體的用途。
應理解如下式IIa化合物 落入式I的范圍中，相應的取代基具有式I中定義的相同含義，還應理解，式IIa化合物包括在本發明的范圍內。
應理解如下式IIb化合物 落入式I的范圍中，相應的取代基具有式I中定義的相同含義，還應理解，式IIb化合物包括在本發明的范圍內。
應理解如下式IIc化合物 落入式I的范圍中，相應的取代基具有式I中定義的相同含義，還應理解，式IIc化合物包括在本發明的范圍內。
應理解如下式IId化合物 落入式I的范圍中，相應的取代基具有式I中定義的相同含義，還應理解，式IId化合物包括在本發明的范圍內。
此外，我們還發現式IIa-IId化合物對特定血清素受體具有選擇性的結合親和力，因此，本發明還提供抑制血清素的再攝入、拮抗5-HT1A受體、拮抗5-HT2A受體和拮抗5-HT1D受體的方法，其包括向需要該治療的患者給藥有效量的式IIa化合物。
此外，本發明提供抑制血清素的再攝入、拮抗5-HT1A受體和拮抗5-HT2A受體的方法，其包括向需要該治療的患者給藥有效量的式IIb化合物。
此外，本發明還提供抑制血清素的再攝入、拮抗5-HT1A受體和拮抗5-HT2A受體的方法，其包括向需要該治療的患者給藥有效量的式IIc化合物。
此外，本發明還提供抑制血清素的再攝入和拮抗5-HT2A受體的方法，其包括向需要該治療的患者給藥有效量的式IId化合物。
用于本文的無環或環狀縮醛或縮酮表示如下 并相應于如下如下基團 用于本文的術語“Pg”是指胺上的保護基團，它通常用于在與化合物上的其它官能團反應時阻斷或保護胺。用于保護氨基的保護基團(Pg)的實例和它們的制備在T.W.Greene，“有機合成中的保護基團”，Jonh Wiley & Sons，1981，218-287頁中公開。所使用的保護基團的選擇將取決于所需保護的取代基和在隨后的需要保護的反應步驟中將采用的條件，在本領域技術人員的知識范圍內。優選的保護基團是叔丁氧基羰基，也稱為BOC保護基團，和芐氧基羰基。
用于本文的術語“鹵代”、“鹵化物”或“鹵素”是指氯、溴、碘或氟原子，除非另有說明。
用于本文的術語“Me”是指甲基，術語“Et”是指乙基，術語“Pr”是指丙基，術語“iPr”是指異丙基，“Bu”是指丁基，術語“Ph”是指苯基。
用于本文的術語“血清素”與術語“5-HT”或“5-羥基色胺”相等和可互換。
用于本文的術語“C1-C6烷基”是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈、單價、飽和脂族鏈，包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基和己基。在術語“C1-C6烷基”的定義中包括術語“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”。
用于本文的術語“鹵代(C1-C6)烷基”是指含有1-6個碳原子并帶有與其相連的1、2或3個鹵素原子的直鏈或支鏈烷基鏈，典型的鹵代(C1-C6)烷基包括氯甲基、2-溴乙基、1-氯異丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯異丁基、碘叔丁基、三氟甲基等。術語“鹵代(C1-C6)烷基”的定義中包括術語“鹵代(C1-C4)烷基”。
用于本文的術語“羥基(C1-C6)烷基”是指含有1-6個碳原子并帶有與其相連的羥基的直鏈或支鏈烷基鏈，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH等。術語“羥基(C1-C6)烷基”的定義中包括術語“羥基(C1-C4)烷基”。
用于本文的術語“(C1-C6)烷硫基”是指含有1-6個碳原子并連接硫原子的直鏈或支鏈烷基鏈，典型的(C1-C6)烷硫基包括-SCH3、-SCH2CH2、-S(CH2)2CH3、-S(CH2)3CH3、-S(CH2)4CH3、-S(CH2)5CH3等。術語“(C1-C6)烷硫基”的定義中包括術語“(C1-C4)烷硫基”。
用于本文的術語“C1-C6烷氧基”是指含有1-6個碳原子并連接氧原子的直鏈或支鏈烷基鏈，典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。術語“C1-C6烷氧基”的定義中包括術語“C1-C4烷氧基”。
用于本文的術語“C3-C8環烷基”是指含有3-8個碳原子的飽和烴環結構，典型的C3-C8環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
用于本文的術語“芳基”是指苯基或萘基。
用于本文的術語“雜環”是指穩定的5-7元單環或7-10元二環雜環，它是飽和或不飽和的，由碳原子和選自氮、氧或硫的1-3個雜原子組成，其中氮和硫雜原子可選擇性地被氧化，氮雜原子可選擇性地被季銨化，包括其中任何一種如上定義的雜環與苯環稠合的二環。雜環可連接在任何雜原子或碳原子上得到穩定結構。
該雜環的實例包括哌啶基、哌嗪基、吖康因基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-亞砜、硫代嗎啉基砜、噁二唑基、三唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
本發明包括式I化合物的水合物和可藥用的鹽，本發明的化合物可具有足夠的堿性官能團，它可與任何一種無機和有機酸反應以形成可藥用的鹽。
用于本文的術語“可藥用的鹽”是指式I化合物的鹽，它對活有機體基本上是無毒的。典型的可藥用的鹽包括通過使本發明的化合物與可藥用的無機或有機酸反應制備的鹽，該鹽稱為酸加成鹽。
通常用于形成酸加成鹽的酸是無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，和有機酸，例如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、碳酸酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。該可藥用的鹽的實例是硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸化物、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、杏仁酸鹽等。優選的可藥用的酸加成鹽是由無機酸，例如鹽酸和氫溴酸形成的鹽和由有機酸，例如馬來酸、草酸和甲磺酸形成的鹽。
應認識到形成本發明的任何鹽的部分的特定抗衡離子通常不是關鍵性質，只要鹽作為整體是可藥用的和只要抗衡離子不對鹽的整體產生不需要的性質。還應理解該鹽可作為水合物存在。
用于本文的術語“立體異構體”是指由相同的鍵鍵合的相同原子構成，但具有不可互換的不同三維結構的化合物。三維結構稱為構型。用于本文的術語“對映體”是指兩種立體異構體，它們的分子是彼此不能重疊的鏡像。術語“手性中心”是指連接四個不同基團的碳原子。用于本文的術語“非對映體”是指不是對映體的立體異構體。此外，兩個在唯一的手性中心具有不同構型的非對映體在本文稱為“差向異構體”，術語“外消旋體”、“外消旋混合物”或“外消旋變體”是指對映體的相同部分的混合物。
用于本文的術語“對映體富集”是指其它對映體相比一種對映體的數量增加，表示所獲得的對映體富集的方便方法是對映體過量的概念或“ee”，它使用如下公式得到ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1是第一種對映體的數量，E2是第二種對映體的數量，因此，如果兩種對映體的最初比率是50∶50，例如存在于外消旋混合物中，獲得的對映體富集足以得到50∶30的最初比率，則相對于第一種對映體的ee是25％。然而，如果最終比率是90∶10，相對于第一種對映體的ee是80％。rr大于90％是優選的，ee大于95％是最優選的，ee大于99％是尤其最優選的。對映體富集容易地由本領域的技術人員使用標準技術和方法，例如使用手性柱的氣相或高效液相色譜法測定。進行對映體對分離必需的合適手性柱、洗脫液和條件的選擇在本領域技術人員知識的范圍內。此外，式I或Ia化合物的對映體可由本領域技術人員采用本領域已知的標準技術拆分，例如由J.Jacques等“對映體、外消旋體和拆分”，John Wiley and Sons，Inc.，1981描述的方法。拆分的實例包括重結晶技術或手性色譜法。
本發明的某些化合物含有一種或多種手性中心，可存在各種立體異構體構型。由于這些手性中心的結果，本發明的化合物產生外消旋體、對映體的混合物和單個的對映體以及非對映體和非對映體的混合物。所有這些外消旋體、對映體和非對映體在本發明的范圍內。
用于本文的術語“R”和“S”如通常用于有機化學的那樣，說明手性中心的具體構型。術語“R”(右邊的，rectus)是指沿著鍵向最低的優先基團觀察，與優先基團(對于第二個最低是最高的)具有順時針關系的手性中心的構型。術語“S”(左邊的)是指沿著鍵向最低的優先基團觀察，與優先基團(對于第二個最低是最高的)具有逆時針關系的手性中心的構型。基團優先基于它們的原子數(以減少的原子數的順序)。優先基團的部分列出和立體化學的討論包括在“有機化合物的命名法原理和實踐”，(J.H.Fletcher等，eds.，1974)第103-120頁中。
用于本文的術語“SRI”是指血清素再攝入抑制劑。
式I化合物可通過本領域技術人員容易獲得的技術和方法制備，例如通過如下方案中所述的方法。這些方案不是以任何方式限制本發明的范圍。所述取代基是如先前定義的，除非另有說明。試劑和起始物料是本領域技術人員容易獲得的。方案I提供結構(8)化合物的合成。方案I 在方案I，步驟A中，結構(1)化合物用結構(2)化合物在本領域已知的條件下烷基化。例如將化合物(1)溶解在合適的有機溶劑，例如二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF)中，化合物(1)的實例包括3-溴苯硫酚、3-溴苯酚、2，5-二氯苯硫醇、3，5-二氯苯硫醇等。在用于方案I中，Hal僅表示氯、溴或碘。溶解用稍微過量的合適堿，例如碳酸鉀或氫化鈉處理，隨后加入約1.05-1.20當量的化合物(2)。化合物(2)的實例包括乙醛縮二乙醇、2-溴甲基-1，3-二氧戊環等。反應混合物隨后在室溫至回流溫度下攪拌約1-7小時。產物隨后用提取技術和色譜法分離和純化。例如反應混合物用水稀釋，用合適的有機溶劑，例如乙酸乙酯提取，合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物隨后在硅膠上用快速色譜法純化，使用合適洗脫液，例如乙酸乙酯/庚烷以得到化合物(3)。
在方案I，步驟B中，化合物(3)在酸性條件下環化為結構(4)的化合物。例如將化合物(3)溶解在合適有機溶劑，例如氯苯中，將溶液滴加到多磷酸和氯苯的回流混合物中。回流加熱反應混合物約2-5小時，隨后冷卻到室溫。化合物(4)隨后用提取技術和色譜法分離和純化。例如反應混合物用1N氫氧化鈉調節到稍微堿性，用合適的有機溶劑，例如乙酸乙酯提取，合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物隨后在硅膠上用快速色譜法純化，使用合適洗脫液，例如己烷或乙酸乙酯/己烷以得到化合物(4)。
在方案I，步驟C中，化合物(4)在本領域已知的標準條件下，例如Grignard Type條件(參見例如J.March，“Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms，and Structure”，2nd，Edition，McGraw-Hill，1977，836-841)用結構(5)的哌啶酮進行醛醇縮合反應得到結構(6)的醇。例如將化合物(4)溶解在合適有機溶劑，例如乙醚中，將溶液滴加到約2當量懸浮在乙醚中的鎂的混合物中，如果需要，隨后加入約1當量二溴乙烷，反應混合物回流加熱約1-5小時，隨后冷卻到室溫，加入約1當量哌啶酮(5)以制備Grignard試劑。隨后使反應混合物在室溫下攪拌約5-18小時，通過加入水停止反應，用本領域已知的技術分離和純化醇(6)。例如驟冷的反應混合物用合適有機溶劑，例如乙醚提取，合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物隨后在硅膠上用快速色譜法純化，使用合適洗脫液，例如乙酸乙酯/己烷以得到醇(6)。
在方案I，步驟D中，醇在本領域已知的標準條件下脫保護和脫水以得到結構(7)的1，2，3，6-四氫吡啶。本領域的技術人員將容易地領會脫保護和脫水過程可以分步的方式，以任何順序或同時地進行。例如步驟D通過將醇(6)溶解在合適的有機溶劑，例如甲苯中，和用過量的合適酸，例如對甲苯磺酸處理溶液同時地進行。將反應混合物回流加熱約1-4小時，隨后冷卻，用合成的堿，例如1N氫氧化鈉使溶液堿化，1，2，3，6-四氫吡啶(7)隨后用本領域已知的技術分離和純化。例如溶液用合適有機溶劑，例如乙酸乙酯提取，合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物隨后根據需要用硅膠上的快速色譜法純化，使用合適的洗脫液，例如乙酸乙酯/己烷以得到1，2，3，6-四氫吡啶(7)。
在方案I，步驟E中，1，2，3，6-四氫吡啶(7)可在本領域已知的條件下氫化以得到結構(8)的哌啶。例如將1，2，3，6-四氫吡啶溶解在合適有機溶劑，例如無水乙醇中，用合適的氫化催化劑，例如10％鈀/炭處理。反應混合物隨后用過量甲酸銨處理，反應混合物回流加熱約2-4小時。隨后冷卻反應混合物，過濾以除去催化劑，真空濃縮濾液以得到吡啶(8)。哌啶(8)可以硅膠上用快速色譜法純化，使用合適洗脫液，例如乙酸乙酯/己烷。此外，殘余物可通過將殘余物溶解在甲醇中，用1當量草酸處理，隨后真空濃縮溶液轉化為可藥用的鹽，例如草酸鹽。固化可隨后通過由合適有機溶劑，例如乙醚重結晶得到純化的哌啶(8)的草酸鹽。
結構(8a)的化合物可如方案Ia中所述以類似于上述方案I中所述的方法制備。
方案Ia 方案II提供化合物(7)的另一種合成方法。
方案II 在方案II，步驟A中，保護的哌啶酮(5)在本領域已知的條件下轉化為錫衍生物(9)。例如將二異丙基胺溶解在合適的有機溶劑，例如四氫呋喃中，將溶液冷卻到約0℃，加入當量正丁基錫，反應混合物攪拌約15分鐘至1小時。隨后在溶液中滴加1當量三正丁基錫氫化物，反應混合物攪拌約1小時，隨后冷卻到約-78℃，在該反應混合物中滴加約0.85當量溶解在四氫呋喃中的保護的哌啶酮(5)，反應混合物在-78℃下攪拌約1-5小時，用緩沖液(pH6)驟冷。反應混合物用合適的有機溶劑，例如乙酸乙酯提取，合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物在硅膠上用快速色譜法純化，使用合適的洗脫液，例如乙酸乙酯/己烷以得到錫衍生物(9)。
在方案II，步驟B中，錫衍生物(9)在標準條件下脫水得到1，2，3，6-四氫吡啶(10)。例如將錫衍生物(9)溶解在合適有機溶劑，例如二氯甲烷中，將溶液冷卻到約0℃。在溶液中加入過量三乙胺和約2.0當量甲磺酰氯，將其攪拌約4-20小時。將反應混合物溫熱到室溫，真空濃縮。殘余物在硅膠上用快速色譜法純化，使用合適洗脫液，例如乙酸乙酯/己烷以得到1，2，3，6-四氫吡啶(10)。
在方案II，步驟C中，1，2，3，6-四氫吡啶(10)與方案I中制備的化合物(4)偶合以得到結構(11)的化合物。例如，1當量的化合物(4)和1當量1，2，3，6-四氫吡啶(10)在合適有機溶劑，例如甲苯中混合，加入催化量的2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和催化量的四(三苯基膦)鈀(O)，反應混合物回流加熱約15-20小時。隨后冷卻反應混合物，真空濃縮和殘余物在硅膠上用快速色譜法純化，例如合適洗脫液，例如乙酸乙酯/己烷以得到化合物(11)。
在方案II，步驟D中，化合物(11)在本領域已知的條件下脫保護得到結構(7)的化合物。例如，化合物(11)溶解在合適有機溶劑，例如甲苯中，用合適的酸，例如對甲苯磺酸處理。反應混合物回流加熱約1-2小時，隨后冷卻到室溫。混合物用合適的有機溶劑，例如乙酸乙酯稀釋，用氫氧化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮以得到化合物(7)。
結構(7a)的化合物可如方案IIa中所述以類似于如上方案II中公開的方法制備。
方案IIa 結構(7b)的化合物可如方案IIb中所述以類似于如上方案II中公開的方法制備。
方案IIb 方案III提供結構(17)的醛的合成。
方案III 在方案III，步驟A中，結構(12)的化合物在本領域已知的條件下用結構(13)的化合物烷基化得到結構(14)的化合物。例如當G是H和R4是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基時，則堿，例如正丁基鋰用于制備與化合物(13)反應的相應陰離子。例如，化合物(12)溶解在合適的有機溶劑，例如四氫呋喃中，冷卻到約-78℃，將約1.1當量正丁基鋰加入冷卻的溶液中，隨后在1小時內溫熱到室溫。溶液隨后重新冷卻到約-78℃，滴加約1.05當量溶解在四氫呋喃中的結構(13)的化合物處理。[本領域的技術人員根據Brornidge，S.M.，等Synthetic Communications，23(4)，487-494(1993)中公開的方法容易地制備結構13的化合物]。將反應混合物溫熱到室溫，攪拌約20-40小時。反應混合物隨后用水和稀酸稀釋，保持pH約12。驟冷的反應混合物隨后用合適的有機溶劑，例如二氯甲烷提取，合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物隨后在硅膠上用快速色譜法純化，使用合適洗脫液，例如乙酸乙酯/己烷以得到化合物(14)。
此外，例如當G是氯或溴和R4是芳基時，使用本領域已知的技術和方法，由在合適有機溶劑，例如乙醚或四氫呋喃中的鎂和根據需要回流制備Grignard試劑。得到的Grignard試劑隨后與化合物(13)結合以得到化合物(14)。
在方案III，步驟B中，化合物(14)在本領域已知的條件下用結構(15)的化合物烷基化以得到結構(16)的化合物。用于方案III中，Hal表示氯、溴或碘。例如將化合物(14)溶解在合適有機溶劑中，用合適的堿處理。合適的有機溶劑的實例是四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、甲基亞砜/四氫呋喃、二甲基甲酰胺/四氫呋喃等。合適的堿的實例是叔丁醇鉀、正丁基鋰、氫化鈉等。例如將化合物(14)溶解在四氫呋喃中，將溶液滴加到1.4當量氫化鈉在四氫呋喃中的冷卻懸浮液(0℃)中。將反應混合物溫熱到室溫，攪拌約2-4小時，隨后將約1.5當量化合物(15)加入反應混合物，隨后回流加熱約16小時。反應混合物隨后用水稀釋，用合適的洗脫液，例如乙醚提取，合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，合并有機提取物。殘余物在硅膠上用快速色譜法純化，使用合適洗脫液，例如乙酸乙酯/己烷以得到化合物(16)。
在方案III，步驟C中，化合物(16)在本領域已知的條件下水解以得到結構(17)的醛。例如，將化合物(16)溶解在合適的有機溶劑，例如丙酮中，用過量合適的酸，例如3N鹽酸處理。反應混合物在室溫下攪拌約10-20小時，隨后用合適的堿，例如1N氫氧化鈉中和。中和的混合物隨后用合適的有機溶劑，例如乙酸乙酯提取，合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到醛(17)。
方案IV提供式Ia-Id化合物的合成方法。所有取代基是先前定義的，除非另有說明。試劑和起始物料是本領域的技術人員容易獲得的。
方案IV 在方案IV，步驟A中，式III化合物[例如參見化合物(7)、(7a)、(7b)、(8)、(8a)和(31)，所有化合物在式II的一般范圍內]在本領域已知的條件下，例如J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure”，2nd，Edition，McGraw-Hill，1977，819-820中公開的條件下，用化合物(17)進行還原烷基化。例如，在方案IV，步驟A中，約1當量的式III化合物與1當量的化合物(17)在合適有機溶劑，例如二氯甲烷中混合，在該溶液中加入約2.5當量乙酸和約1.3當量三乙酰氧基硼氫化鈉。反應混合物在室溫下攪拌約4-24小時，隨手用1N氫氧化鈉堿化。混合物隨后用合適有機溶劑，例如二氯甲烷提取，合并的有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到式Ia的粗化合物。該物質用本領域已知的技術純化，例如粗物質在硅膠上用快速色譜法純化，使用合適的洗脫液，例如乙酸乙酯/己烷。式Ia的提取化合物隨后通過溶解在甲醇中，用1當量草酸處理轉化為可藥用的鹽，例如草酸鹽，隨后真空濃除去溶劑得到式Ia的草酸鹽。草酸鹽可由合適有機溶劑，例如二氯甲烷和己烷重結晶進一步純化。
此外，式Ia的粗化合物可通過將粗游離堿直接轉化為可藥用的鹽，例如草酸鹽，和由合適有機溶劑，例如二氯甲烷和己烷重結晶而純化。
在方案IV，步驟B中，式Ia可在本領域已知的條件下氫化以得到式Ib化合物。例如將化合物Ia溶解在無水乙醇中，用10％鈀/炭處理。反應混合物在氫氣氣氛下攪拌約1-24小時。隨后過濾反應混合物以除去催化劑，真空濃縮濾液。殘余物隨后用本領域已知的技術，例如如上步驟A中描述的技術純化以得到游離堿或可藥用的鹽的式Ib的化合物。
在方案IV，步驟D中，式Ib在本領域中已知的條件下進一步還原以得到式Ic的化合物。例如，式Ib化合物溶解在合適的有機溶劑，例如二氯甲烷中，冷卻到約-78℃，用合適的還原劑，例如約3當量的二異丁基氫化鋁或氫化鋰鋁處理。反應混合物隨后在2小時內緩慢地溫熱到室溫，在室溫下攪拌約16小時。反應混合物隨后用飽和酒石酸鉀鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷提取。合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物在硅膠上用快速色譜法純化，使用合適的洗脫液，例如乙酸乙酯/己烷以提到式Ic化合物的游離堿。如步驟A中所述，游離堿可隨后轉化為可藥用的鹽，例如草酸鹽。
在方案IV，步驟C中，式Ia化合物以類似于如上步驟D中所述的方法還原成式Id化合物。此外，式Id的游離堿以類似于如上步驟A中所述的方法轉化為可藥用的鹽。
方案V提供了式Ie化合物的合成方法。試劑和起始物料是本領域技術人員容易獲得的，所述取代基是如上定義的，除非另有說明。
方案V 在方案V，步驟A中，結構(18)的化合物在本領域已知的條件下用結構(19)的化合物烷基化得到結構(20)的化合物。例如當G是H和R4是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基時，則堿，例如正丁基鋰用于制備與化合物(19)反應的相應陰離子。例如，化合物(18)溶解在合適的有機溶劑，例如THF中，在約-78℃用合適的堿，例如正丁基鋰處理，混合物溫熱到室溫，重新冷卻到約-78℃，用約1.05當量的化合物(19)處理，其中對于方案V，Hal表示氯、溴或碘。將反應混合物溫熱到室溫，攪拌約10-20小時。反應混合物隨后回流加熱約2-24小時，隨后冷卻到室溫。隨后真空除去溶劑，殘余物溶解在合適的有機溶劑，例如乙酸乙酯中，隨后加入水。分層，水層用乙酸乙酯提取。合并有機提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。殘余物在硅膠上用快速色譜法純化，使用合適洗脫液，例如乙酸乙酯/己烷以得到化合物(20)。
此外，例如當G是氯或溴和R4是芳基時，使用本領域已知的技術和方法，由在合適有機溶劑，例如乙醚或四氫呋喃中的鎂和根據需要回流制備Grignard試劑。得到的Grignard試劑隨后與化合物(19)在標準條件下結合以得到化合物(20)。用于烷基鹵化物與有機金屬試劑偶合的其它條件可在J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure”，2nd，Edition，McGraw-Hill，1978，409-412中找到。
在方案V，步驟B中，化合物(20)以類似于方案III，步驟B中描述的方法用化合物(15)烷基化以得到結構(21)的化合物，在用于本文時，Hal僅表示氫、溴或碘。
在方案V，步驟C中，化合物(21)以類似于方案III，步驟C中所述的方法在酸性條件下水解得到結構(22)的醛。
在方案V，步驟D中，化合物(22)以類似于方案IV，步驟A中所述的方法用化合物(7)[在方案I或II中制備]或化合物(8)[在上述方案I中制備]還原烷基化得到式Ie的化合物。
其中X是S(＝O)或S(＝O)2的式I化合物容易地由本領域的技術人員使用已知的技術和方法制備。例如其中X是S的式Ia-Ie的化合物在標準條件下，例如用間氯過苯甲酸處理氧化以得到相應的砜[S(＝O)2]或亞砜[S(＝O)]。
結構(17a)的中間體醛可用如下方案VI中所述制備。醛(17a)以類似于醛(17)的方法還原胺化得到式I化合物。試劑和起始物料是本領域技術人員容易獲得的。
方案VI 在方案VI，步驟A中，醛(23)在本領域已知的條件下與合適的有機金屬試劑結合以得到醇(25)。合適的有機金屬試劑的實例包括Grignard試劑、烷基鋰試劑等，優選Grignard試劑。典型Grignard試劑的實例和反應條件參見J.March，“Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms，and Structure”，2nd，Edition，McGraw-Hill，836-841頁(1977)。更具體地說，醛(23)溶解在合適有機溶劑，例如四氫呋喃中，冷卻到約-5℃，用約1.1-1.2當量的式(24)的Grignard試劑處理，其中M是MgCl或MgBr。反應混合物攪拌約1-2小時，隨后驟冷，分離醇(25)。例如將反應混合物傾入冰冷卻的1N鹽酸中，驟冷的混合物用合適的有機溶劑，例如甲苯提取，有機提取物用無水硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到醇(25)。
在方案VI，步驟B中，醇(25)使用本領域已知的標準條件，例如由J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Struc ture”，2nd，Edition，McGraw-Hill，1082-1084頁(1977)中描述的條件氧化以得到酮(26)。
例如，將醇(25)溶解在合適有機溶劑，例如二氯甲烷中，溶液用濕冰-丙酮浴冷卻，用2.5-3.0當量二甲基亞砜處理。在攪拌約30分鐘后，反應混合物隨后用約1.8當量P2O5處理。使反應混合物攪拌約3小時，隨后用約3.5當量的合適胺，例如三乙胺處理約30分鐘。移去冷卻浴，使反應混合物攪拌約8-16小時，酮(26)隨后用本領域已知的標準提取技術分離。
在方案VI，步驟C中，酮(26)用合適堿處理，隨后加成烯(27)，其中X是合適的離去基團，以得到化合物(28)。例如酮(26)與過量烯(27)在合適有機溶劑，例如四氫呋喃中混合，用濕冰丙酮浴冷卻。合適離去基團的實例是氯、溴、碘等，優選的離去基團是氯和溴。加入約1.1當量的合適堿，例如叔丁醇鉀，使反應混合物在室溫下攪拌約2小時。反應混合物隨后用含水酸驟冷，通過用庚烷提取分離化合物(28)。庚烷提取物用碳酸氫鈉洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到化合物(28)。
在方案VI，步驟D中，化合物(28)用合適的氧化劑處理以得到醛(17a)。臭氧是優選的氧化劑，合適的氧化劑的實例和條件在J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure”，2nd，Edition，McGraw-Hill，1090-1096頁(1977)中描述。
例如，將化合物(28)溶解在合適有機溶劑，例如甲醇中，加入少量Sudan III，溶液冷卻到約-20℃。臭氧鼓泡通過溶液約4小時直至粉色轉變為淺黃色。隨后在反應混合物加入Me2S，移去冷卻浴。真空濃縮反應混合物得到中間體醛(17a)縮二甲醇。該醛縮二甲醇在標準酸性條件下容易地水解以得到醛(17a)。此外，粗反應混合物的直接酸加工得到醛(17a)。
結構(31)的化合物可如方案VII中所述制備，試劑和起始物料是本領域技術人員容易獲得的，除非另有說明，取代基是如上定義的。
方案VII 在方案VII，步驟A中，結構(29)的化合物在本領域已知的條件下與化合物(5)偶合得到結構(30)的化合物。例如將化合物(29)溶解在合適有機溶劑，例如四氫呋喃中，冷卻到約-78℃。冷卻的溶液隨后用約1.05當量的合適堿，例如正丁基鋰處理，溶液攪拌約15分鐘至1小時。向該反應混合物加入1當量化合物(5)，反應混合物隨后溫熱到室溫，攪拌約10-20小時。隨后用本領域已知的技術，例如提取分離產物(30)。例如反應用水驟冷，用合適有機溶劑，例如乙酸乙酯提取。合并的有機提取物用1N氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到產物(30)。
在方案VII，步驟B中，化合物(30)隨后同時脫保護和脫水以得到結構(31)的化合物。例如，化合物(30)溶解在合適有機溶劑，例如甲苯中，用約2當量合適酸，例如對甲苯磺酸處理。反應混合物隨后回流加熱約1小時，隨后冷卻到室溫。隨后真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解在合適有機溶劑，例如乙酸乙酯中，隨后用1N氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到結構(31)的化合物。
如下實施例舉例說明本發明，代表如上一般描述的式I化合物的典型合成方法。試劑和起始物料是本領域技術人員容易獲得的。在用于本文進如下術語具有所示的含義“eq”是指當量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“L”是指升；“ml”是指毫升；“μl”是指微升；“mol”是指摩爾；“mmol”是指毫摩爾；“psi”是指每平方英寸磅；“min”是指分鐘；“h”是指小時；“℃”是指攝氏度；“TLC”是指薄層色譜法；“HPLC”是指高效液相色譜法；“Rf”是指停留因素；“Rt”是指停留時間；“δ”是指每百萬低磁場四甲基甲硅烷的份；“THF”是指四氫呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亞砜；“LDA”是指二異丙基酰胺鋰；“aq”是指含水；“iPrOAc”是乙酸異丙基酯；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙醇；“MeOH”是指甲醇；“MTBE”是指叔丁基甲基醚；“TMEDA”是指N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；“PPA”是指多磷酸；“PTSA”是指對甲苯磺酸；和“RT”是指室溫。
制備例1N-芳基-3，3-二甲基-4-哌啶酮的制備 在帶有機械攪拌、添加漏斗和氯化鈣干燥管的1升3頸燒瓶中，加入溶解在500ml無水乙醇中的37％重量甲醛溶液(168.5ml，2.25mol)，得到的溶液在冰水浴中冷卻到10℃，在1小時內滴加芐胺(109ml，1mol)。在帶有機械攪拌、添加漏斗和兩個冷凝器的另一3升3頸燒瓶中加入溶解在500ml無水乙醇中的3-甲基-2-丁酮(113ml，1.06mol)和濃鹽酸(92ml，1.11mol)。將得到的溶液回流，在2小時內滴加甲醛/芐胺溶液。使溶液回流過夜，隨后冷卻到室溫。加入二異丙基乙胺(142.2g，1.1mol)和甲醛(22.46ml，0.3mol)，得到的溶液回流加熱6小時，隨后冷卻到室溫。溶液用在200ml水中的氫氧化鉀(61.6g，1.1mol)驟冷，隨后用500ml乙酸乙酯提取三次。真空濃縮有機物得到225g紅色油狀物。將粗油狀物溶解在1升二氯甲烷中，將溶液仔細地傾倒在多孔玻璃濾器上的1kg硅膠上，硅膠用4L二氯甲烷洗滌。真空濃縮二氯甲烷得到142g黃色油狀物，它在冰箱中結晶過夜。收率＝65.4％。MS(離子噴霧)＝218.3(M+1)制備例21-環己基-3-(2-(1，3-二乙基縮醛))-2-(2-吡啶基)丙-1-酮的制備 方案III，步驟B將叔丁醇鉀(662.4g，5.90mol)和5982ml THF加入帶有頂部空氣攪拌器和軸、氮氣入口和大添加漏斗的22L3頸燒瓶中，同時用氮氣吹掃。將反應混合物冷卻到-5℃，在50分鐘內通過添加漏斗向冷反應混合物中加入在1445mlTHF中的1-環己基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(800g，3.94mol)，同時保持釜溫低于15℃。得到的混合物在5-10℃攪拌約20分鐘，使反應混合物溫熱到室溫，在該溫度下攪拌2小時，隨后冷卻到-10℃。
在2小時攪拌過程中，在添加漏斗中加入溴乙醛縮二乙醇(888ml，5.90mol)在DMSO(4336ml)中的溶液。該溶液滴加(30分鐘)到上述冷反應混合物中，冷卻浴用加熱罩代替，反應混合物在氮氣下加熱到溫和回流，隨后回流過夜。
用水浴將反應混合物冷卻到15℃，將約一半的反應混合物轉移到22L底部出口的燒瓶中，用3L冰冷的水驟冷。得到的混合物用3L乙醚提取，水層用另外2L乙醚提取。另一半反應混合物如上處理，合并所有醚提取物，用3，1L體積的水洗滌，隨后用5，1.5L體積的水洗滌。得到的有機溶液用無水硫酸鈉洗滌，過濾和真空濃縮得到1237g中間體標題化合物，為暗紅棕色油狀物。
實施例14-(6-苯并(h)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 中間體1A和1B的制備 方案I，步驟A和B將3-溴硫苯酚(25g，132mmol，1eq.)、溴乙醛縮二乙醇(25.5g，129mmol，0.98eq)和碳酸鉀(27g，198mmol，1.5eq.)在200mlDMF中的混合物在室溫下攪拌24小時，在反應混合物中加水，混合物用乙酸乙酯提取2次。合并的有機層用1N氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮得到30g油狀物殘余物。將15g殘余物溶解在二氯乙烷(100ml)中，溶液滴加到35gPPA在800ml二氯乙烷中的沸騰溶液。反應混合物保持回流1小時，由殘余物傾析溶液，在殘余物中加入二氯乙烷，攪拌和傾析。合并溶液和提取物，減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用10％碳酸鈉(含水)、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，用己烷洗脫。合并含有產物的餾分，減壓濃縮得到9g中間體1A和1B油狀物。中間體1C的制備 方案I，步驟C向中間體1A和1B(241g，113mmol，1eq.)和鎂(5.5g，226mmol，2eq.)在100ml乙醚中的溶液在30分鐘內加入BrCH2CH2Br(9.7ml，113mmol，1eq.)。在加完后，反應混合物溫和地回流加熱2小時，使反應混合物冷卻到室溫，在溶液中加入在200mlTHF中的1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(27g，136mmol，1.2eq.)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，在混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯提取3次，合并的有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，用乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)的混合物洗脫，合并含有產物的餾分，減壓濃縮得到11g中間體1C油狀物。中間體1D的制備 方案I，步驟D將中間體1C(1.2g，3.6mmol，1eq)溶解在100ml甲苯。在溶液中加入PTSA(1.36g，7.2mmol，2eq)，混合物回流加熱2小時(使用Dean Stark分水器)。使反應混合物冷卻到室溫，減壓濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用1N氫氧化鈉洗滌4次，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮得到0.7g中間體1D油狀物。1-環己基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮的制備 方案III，步驟A在100ml圓底燒瓶中加入2-甲基吡啶(1.09ml，11.02mmol)和無水THF(15ml)。將溶液冷卻到-78℃，在冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(7.6ml在THF中的1.6M溶液，12.12mmol)，加完后，反應混合物在1小時內溫熱到室溫，隨后重新冷卻到-78℃。在反應混合物滴加在THF(10ml)中的N-甲氧基-N-甲基環己基酰胺(2.0g，11.68mmol)。在加完后，反應混合物在1小時內溫熱到室溫，隨后攪拌40小時。反應混合物隨后用水和1N鹽酸(保持pH約12)處理，反應混合物隨后用二氯甲烷(3×20ml)提取，合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到橙色油狀物，它用快速色譜法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅膠)純化得到1-環己基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(2.06g)。1-環己基-3-(2-(1，3-二氧戊環))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮的制備 方案III，步驟B在250ml圓底燒瓶中加入無水DMF(30ml)和氫化鈉(0.56g的60％懸浮液，14.0mmol)。懸浮液冷卻到0℃，向懸浮液中滴加在THF(30ml)中的1-環己基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(2.03g，10mmol)。在加完后，反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。隨后加入2-溴甲基-1，3-二氧戊環(1.55ml，15mmol)，反應混合物回流加熱16小時。反應混合物隨后用水驟冷，用乙醚(4×50ml)提取。合并的有機提取物用無水硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅膠)純化得到1-環己基-3-(2-(1，2-二氧戊環))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮(1.79g，62％)黃色油狀物。1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛的制備 方案III，步驟C將1-環己基-3-(2-(1，3-二氧戊環))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮(0.40g，1.38mmol，如上制備)溶解在丙酮(10ml)中，用3N鹽酸(10ml)處理，在室溫下攪拌16小時。反應混合物用1N氫氧化鈉堿化(pH＝8-9)，用乙酸乙酯提取。有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到粗1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛，它無需純化用于下一步驟。最終標題化合物的制備方案IV，步驟A在中間體1D(400mg，1.85mmol，1eq)和1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(800mg，3.26mmol，1.76eq)在20ml二氯甲烷中的溶液加入乙酸(0.4ml，6.96mmol，3.76eq)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(690.9mg，3.26mmol，1.76eq)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，加入氫氧化鈉(含水，1N)，混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，用乙酸乙酯洗脫。合并含有產物的餾分，減壓濃縮得到529mg最終標題化合物。最終標題化合物用1當量草酸轉化為其草酸鹽；MS＝445(M+1)；mp164-169℃(草酸鹽)。
實施例24-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-醇的制備 方案IV，步驟C在室溫下向LiAlH4(71mg，1.87mmol，5eq)在20ml乙醚中的懸浮液中逐份加入4-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮(200mg，0.374mmol，1eq)。1小時后加入5mlTHF，反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨后通過向反應混合物加入硫酸鈉.10H2O驟冷。混合物隨后過濾，濾液減壓濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，用乙酸乙酯洗脫。合并含有產物的餾分，減壓濃縮得到59.4mg標題化合物。標題化合物用1當量草酸轉化為其草酸鹽；MS＝447(M+1)；mp94-98℃(草酸鹽)。
實施例34-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 N-甲氧基-N-甲基環庚基酰胺的制備 將環庚烷羧酸(25.0g，0.176mol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，向溶液中滴加草酰氯(23ml，0.264mol)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨后真空濃縮得到環庚烷酰鹵黃色油狀物。
將N，O-二甲基鹽酸胲(18.03g，0.185mol)懸浮在二氯甲烷(200ml)中，用三乙胺(49.1ml，0.35mol)處理。混合物在室溫下攪拌15分鐘，隨后冷卻到0℃。將溶解在二氯甲烷(30ml)中的如上形成的環庚烷酰鹵滴加到冷卻的溶液中。在加完后，反應混合物溫熱到室溫，攪拌17小時。混合物隨后傾倒在水(200ml)中。分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮得到N-甲氧基-N-甲基環庚基酰胺。1-環庚基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮的制備 方案III，步驟A在100ml圓底燒瓶中加入2-甲基吡啶(2.52ml，25.5mmol)和無水THF(30ml)。將溶液冷卻到-78℃，在冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(17.5ml在THF中的1.6M溶液，28.05mmol)，加完后，反應混合物在1小時內溫熱到室溫，隨后重新冷卻到-78℃。在反應混合物滴加N-甲氧基-N-甲基環庚基酰胺(5.0g，27.03mmol)。反應混合物溫熱到室溫，攪拌過夜。反應混合物小心地用水驟冷，用乙酸乙酯提取，有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅膠)純化得到1-環庚基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(5.03g，91％)。1-環庚基-3-(2-(1，3-二氧戊環))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮的制備 方案III，步驟B將1-環庚基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(5.03g，23.0mmol，上述方案III，步驟A中制備)溶解在在無水THF(50ml)中，滴加冷卻到0℃的在無水DMF中的氫化鈉(1.29g的60％懸浮液，32.2mmol)懸浮液。反應混合物溫熱到室溫，攪拌1小時。隨后加入2-溴甲基-1，3-二氧戊環(3.58ml，34.5mmol)和碘化鉀(0.5g，碎)，反應混合物回流加熱16小時，混合物用乙酸乙酯提取。合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅膠)純化得到1-環庚基-3-(2-(1，3-二氧戊環))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮(4.52g，65％)。1-環庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛的制備 方案III，步驟C將1-環庚基-3-(2-(1，3-二氧戊環))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮(0.51g，1.68mmol)溶解在丙酮(10ml)中，用3N鹽酸(10ml)處理，在室溫下攪拌16小時。反應混合物用1N氫氧化鈉(30ml)中和，用乙酸乙酯提取。有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到1-環庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛。最終標題化合物的制備方案IV，步驟A將1-環庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.31g，1.19mmol，上述方案III，步驟C中制備)與中間體1D(1.19mmol，實施例1中制備)在二氯甲烷(10ml)中與乙酸(0.17ml，2.98mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.33g，1.55mmol)混合。反應混合物在室溫下攪拌5小時，用1N氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷提取。合并的有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法(乙酸乙酯∶己烷，1∶1，硅膠)純化得到最終標題化合物。
實施例44-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 1-環戊基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮的制備 方案III，步驟A在100ml圓底燒瓶中加入2-甲基吡啶(2.97ml，30.05mmol)和無水THF(30ml)。將溶液冷卻到-78℃，在冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(20.7ml在THF中的1.6M溶液，33.1mmol)，反應混合物緩慢溫熱到室溫，攪拌1小時，隨后重新冷卻到-78℃。加入N-甲氧基-N-甲基環戊基酰胺(5.0g，31.85mmol)。反應混合物溫熱到室溫，攪拌過夜，用0.1N鹽酸驟冷到pH9。混合物隨后用二氯甲烷提取，合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅膠)純化得到1-環戊基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(4.35g，77％)。1-環戊基-3-(2-(1，3-二氧戊環))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮的制備 方案III，步驟B在500ml圓底燒瓶中加入60％氫化鈉(1.27g，31.9mmol)和無水DMF(50ml)。懸浮液冷卻到0℃，向懸浮液中滴加在溶解在THF(50ml)中的1-環戊基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(4.30g，22.8mmol，在上述方案III，步驟A中制備)。反應混合物溫熱到室溫，攪拌1小時。隨后加入2-溴甲基-1，3-二氧戊環(3.54ml，34.2mmol)和碘化鉀(0.2g，碎)，反應混合物回流加熱6小時。反應混合物隨后冷卻到室溫，攪拌16小時。加入水，混合物用乙酸乙酯提取。合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅膠)純化得到1-環戊基-3-(2-(1，3-二氧戊環))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮(1.43g)。1-環戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛的制備 方案III，步驟C將1-環戊基-3-(2-(1，3-二氧戊環))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮(0.48g，1.75mmol，在方案III，步驟B中制備)與3N鹽酸(10ml)和丙酮(10ml)混合，反應混合物在室溫下攪拌過夜。隨后反應混合物用1N氫氧化鈉(30ml)中和，用乙醚提取。合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到1-環戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.165g)。最終標題化合物的制備方案IV，步驟A將1-環戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.38g，1.64mmol，上述方案III，步驟C中制備)與中間體1D(1.64mmol，實施例1中制備)在二氯甲烷(20ml)中與乙酸(0.23ml，4.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.45g，2.1mmol)混合。反應混合物在室溫下攪拌16小時，用1N氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷(20ml)提取。有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法(乙酸乙酯∶己烷，6∶4，硅膠)純化得到最終標題化合物。
實施例5如下化合物的制備 6-苯并(b)噻吩-哌啶的制備 方案I，步驟E中間體1D(3.5mmol，在實施例1中制備)溶解在乙醇(25ml)中，加入10％Pd/C(2.25g)，反應混合物在氫氣下在60psi室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，濃縮濾液得到6-苯并(b)噻吩-哌啶。最終標題化合物的制備方案IV，步驟A將1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.20g，0.83mmol，實施例1中制備)與6-苯并(b)噻吩-哌啶(0.60mmol)在二氯甲烷(10ml)中與乙酸(0.09ml，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.17g，0.78mmol)混合。反應混合物在室溫下攪拌過夜，用1N氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷提取。有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法(2％甲醇/乙酸乙酯，硅膠)得到最終標題化合物。
實施例64-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環戊基-2-(2-吡啶基)丁烷的制備 2-吡啶基-1-環己基乙烷的制備 方案V，步驟A將2-甲基吡啶(5g，54mmol)溶解在THF(100ml)中，冷卻到-78℃，在溶液中在10分鐘內滴加正丁基鋰(40ml在THF中的1.6M溶液，64.3mmol)，反應混合物溫熱到室溫5分鐘，隨后重新冷卻到-78℃。加入環己基甲基溴(10g，57mmol)，反應混合物溫熱到室溫，攪拌過夜。該反應回流加熱6小時并冷卻到室溫。真空除去溶劑，在殘余物中加入水和乙酸乙酯。分層，水層用乙酸乙酯提取。合并有機提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到深色油狀物。油狀物用快速色譜法純化得到2-吡啶基-1-環己基乙烷(9g，89％)。2-吡啶基-3-環己基-丁醛縮二乙醇的制備 方案V，步驟B將2-吡啶基-1-環己基乙烷(2g，10.6mmol，如上制備)溶解在THF(20ml)中，冷卻到-78℃。在冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(13ml在THF中的1.6M溶液，21.2mmol)。攪拌10分鐘后，移去冷卻浴，在10分鐘后，當反應混合物達到室溫后，將其重新冷卻到-78℃。加入溴乙醛縮二乙醇(2.1g，10.6mmol)，在1小時后，移去冷卻浴。1.5小時后，加入四正丁基溴化銨，反應混合物攪拌過夜。隨后加入水，驟冷的反應混合物用乙酸乙酯提取(3次)。合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法純化得到2-吡啶基-3-環己基-丁醛縮二乙醇(1.5g，46％)。4-環己基-3-(2-吡啶基)-丁醛的制備 方案V，步驟C將2-吡啶基-3-環己基-丁醛縮二乙醇(650mg)溶解在丙酮(10ml)中，用鹽酸(2.5ml濃鹽酸和7.5ml水的溶液)處理，反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入1N氫氧化鈉(30ml)，中和的反應混合物用乙酸乙酯提取(2次)。合并有機提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到4-環己基-3-(2-吡啶基)-丁醛(480mg)油狀物。最終標題化合物的制備方案V，步驟D將中間體1D(0.82mmol)、4-環己基-3-(2-吡啶基)-丁醛(201mg，0.82mmol)、乙酸(0.14ml，2.46mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(226mg，1.067mmol)和二氯甲烷(10ml)以類似于實施例1，方案IV，步驟A中的方法混合得到最終標題化合物。
實施例74-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-甲基-2-苯基-丁烷-1-酮的制備 1-環己基-2-苯基丙醇的制備 方案VI，步驟A在-5℃下向環己基氯化鎂(50mmol)在25ml乙醚和40mlTHF中的溶液中加入2-苯基丙醛(5.36g，40mmol)在10mlTHF中的溶液。反應混合物放熱到5℃，在室溫下攪拌75分鐘后，將溶液傾倒在冰冷卻的1N鹽酸上，用甲苯提取，用硫酸鎂干燥和濃縮得到標題化合物無色油狀物(6.15g，70％)1H NMR(d6-DMSO)δ7.23-7.30(m，2H，phenyl CH)，7.15-7.22(m，3H，phenyl CH)，4.17-4.51(br s，1H，-OH)，3.23-3.33(m，1H，R2CHOH)，2.78(dq，J＝7.0Hz，J＝7.1Hz，1H，-CH(CH3)Ph)，1.23-1.83(m，6H，cyclohexyl CH)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H，-CH(CH3)Ph)，0.88-1.18(m，5H，cyclohexyl CH).環己基1-苯基乙基丙酮的制備 方案VI，步驟B將DMSO(118ml，1.6674mmol)滴加到126.42g(0.579mol)1-環己基-2-苯基丙醇在1737ml二氯甲烷中的溶液(在濕冰丙酮浴中冷卻)中。29分鐘后，加入147.93g(1.0422mol)P2O5。11分鐘后，移去冷卻浴。用三乙胺驟冷的等分樣品顯示在室溫下在3小時內完成反應。反應混合物在濕冰丙酮浴中冷卻，在30分鐘時間內向冷卻的反應混合物中滴加三乙胺(282ml，2.0265mol)，移去冷卻浴，混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物通過滴加500ml的3N鹽酸(含水)(pH＝0)驟冷。在分液漏斗振蕩后，除去水相。有機相用500ml的3N鹽酸(含水)(pH＝0)洗滌，用1L10％碳酸鉀(含水)(pH＝12；12)洗滌兩次，用500mlNaOCl(含水)溶液洗滌三次，用1L水洗滌，用1L25％氯化鈉(含水)洗滌，用硫酸鎂干燥，重力過濾和真空濃縮，用冰捕集器收集Me2S，得到標題化合物的琥珀色油狀物(107.01g，85.437％)；1H NMR(d6-DMSO)δ7.30-7.37(m，2H，phenyl CH)，7.21-7.28(m，3H，phenylCH)，4.08(q，J＝6.9Hz，1H，-CH(CH3)Ph)，2.40-2.49(m，1H，cyclohexyl CH)，1.82-1.84(m，1H，cyclohexyl-CH2)，1.67-1.69(m，1H，cyclohexyl-CH2)，1.52-1.63(m，1H，cyclohexyl-CH2)，1.34-1.43(m，1H，cyclohexyl-CH2)，1.26(d，J＝6.9Hz，3H，-CH(CH3)Ph)，1.01-1.24(m，4H，cyclohexyl-CH2).2-苯基-2-甲基-4-戊烯酰基環己烷的制備 方案VI，步驟C將31.39g(0.2797mol)叔丁醇鉀在100mlTHF中的溶液滴加到55.00g(0.2543mol)環己基1-苯基乙基酮和26.4ml(0.3052mol)烯丙基溴在136mlTHF中的溶液(在濕冰丙酮浴中冷卻)中，在反應混合物加入THF洗滌液(16ml)，加完后移去冷卻浴。在反應完成(2小時)后，反應混合物用300ml1N鹽酸(pH＝0)驟冷，用300ml庚烷提取。庚烷提取物用10％碳酸氫鈉(含水)(pH＝9)洗滌，用硫酸鎂干燥，重力過濾和真空濃縮得到59.70g(91.58％)標題化合物，為琥珀色油狀物1H NMR(d6-DMSO)δ7.32-7.42(m，2H，phenyl CH)，7.24-7.31(m，3H，phenyl CH)，5.34-5.47(m，1H，-CH＝CH2)，5.02(dd，J＝17.1Hz，J＝2.1Hz，1H，-CH＝CH-H(trans))，4.97(ddd，J＝10.2Hz，J＝2.2Hz，J＝1.0Hz，1H，-CH＝CH-H(cis，W-coupling))，2.66(ddd，J＝14.2Hz，J＝6.9Hz，J＝1.0Hz，1H，-CH2CH＝CH2)，2.59(ddd，J＝14.2Hz，J＝7.3Hz，J＝1.0Hz，1H，-CH2CH＝CH2)，2.38-2.49(m，1H，cyclohexyl CH)，1.48-1.69(m，4H，cyclohexyl-CH2)，1.46(s，，3H，-CH(CH3)Ph)，1.36-1.44(m，1H，cyclohexyl-CH2)，0.82-1.36(m，5H，cyclohexyl-CH2).4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛的制備 方案VI，步驟D臭氧鼓泡通過56.50g(0.2204mol)2-苯基-2-甲基-4-戊烯酰基環己烷和少量(約10mg)Sudan III在220ml甲醇的混濁混合物(在干冰丙酮浴中在-20℃下冷卻)4小時，直至粉色轉變為淺黃色。在所有烯烴消耗后，在反應混合物加入Me2S(50ml)。移去冷卻浴，放熱升溫到38℃，混合物在冷卻浴中冷卻直至不再放熱。隨后移去冷卻浴，混合物攪拌過夜。真空濃縮反應溶液，用干冰捕集器收集過量Me2S以得到83.65g粗4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛縮二甲醇粉色油狀物1H NMR(d8-DMSO)δ7.34-7.39(m，2H，phenyl CH)，7.24-7.30(m，3H，phenylCH)，3.99(dd，J＝4.2Hz，J＝5.9Hz，1H，CH(OCH3)2)，3.14(s，3H，CH(OCH3)2)，3.06(s，3H，CH(OCH3)2)，2.34-2.43(m，1H，cyclohexyl CH)，2.10-2.20(m，2H，-CH2CH(OCH3)2)，1.55-1.67(m，1H，cyclohexyl-CH2)，1.53(s，3H，R2C(CH3)Ph)，0.80-1.52(m，9H，cyclohexyl-CH2).
在室溫下向82.65g(66.29g，0.2177mmol)4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛縮二甲醇在539ml丙酮中的溶液中加入539ml的3N鹽酸(含水)。在反應完成(2小時)后，混合物濃縮至426.5g(或1/3體積)殘余物(RT-40℃)。含有大多數水的殘余物(pH＝0)用300mlMTBE提取兩次。MTBE提取物用300ml 25％氯化鈉(含水)洗滌，用硫酸鎂干燥，重力過濾和濃縮得到54.92g(97.65％)標題化合物粉色油狀物1H NMR(d6-DMSO)δ9.54(t，J＝2.0Hz，1H，-CHO)，7.36-7.45(m，2H，phenyl CH)，7.28-7.35(m，3H，phenyl CH)，2.95(dd，J＝16.6Hz，J＝1.9Hz，1H，CH2CHO)，2.85(dd，J＝16.6Hz，J＝1.7Hz，1H，CH2CHO)，2.41-2.49(m，1H，cyclohexyl CH)，1.72(s，3H，R2C(CH3)Ph)，0.85-1.66(m，10H，cyclohexyl-CH2).最終標題化合物的制備方案IV，步驟A將中間體1D(0.82mmol)、4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛(0.82mmol)、乙酸(0.14ml，2.46mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(226mg，1.067mmol)和二氯甲烷(10ml)以類似于實施例1中的方法混合得到最終標題化合物。
實施例84-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氧吡啶基)-1-環己基-2-甲基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛的制備 方案VI，步驟A-D以類似于實施例7中描述的制備4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛的方法，由2-(吡啶基)-丙醛制備4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛。最終標題化合物的制備方案IV，步驟A將中間體1D(0.82mmol)、4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛(0.82mmol)、乙酸(0.14ml，2.46mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(226mg，1.067mmol)和二氯甲烷(10ml)以類似于實施例1中的方法混合得到最終標題化合物。
實施例9如下化合物的制備 將如下醛 (0.20g，0.69mmol)與中間體1D(0.76mmol，在實施例1中制備)在二氯甲烷(20ml)中混合，攪拌20分鐘。反應混合物隨后用乙酸(0.06ml，1.04mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.19g，0.90mmol)處理，攪拌2小時。反應混合物隨后用1N氫氧化鈉驟冷，用二氯甲烷提取。合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物隨后可以通過快速色譜法(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)純化得到標題化合物。
實施例104-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 中間體1A的制備 方案I，步驟A和B將3-溴硫苯酚(10g，53mmol，1eq.)、2-溴甲基-1，3-二氧戊環(11g，58mmol，1.1eq)和碳酸鉀(11g，80mmol，1.5eq.)在100mlDMF中的混合物在室溫下攪拌48小時，在反應混合物中加水，混合物用乙酸乙酯提取2次。合并的有機層用1N氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。將殘余物溶解在氯苯)中，溶液滴加到40gPPA在氯苯中的沸騰溶液中。反應混合物保持回流8小時，由殘余物傾析溶液，在殘余物中加入甲苯，攪拌和傾析。合并溶液和提取物，減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用10％碳酸鈉(含水)、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，用己烷洗脫。合并含有產物的餾分，減壓濃縮得到6g中間體1E油狀物，隨后它固化為黃色固體。中間體1F的制備 方案I，步驟C向中間體1E(3g，14.1mmol，1eq.)和鎂(0.69g，28.2mmol，2eq.)在100ml乙醚中的溶液在30分鐘內滴加BrCH2CH2Br(1.2ml，14.1mmol，1.1eq.)，在加完后，反應混合物溫和地回流加熱2小時。使反應混合物冷卻到室溫，在溶液中加入在乙醚中的1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(3.1g，15.5mmol，1.1eq.)。反應混合物回流加熱2小時，隨后在室溫下攪拌過夜。在混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯提取3次，合并的有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮得到中間體1F。中間體1G的制備 方案I，步驟D將中間體1F(3.6g，10.7mmol，1eq)溶解在100ml甲苯。在溶液中加入PTSA(4.1g，21.6mmol，2eq)，混合物回流加熱1小時。使反應混合物冷卻到室溫，減壓濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用1N氫氧化鈉洗滌4次，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮得到1.14g中間體1G油狀物。最終標題化合物的制備方案IV，步驟A向在中間體1G(598mg，2.78mmol，1eq)和1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(680mg，2.78mmol，1eq)在20ml二氯甲烷中的溶液中加入乙酸(0.478ml，8.342mmol，3eq)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(766mg，3.61mmol，1.3eq)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，加入氫氧化鈉(含水，1N)，混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，用乙酸乙酯洗脫。合并含有產物的餾分，減壓濃縮得到743.6mg最終標題化合物。最終標題化合物用1當量草酸轉化為其草酸鹽；MS＝445.4(M+1)；mp194-196℃(草酸鹽)。
實施例114-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-醇的制備 方案IV，步驟C在室溫下向LiAlH4(58mg，1.53mmol，3eq)在100ml乙醚中的懸浮液中逐份加入4-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮(228mg，0.51mmol，1eq)。1小時后，通過向反應混合物加入硫酸鈉.10H2O驟冷反應。隨后過濾混合物，減壓濃縮濾液。殘余物進行硅膠色譜法，用乙酸乙酯洗脫。合并含有產物的餾分，減壓濃縮得到55mg標題化合物的異構體1，它用1當量草酸轉化為其草酸鹽；MS＝447.1(m+1)；mp＝205-207℃(草酸鹽)和86mg標題化合物的異構體2，它用1當量草酸轉化為其草酸鹽；MS＝447.2(m+1)；mp＝190-192℃(草酸鹽)。
實施例124-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 以類似于實施例3中描述的方法由中間體1G和1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛制備標題化合物。
實施例134-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 以類似于實施例4中描述的方法由中間體1G和1-環戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛制備標題化合物。
實施例144-(5-苯并(b)噻吩-哌啶)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 5-苯并(b)噻吩-哌啶的制備 方案I，步驟E中間體1G(3.5mmol)溶解在乙醇(25ml)中，加入10％Pd/C(2.25g)，反應混合物在氫氣下在60psi室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，濃縮濾液得到5-苯并(b)噻吩-哌啶。最終標題化合物的制備方案IV，步驟A將1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.20g，0.83mmol，實施例1中制備)與5-苯并(b)噻吩-哌啶(0.60mmol)在二氯甲烷(10ml)中與乙酸(0.09ml，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.17g，0.78mmol)混合。反應混合物在室溫下攪拌過夜，用1N氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷提取。有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法(2％甲醇/乙酸乙酯，硅膠)純化得到最終標題化合物。
實施例154-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷的制備 以類似于實施例6中描述的方法由中間體1G和4-環己基-3-(2-吡啶基)丁醛制備標題化合物。
實施例164-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-甲基-2-苯基-丁烷-1-酮的制備 以類似于實施例7中描述的方法由中間體1G和4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛制備標題化合物。
實施例174-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-甲基-2-(2-吡啶基)-丁烷-1-酮的制備 以類似于實施例8中描述的方法由中間體1G和4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛制備標題化合物。
實施例18如下化合物的制備 以類似于實施例9中描述的方法由中間體1G和如下的醛制備標題化合物 實施例194-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 中間體1J的制備 方案I，步驟C和D向用干冰丙酮浴冷卻的在50mlTHF中的苯并[b]噻吩(2gm 14.5mmol，1eq.)溶液中滴加正丁基鋰(9.5ml，15.2mmol，1.05eq)。15分鐘后，加入在10mlTHF中的1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(2.97g，14.5mmol，1eq)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，向混合物中加水，混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。殘余物溶解在100ml甲苯中，向溶液中加入PTSA(5.5g，290mmol，2eq.)，混合物回流加熱1小時。使反應混合物冷卻到室溫，減壓濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用1N氫氧化鈉洗滌4次，水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮得到550mg的1J油狀物。最終標題化合物的制備方案IV，步驟A向在20ml THF中的1J(300mg，1.39mmol，1eq.)和1-環己基-3-(2-(1，3-醛縮二乙醇))-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(400mg，1.63mmol，1.17eq.參見制備例2)的溶液中加入乙酸(0.238ml，4.2mmol，3eq.)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.35g，1.65mmol)混合。反應混合物在室溫下攪拌3小時，加入氫氧化鈉(1N，含水)，混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，用乙酸乙酯洗脫。合并含有產物的餾分，減壓濃縮得到505mg最終標題化合物。用1當量草酸將150mg最終標題化合物轉化為其草酸鹽；MS＝445.3(M+1)；熔點228-230℃(草酸鹽)。
實施例204-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-醇的制備 方案IV，步驟C在室溫下向LiAlH4(73mg，1.95mmol，3eq)在100ml乙醚中的懸浮液中逐份加入4-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮(290mg，0.65mmol，1eq)。1小時后，通過向反應混合物加入硫酸鈉.10H2O驟冷反應。隨后過濾混合物，減壓濃縮濾液。殘余物進行硅膠色譜法，用乙酸乙酯洗脫。合并含有產物的餾分，減壓濃縮得到74.5mg標題化合物的異構體1，它轉化為其草酸鹽；MS＝447.2(m+1)；mp＝220-221℃(草酸鹽)和85mg標題化合物的異構體2，它也轉化為其草酸鹽；MS＝447.2(m+1)；mp＝210-212℃(草酸鹽)。
實施例214-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 以類似于實施例3中描述的方法由中間體1J和1-環庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛制備標題化合物。
實施例224-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 以類似于實施例4中描述的方法由中間體1J和1-環戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛制備標題化合物。
實施例234-(2-苯并(b)噻吩-哌啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 2-苯并(b)噻吩-哌啶的制備 方案I，步驟E中間體1J(3.5mmol)溶解在乙醇(25ml)中，加入10％Pd/C(2.25g)，反應混合物在氫氣下在60psi室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，濃縮濾液得到2-苯并(b)噻吩-哌啶。最終標題化合物的制備方案IV，步驟A將1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.20g，0.83mmol，實施例1中制備)與2-苯并(b)噻吩-哌啶(0.60mmol)在二氯甲烷(10ml)中與乙酸(0.09ml，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.17g，0.78mmol)混合。反應混合物在室溫下攪拌過夜，用1N氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷提取。有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法(2％甲醇/乙酸乙酯，硅膠)純化得到最終標題化合物。
實施例244-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷的制備 以類似于實施例6中描述的方法由中間體1J和4-環己基-3-(2-吡啶基)丁醛制備標題化合物。
實施例254-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-甲基-2-苯基-丁烷-1-酮的制備 以類似于實施例7中描述的方法由中間體1J和4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛制備標題化合物。
實施例264-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-甲基-2-(2-吡啶基)-丁烷-1-酮的制備 以類似于實施例8中描述的方法由中間體1J和4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛制備標題化合物。
實施例27如下化合物的制備 以類似于實施例9中描述的方法由中間體1J和如下的醛制備標題化合物 實施例284-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 3-溴苯并(b)噻吩的制備 將苯并噻吩(2.68g，20.0mmol)溶解在冰醋酸(100ml)中，冷卻到0℃。得到的溶液通過滴加溴(1.08ml，21.0mmol)處理，反應混合物溫熱到室溫，攪拌16小時。粗混合物濃縮到油狀物。殘余物用硅膠色譜法純化，用己烷洗脫得到4.02g(94％)3-溴苯并噻吩。1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-4-三丁基錫基哌啶的制備 方案IIb，步驟A將在無水THF(500ml)中的二異丙基胺(25.2ml，0.18mol)冷卻到0℃，在20分鐘內向冷卻溶液滴加正丁基鋰(112.5ml在THF中的1.6M溶液，0.18mol)。反應混合物在0℃再攪拌15分鐘，隨后在30分鐘內滴加三正丁基氫化錫(48.4ml，0.18mol)。隨后攪拌反應混合物1小時，冷卻到-78℃。在1小時內向冷卻的溶液滴加在THF(500ml)中的N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(30.0g，0.15mol)。加完后，反應混合物在-78℃下攪拌2小時，用緩沖液(pH6)驟冷。混合物用乙酸乙酯提取，合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法(5％乙酸乙酯/己烷)純化得到1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-4-三丁基錫哌啶(36.06g)。1-(叔丁氧基羰基)-4-三丁基錫-1，2，3，6-四氫吡啶的制備 方案IIb，步驟B將1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-4-三丁基錫哌啶(36.0g，73.4mmol，在方案II，步驟A中制備)溶解在二氯甲烷(250ml)中，冷卻到0℃。向溶液中加入三乙胺(30.7ml，220mmol)和甲磺酰氯(8.56ml，110mmol)，溫熱至室溫，攪拌4小時。加入附加量的甲磺酰氯(4.28ml)和三乙胺(15.3ml)。反應混合物貯存在冰箱中過夜。粗反應混合物隨后真空濃縮。殘余物用快速色譜法(5％乙酸乙酯/己烷，硅膠)純化得到1-(叔丁氧基羰基)-4-三丁基錫-1，2，3，6-四氫吡啶(24.75g，79％)。1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氫吡啶的制備 方案IIb，步驟C將3-溴苯并(b)噻吩(2.094g，9.83mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-4-三丁基錫-1，2，3，6-四氫吡啶(4.641g，9.83mmol)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.10g，0.45mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.386g，0.334mmol)在甲苯(40ml)中混合。反應混合物回流加熱14小時，隨后冷卻，過濾和濃縮至干。殘余物用快速色譜法(5％乙酸乙酯/己烷，硅膠)得到1.5g被錫副產物污染的中間體標題化合物。4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氫吡啶的制備 方案IIb，步驟D1-叔丁氧基羰基-4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氫吡啶(1.5g，4.8mmol)溶解在甲苯(40ml)中，用對甲苯磺酸(1.8g，9.5mmol)處理。反應混合物在80℃下加熱20分鐘，隨后冷卻到室溫。用薄層色譜法未檢測到起始物料，粗反應混合物用飽和硫酸鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮到油狀物。殘余物用快速色譜法(含有氨的20％甲醇/二氯甲烷)純化得到4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氫吡啶(0.410g)。最終標題化合物的制備方案IV，步驟A將4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氫吡啶(0.40g，2.0mmol)和1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.49g，2.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中與乙酸(0.34ml，6.0mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.55g，2.6mmol)混合。反應混合物在室溫下攪拌16小時，加入1N氫氧化鈉，用二氯甲烷提取。合并的有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物快速色譜法(乙酸乙酯，硅膠)得到最終標題化合物(0.67g，75％)。最終標題化合物用在甲醇中的草酸(0.136g，1.51mmol)處理，濃縮溶液得到最終標題化合物的草酸鹽結晶固體(0.72g)；熔點208-2 10℃，MS＝445(M+1)。
實施例294-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-醇的制備 方案IV，步驟C將溶解在無水乙醚(50ml)中的4-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮(0.20g，0.45mmol)在室溫下用LiAlH4(0.05g，1.35mmol)處理。反應混合物攪拌4小時后，用飽和酒石酸鈉鉀驟冷反應和用乙酸乙酯提取。合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法純化得到兩個對映體對A和B的混合物對A0.035g，17％。加入甲醇(5ml)中的草酸(7.2mg，0.08mmol)得到對A的草酸鹽mp172-174℃，MS＝447(m+1)。對B0.09g，45％。加入甲醇(10ml)中的草酸(18.2mg，0.20mmol)得到對B的草酸鹽mp100-107℃，MS＝447(m+1)。
實施例304-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 以類似于實施例3中描述的方法由4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氫吡啶和1-環庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛制備標題化合物。
實施例314-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 以類似于實施例4中描述的方法由4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氫吡啶和1-環戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛制備標題化合物。
實施例324-(3-苯并(b)噻吩-哌啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制備 3-苯并(b)噻吩-哌啶的制備 方案I，步驟E4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氫吡啶(3.5mmol)溶解在乙醇(25ml)中，加入10％Pd/C(2.25g)，反應混合物在氫氣下在60psi室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，濃縮濾液得到3-苯并(b)噻吩-哌啶。最終標題化合物的制備方案IV，步驟A將1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.20g，0.83mmol，實施例1中制備)與3-苯并(b)噻吩-哌啶(0.60mmol)在二氯甲烷(10ml)中與乙酸(0.09ml，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.17g，0.78mmol)混合。反應混合物在室溫下攪拌過夜，用1N氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷提取。有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用快速色譜法(2％甲醇/乙酸乙酯，硅膠)純化得到最終標題化合物。
實施例334-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷的制備 以類似于實施例6中描述的方法由4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氫吡啶和4-環己基-3-(2-吡啶基)丁醛制備標題化合物。
實施例344-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-甲基-2-苯基-丁烷-1-酮的制備 以類似于實施例7中描述的方法由4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氫吡啶和4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛制備標題化合物。
實施例354-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-甲基-2-(2-吡啶基)-丁烷-1-酮的制備 以類似于實施例8中描述的方法由4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氫吡啶和4-環己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛制備標題化合物。
實施例36如下化合物的制備 以類似于實施例9中描述的方法由4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氫吡啶和如下的醛制備標題化合物 表1公開了包括在本發明范圍內的各種苯并呋喃衍生物，該苯并呋喃可容易地由本領域的技術人員制備，例如以類似于上文描述的制備。表1. 式IIb和IIc化合物對血清素-1A受體和血清素-2A受體是活性的，尤其用作該受體的拮抗劑和用作部分激動劑。此外，式IIa化合物對血清素-1D受體、血清素-2A受體和血清素1D受體是活性的，式IId化合物對血清素-1A受體是活性的。
本發明的化合物的5-HT1A受體結合能力、5-HT2A結合能力和5-HT1D受體結合能力用本領域已知的技術測定。例如，5-HT1A受體結合能力用Taylor等(J.Pharmacol.Eep.Ther.236，118-125，1986)和Wong等，Pharm.Biochem.Behav.46，173-77(1993)描述的改進結合試驗測量。用于結合試驗的膜由雄性Sprague-Dawley大鼠(150-250g)制備。用斷頭術殺死動物，大腦迅速急冷和解剖以獲得海馬。來自海馬的膜是當天制備的或海馬冷凍貯存(-70℃)直至制備日。膜通過使用均化器在40體積的冰冷卻的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4，22℃)勻化組織15秒制備，勻漿以39800xg離心10分鐘。得到的小丸隨后重新懸浮在相同的緩沖液中，離心和重新懸浮過程再重復三次以洗滌膜。在第二和第三次洗滌之間，重新懸浮的膜在37℃培養10分鐘以有利于除去內源配體。最后小丸重新懸浮在67mMTris-HCl，pH7.4中達到2mg組織最初濕重量/200μL的濃度。勻漿冷凍貯存(-70℃)直至結合試驗。用于結合試驗的每個試管具有800μL的最終體積，含有如下組分Tris-HCl(50mM)，帕吉林(10μM)，CaCl2(3mM)，[3H]8-OH-DPAT(1.0nM)，感興趣的藥物的合適稀釋液和相當于2mg最初組織濕重量的膜懸浮液，最終pH7.4。試管在37℃培養10分鐘或15分鐘，內容物隨后迅速通常GF/B過濾器(用0.5％聚乙烯亞胺預處理)過濾，隨后用1ml的冰冷卻的緩沖液洗滌4次。被過濾器捕獲的放射性用液態閃爍分光光度計測量，特有的與5-HR1A位的[3H]8-OH-DPAT結合定義為在存在和不存在μM 5-HT時[3H]8-OH-DPAT結合的差值。
IC50值，即抑制50％結合所需的濃度由使用非線性回歸的12點競爭曲線(SYSTAT，SYSTAT，Inc.，Evanston，II)測定。IC50值使用Cheng-Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.，22，3099-3108(1973))轉化為Ki值。
部分本發明的化合物的其它結合試驗通過使用表示血清素-1A受體的克隆細胞系，而不是海馬膜的試驗方法進行。該克隆細胞系由Fargin等J.Bio.Chem.，264，14848-14852(1989)，Aune等，J.Immunology，151，1175-1183(1993)和Raymond等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，346，127-137(1992)描述。細胞系試驗的結果與海馬膜試驗的結果基本一致。
如R.L.Weinshank等，WO93/14201中所報導，5-HT1A受體由血清素和含血清素的藥物在用5-HT1A受體轉染的NIH3T3細胞中抑制福斯克林刺激的cAMP產生的能力測定。腺苷酸環化酶活性使用標準技術測定，最大效果由血清素獲得。Emax通過試驗化合物的抑制除以最大效果和測定抑制百分數測定。(N.Adham等，supra，；R.L.Weinshank等，Proceedings of the National Academy ofSciences(USA)，89，3630-3634(1992)和其中引用的參考文獻)。[35S]GTPγS結合方法G蛋白質偶合的受體的激動劑活化過程導致由G蛋白質的γ亞單元釋放GDP(鳥苷-5’-二磷酸)，隨后結合GTP(鳥苷-5’-三磷酸)。穩定類似物[35S]GTPγS(鳥苷5’-O-[3-硫代三磷酸])的結合可用作該受體活化的指示劑(參見Wieland，T.，Jakobs，K.H.，1994.Measurement of receptor-stimulated guanosine 5’-O-(γ-thio)triphosphate binding by G proteins.Methods Enzymol.237，3-13)。可測定EC50和功效(Emax)值，同時，拮抗劑將抑制激動劑刺激的[35S]GTPγS結合。由這些實驗，IC50值，轉化為離解常數，例如Ki和功效(Emax)值可由本領域普通技術人員測定。cAMP形成的測定轉染的NIH3T3細胞(由一點競爭研究＝488fmol/mg蛋白質確定的Bmax)在DMEM，5mM茶堿，10mM HEPES(4-[2-羥基乙基]-1-哌嗪乙烷磺酸)和10μM帕吉林在37℃，5％二氧化碳培養20分鐘。藥物劑量-效果曲線隨后通過加入6種不同最終濃度的藥物，隨后立即加入福斯克林(10mM)進行。隨后細胞在37℃，5％二氧化碳再培養10分鐘。抽出培養基，通過加入100mM鹽酸停止反應。為說明競爭拮抗作用，使用固定劑量的美賽西林(0.32mM)平行測量5-HT的劑量響應曲線。板在4℃下貯存15分鐘，隨后以500xg離心5分鐘以使細胞碎片成團，等分上清液，在用放射免疫測定(cAMP放射免疫測定裝置；Advanced Magnetics，Cambridge，MA)測量cAMP的形成之前貯存在-20℃。使用帶有數據整理軟件的Packard COBRA Auto Gamma計數器定量放射性。代表性的化合物在cAMP試驗中測試5-HT1A受體拮抗劑活性。5-HT1A拮抗劑試驗a)5HT1A拮抗作用皮下試驗測試化合物在皮下劑量范圍中阻斷8-OH-DPAT誘導的行為和低溫。較低嘴唇后縮(LLR)和平的身體姿勢(FBP)記錄在雄性SpragueDawley大鼠(約250g，由Harlan Sprague Dawley獲得)中。LLR和FBP以0-3的等級測量。在LLR行為試驗中，“0”表示正常的嘴唇位置；“1”表示嘴唇稍微分開；“2”表示嘴唇張開，部分牙齒可見；“3”表示嘴唇全部張開，所有前齒露出。在FBP試驗中，等級“0”表示正常身體姿勢；“1”表示胃位于底部，背部在正常圓形位置；“2”表示胃在底部，背部伸直，由肩部上升到髖部；“3”表示胃壓在底部，背部變平，肩和髖部平坦。核心體溫由行為測量后插入5.0cm的直腸探針記錄。大鼠在分等級之前35分鐘用化合物(0，0.3，1.0和3.0mg/kg)皮下注射，在分等級之前20分鐘注射8-OH-DPAP(皮下0.1mg/kg)。
b)5HT1a激動劑皮下試驗化合物還用10mg/kg皮下的高劑量單獨測試以觀察它們是否誘導5HT1a激動劑類的低溫。
本發明的化合物抑制血清素的再攝入的功效通過氟苯哌苯醚結合試驗測定，其有用性由Wong等Neuropsychopharmacology，8，23-33(1993)確定。來自大鼠大腦皮質的突觸體制劑由100-150g用斷頭術殺死的Sprague-Dawley大鼠的大腦制備。大腦皮質在9體積的含有0.32M蔗糖和20μM葡萄糖的培養基中勻化。制劑在離心后通過在50體積的冷反應介質(50μM氯化鈉，50μM氯化鉀，pH7.4)中勻化重新懸浮，以50000g離心10分鐘。重復過程兩次，在第二和第三次洗滌之間在37℃培養10分鐘。得到的小丸在-70℃下貯存直至使用。3H-氟苯哌苯醚與5-HT攝入位置的結合在含有合適藥物濃度、0.1nM3H-氟苯哌苯醚和大腦皮質膜(50μg蛋白質/管)的2ml反應介質中進行。樣品在37℃下培養30分鐘，含有1μM氟苯哌苯醚的樣品用于測定3H-氟苯哌苯醚的非特異結合。在培養后，試管通過WhatmanGF/B過濾器過濾，過濾器在使用前在0.05％聚乙烯亞胺中浸泡1小時，通過加入約4ml冷Tris緩沖液(pH7.4)使用細胞收獲器，抽吸和再漂洗試管三次。過濾器隨后放置在含有10ml閃爍液體的閃爍小瓶中，用液體閃爍分光光度計測量放射性。
上述的藥理學活性提供了在該文獻中化合物的藥物功用，許多藥物功用描述如下。
在整個文獻中，所治療的人體或動物將描述為“患者”，應理解最優選的患者是人體。然而，必須注意在非人體動物中中樞神經系統的不利癥狀的研究不僅正在開始，這種治療的某些情況正在開始使用。例如，氟西汀和也許其它血清素再攝入抑制劑正在用于陪伴動物，例如狗，用于治療行為問題等。因此，本發明的化合物在非人體動物中的應用是被關注的。
應理解用于其它動物的劑量范圍必然與向人體給藥的劑量是相同不同的，因此，在如下煙草戒除部分中描述的劑量范圍必須重新計算。例如，小狗可能僅是典型人體大小的1/10，因此，必須使用更小的劑量。對于某些非人體動物的有效量的確定以如下描述的人體情況下的相同方法進行，獸醫十分習慣于這類確定。
化合物對血清素-1A的活性提供影響血清素-1A受體的方法，其包括向需要該治療的患者給藥有效量的式I化合物。影響血清素-1A受體所需的理由將在如下詳細描述，但在所有情況下，對血清素-1A受體的效果由化合物作為該受體的拮抗劑或部分激動劑的功效帶來。由于對中樞神經系統的研究目前在許多領域中發展，和新近發現的受體和治療需要之間的關系被不斷發現，所需改進5-HT1A受體效果的患者是具有一種或多種進一步描述的特殊癥狀和問題的患者或由5-HT1A受體的不平衡或機能障礙產生的仍不被認知的癥狀或問題的患者。
影響血清素-1A受體的化合物的有效量是在診斷或治療的患者中提供所需效果的化合物的數量或劑量。所給藥的化合物的有效量通常為約1-約200mg/天；通常根據負責治療的臨床醫生的判斷，每天的劑量可以單獨的劑量或分開的劑量給藥。更優選的劑量范圍是約5-約100mg/天；在某些情況下將是優選的其它劑量范圍是約10-約50mg/天，；約5-約50mg/天；約10-約25mg/天；尤其優選的范圍是約20-約25mg/天。
數量是適應個別需要的確定過程，臨床醫生根據對患者的觀察將十分習慣于調節藥物的有效量。本發明的有效量在如下有關治療煙草戒除綜合癥治療的討論中詳細討論，討論以類似的方式適用于確定在所有治療方法中的有效量。
以類似于上述的方式，化合物對血清素-2A受體的活性提供影響血清素-2A受體的方法，其包括向需要該治療的患者給藥有效量的式I化合物。
以類似于上述的方式，化合物對血清素-1D受體的活性提供影響血清素-1D受體的方法，其包括向需要該治療的患者給藥有效量的式I化合物。
此外，式I化合物抑制血清素再攝入的活性提供了抑制血清素再攝入的方法，其包括向需要該治療的患者給藥有效量的式I化合物。用于抑制血清素再攝入的化合物的有效量是在診斷或治療的患者中提供所需效果的化合物的數量或劑量。數量是適應個別需要的確定過程，臨床醫生根據對患者的觀察將十分習慣于調節藥物的有效量。現在已知通過給藥抑制血清素再攝入的藥物獲得許多生理學和治療學效果。用這類藥物治療抑郁癥也許變成過去十年最大的醫療突破，在這類藥物中，氟西汀是最先使用的藥物。通過給藥式I化合物進行的許多其它治療方法在如下詳細說明。同樣，用于抑制血清素再攝入或用于與抑制再攝入有關的特定治療方法的化合物的有效量以類似于在戒煙標題下描述的方法確定。
本發明的化合物具有的5-HT1A受體活性、5-HT2A受體活性和血清素再攝入抑制的獨特結合產生了通過單一給藥該式化合物，向患者提供兩種生理學活性的方法。我們相信式IIb和式IIc化合物在以單一藥物提供所有三種生理學作用方面是有利的。
式IId化合物具有的5-HT2A受體活性和血清素再攝入抑制的獨特結合產生了通過單一給藥該式化合物，同時向患者提供生理學活性的方法。我們相信式IId化合物在以單一藥物提供兩種生理學作用方面是有利的。
式IIa化合物具有的5-HT1A受體活性、5-HT2A受體活性、5-HT1D受體活性和血清素再攝入抑制的獨特結合產生了通過單一給藥該式化合物，向患者提供兩種生理學活性的方法。我們相信式IIa化合物在以單一藥物提供所有三種生理學作用方面是有利的。
目前我們相信給藥式I化合物的結果是提供生理學和治療學治療方法，它們具有目前已知的血清素再攝入抑制劑提供的特點，但具有改善的功效、更快的作用開始和降低的副作用。
式I化合物對5-HT1A受體活性、5-HT2A受體活性、5-HT1D受體活性和血清素再攝入抑制是相當效力的，因此如上定義的用于影響血清素-1A受體、血清素-2A受體、血清素-1D受體或抑制血清素再攝入的單一有效量在患者中有效地影響血清素-1A受體、血清素-2A受體、血清素-1D受體或用于抑制血清素再攝入。煙草或尼古丁戒除人們已知習慣性給藥尼古丁導致耐受量，最終上癮。煙草的使用在所有國家變得極其廣泛，盡管已知以所有形式使用煙草的不利結果。因此，顯然如果不成癮，煙草使用是非常易上癮的，它的使用向使用者提供愉快和受歡迎的感覺，即使使用者完全知道它的使用的嚴重長期疾病結果。
近年來，對煙草的使用進行了有力的廣告活動，現在人們知道停止吸煙帶來許多令人不愉快的戒除綜合癥，它包括應激性、焦慮、不安寧、缺乏注意力、頭暈、失眠、震顫、增加的饑餓和體重和當然對煙草的渴望。
目前，有助于停止煙草的可能最廣泛使用的治療方法是通過使用尼古丁口香糖或提供尼古丁的皮埋斑的尼古丁置換。然而，人們廣泛知道沒有習慣改進心理學治療和訓練，尼古丁置換是不太有效的。
因此，本發明避免或減輕由使用煙草或尼古丁的戒除或部分戒除引起的綜合癥的方法包括向患者給藥有效量的式I化合物的一種。本發明的方法廣泛地用于有助于打算停止或減少煙草或尼古丁使用的人們。最常見的是，煙草使用形式是吸煙，最常見是抽香煙。然而，本發明還在有助于停止抽所有類型的煙草的習慣以及使用鼻煙、咀嚼煙草等中是有幫助的。本方法還對通過尼古丁置換治療已置換或部分置換煙草使用的人們是有幫助的，因此，該患者能夠有助于減少甚至完全消除對所有形式尼古丁的依賴。
本發明的治療的具體效果是消除或減少由于減少或戒除煙草或尼古丁的使用而通常導致的體重增加。
人們將理解的是本發明用于避免或減輕折磨試圖消除或減少煙草或尼古丁使用的患者的戒除綜合癥。這類人們的常見戒除綜合癥至少包括應激性、焦慮、不安寧、缺乏注意力、失眠、神經性震顫、增加的饑餓和體重、頭暈和對煙草或尼古丁的渴望。當患者停止或減少煙草或尼古丁的使用導致或伴隨出現該綜合癥時，避免或減輕該綜合癥是本發明的所需結果和重要方面。
本發明通過向需要或進行煙草或尼古丁使用的減少或停止的患者給藥有效量的式I化合物進行。
人們將理解的是用于確定的患者的有效量總是由隨訪的醫生的判斷確定，劑量根據患者的年齡、患者的瘦或胖狀況、所選擇的特定化合物的特性、患者煙草習慣的強度、患者戒除綜合癥的強度和將影響患者生理學響應的心理學因素改進。因此，有效量是在治療的患者中避免或減輕戒除或部分戒除綜合癥所需的數量。
在如本文所述進行患者治療時，式I化合物可以任何使化合物以有效量生物可利用的形式或方式，包括口服和腸胃外的途徑給藥。例如式I化合物可口服、皮下、肌內、靜脈內、經眼的、鼻內、直腸等給藥。口服給藥是式I化合物的優選途徑。
化合物減輕尼古丁戒除綜合癥的效果由如下進行的大鼠聽覺的驚愕試驗評價。用于尼古丁戒除研究的方法動物雄性的Long Evans大鼠單獨地飼養在12小時亮暗周期的控制環境中，自由獲得食物(Purina Rodent Chow)和水。所有治療組包括8-10只大鼠。
慢性尼古丁處理大鼠用氟烷麻醉，皮下植入Alzet滲透微型泵(Alza Corporation，Palo Alto，CA，Model 2ML2)。尼古丁二酒石酸鹽溶解在生理鹽水中，泵充滿尼古丁酒石酸鹽(6mg/kg/天)或生理鹽水。在植入泵12天后，用氟烷麻醉大鼠，取出泵。
聽覺的驚愕響應各個大鼠的感覺的運動反應[聽覺的驚愕響應(峰幅度Vmax)]用Saan Diego Instruments驚愕室(San Diego，CA)記錄。驚愕期間由70±3dBA的背景噪音水平的5分鐘的適應期和隨后的以8秒鐘間隔存在的聽覺刺激的25次表示(120±2dBA，50ms持續)組成，隨后平均所有每個期間的刺激的25次表示的峰驚愕幅度。聽覺驚愕響應在尼古丁戒除后1-4天每天以24小時間隔評價。
與再攝入抑制劑的結合式I化合物的其它應用是它們與血清素再攝入抑制劑結合通過在給藥藥物組合的患者的大腦中增加血清素以及去甲腎上腺素和多巴胺的可獲得性以加強這些藥物的作用中的用途。典型和合適的再攝入抑制劑(SRI)是氟西汀、度洛西汀、venlafaxine、米那普侖、西酞普蘭、氟戊肟胺和氟苯哌苯醚。因此，本發明提供加強血清素再攝入抑制劑，尤其是氟西汀、度洛西汀、venlafaxine、米那普侖、西酞普蘭、氟戊肟胺和氟苯哌苯醚之一的作用，增加大腦中血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的有效性的方法，其包括給藥與式I化合物結合的所述血清素再攝入抑制劑。本發明還提供藥物組合物，它含有與式I化合物結合的血清素再攝入抑制劑，和治療由血清素、多巴胺或去甲腎上腺素的降低的有效性產生或有關的病理學癥狀的方法，該方法包括向需要該治療的患者給藥相同的輔助治療。
人們將理解的是，盡管式I化合物單獨地提供血清素質子遷移反應抑制作用，但它完全可以給藥與常規血清素再攝入抑制劑結合的式I化合物以得到在增強血清素再攝入抑制作用方面的進一步改善的結果。代表性的血清素再攝入抑制劑包括，但不限于如下氟西汀，N-甲基-3-(對三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，以鹽酸鹽形式銷售，是它的兩種對映體的外消旋混合物。US4314081是該化合物的早期參考文獻。Robertson等，J.Med.Chem.31，1412(1988)教導了氟西汀的R和S對映體的分離方法，作為再攝入抑制劑，它們的活性彼此相似。在該文獻中，詞“氟西汀”用于指任何酸加成鹽或游離堿，包括外消旋混合物或R和S對映體。
Duloxetine，N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常作為鹽酸鹽和(+)對映體給藥，它首先由US4956388教導，它顯示了基高效價，詞“度洛西汀”用于本文是指分子的任何酸加成鹽或游離堿。
Venlafaxine在文獻中是已知的，它的合成方法和它作為血清素和去甲腎上腺素再攝入的抑制劑的活性由US4761501教導，venlafaxine與該專利中的化合物A一致。
米那普侖(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基環丙烷羧酰胺)由US4478836教導，它在實施例4中制備米那普侖。該專利描述作為抗抑郁藥的它的化合物。Moret等，Neuropharmacology 24，1211-19(1985)描述了它的藥理活性。
西酞普蘭，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈，在US4136193中公開用作血清素再攝入抑制劑。它的藥理學由Christensen等，Eur.J.Pahrmacol.41，153(1977)公開，它在抑郁中的臨床效果的報導可以Dufour等，Int.Clin.psychopharmacol.2，225(1987)和Timmerman等，ibid.，239中發現。
氟戊肟胺，5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟由US4085225教導，有關藥物的科學文章由Claassen等，Brit.J.Pharmacol.60，505(1977)和De Wilde等，J.AffectiveDisord.4，249(1982)；和Benfield等，Drugs 32，313(1986)公開。
舍曲林，1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基氨基四氫萘，在US453618中公開。
氟苯哌苯醚，反-(-)-3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，可以US3912743和4007196中發現。藥物活性的報導在Lassen，Eur.J.Pharmacol.47，351(1978)；Hassan等，Birt.J，Clin.Pharmacol.19，705(1985)；Laursen等Actapsychiat.Scand.71，249(1985)；和Battegay等，Neuropsychobiology 13，31(1985)。
所有上述與用于本發明的化合物有關的US專利列為本文參考文獻。
氟西汀和duloxetine是結合式I化合物和SRI的藥物組合物和相應治療方法中的優選SRI。
技術人員將理解用于本發明的所有化合物能夠成鹽，藥物的鹽形式是常用的，因為它們比游離堿更易結晶和純化。在所有情況下，在上述作為鹽的藥物使用在本文中考慮，通常是優選的，所有化合物的可藥用的鹽包括在它們的名稱中。
在最終的分析中，用于本發明的藥物劑量必須由負責治療的醫生使用藥物的知識、在結合中藥物的性質和患者的特征，包括除醫生為患者治療的疾病外的其它疾病如臨床試驗中測定的那樣確定。劑量的一般說明，用某些優選人體劑量可以和將由本文提供。用于某些的的劑量指導將首先單獨給出，為得到用于任何所需結合的指導，人們將選擇用于每種組分藥物的指導。
氟西汀約1-約80mg/1次/天；優選約10-約40mg/1次/天；用于食欲過盛和強迫觀念與行為疾病優選約20-約80mg/1次/天；Duloxetine約1-約30mg/1次/天；優選約5-約20mg/1次/天；Venlafaxine約10-約150mg/1-3次/天；優選約25-約125mg/1-3次/天；Milnacipran約10-約100mg/1-2次/天；優選約25-約50mg/1-2次/天；西酞普蘭約5-約50mg/1次/天；優選約10-約30mg/1次/天；氟戊肟胺約20-約500mg/1次/天；優選約50-約300mg/1次/天；氟苯哌苯醚約5-約100mg/1次/天；優選約50-約300mg/1次/天。
更具體地說，人們將通過根據上述指導的精神選擇SRI的劑量和在上述范圍內選擇式I化合物的劑量得到本發明的結合。
本發明的附加治療通過與式I化合物一起給藥SRI以在身體內同時提供兩種化合物的有效含量的任何方式進行。有關的所有化合物是口服可獲得的，通常口服給藥，因此優選附加結合的口服給藥。它們可以單一劑量一起給藥或可單獨地給藥。
然而，口服給藥不是唯一途徑或是唯一的優選途徑。例如經皮給藥對于忘記或不喜歡口服藥物的患者是非常合乎需要的。藥物的一種可通過一種途徑給藥，例如口服，其它藥物可在特定情況下，通過經皮的、由皮的、靜脈內、肌內、鼻內或直腸內途徑給藥。給藥途徑可以任何方式改變，受藥物的物理性質和患者和照顧者的方便的限制。
然而，尤其優選的是對于作為單一藥物組合物給藥的附加結合和加入SRI和式I化合物的藥物組合物是本發明的重要實施方案。該組合物可以采取可藥用的任何物理形式，但口服穩定的藥物組合物是尤其優選的。該附加藥物組合物含有有效量的每種化合物，該有效量與所給藥的化合物的日劑量有關。每個附加劑量單位可含有兩種化合物的日劑量，或可含有日劑量的一部分，例如三分之一。此外，每個劑量單位可含有化合物之一的全部劑量，和其它化合物劑量的一部分。在該此情況下，患者將每天獲得結合劑量單位的一種，和一個或多個僅含有其它化合物的單位。在每個劑量單位中包含的每個藥物的數量取決于用于治療所選擇的藥物的特性和其它因素，例如輔助治療所給出的適應癥。
如上所述，附加治療的效果是它通過SRI化合物產生的血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的有效性方面增加的能力，導致在治療如上詳細的各種癥狀中改善的活性。在血清素的有效性方面的增加是尤其重要的，是本發明的優選方面。此外，本發明提供比單獨用SRI治療提供的更快速的作用的開始。
用本文公開的方法治療的優選病理學癥狀包括抑郁、食欲過盛、強迫觀念與行為疾病和肥胖。更具體地對包括優選度洛西汀以及venlafaxine和米那普侖組合的另一優選癥狀是尿失禁。
以其許多變異情況的抑郁近來比以前變得對公眾更明顯。現在人們承認為極其損害的疾病，一種折磨驚人的大部分人們的疾病。自殺是抑郁的最極端的癥狀，但沒有十分激烈的折磨的數百萬人生活在痛苦中，部分或完全無價值，折磨他們的家庭以及自身的折磨。氟西汀的產生是抑郁治療中的突破，抑郁現在比十年前更容易被診斷和治療。度洛西汀處于用于治療抑郁的臨床試驗中，很可能變成用于銷售的藥品。
抑郁通常與其它疾病和癥狀，或由該其它癥狀引起的疾病有關。例如它與帕金森綜合癥、與HIV和與促蛋白合成類固醇濫用有關。抑郁還可與任何物質的濫用有關或可以與由頭部損傷、精神發育遲緩或中風產生或結合發生的行為問題有關。在其所有變異中抑郁是用本發明的附加治療方法和組合物的治療的優選目標。
強迫觀念與行為疾病以各種程度和癥狀出現，通常由受害人不受控制的沖動以進行不必要的，儀式的行動聯結。超過任何合理需要或理論的獲得、命令、清潔等行為是疾病的外部特征。嚴重折磨的患者會不能夠做作用事情，但進行疾病所需的儀式。氟西汀在美國和其它國家被證實用于治療強迫觀念與行為疾病，并發現是有效的。
肥胖是在美洲人口中的常見癥狀，人們發現氟西汀能夠使肥胖患者降低體重，對循環和心臟癥狀具有產生的效果以及通常也是能量的。
尿失禁通常根據其根本原因是用于保持控制的括約肌的無力還是膀胱肌肉的活動過度，分成壓迫性或沖動失禁。度洛西汀控制兩種類型的失禁或同時兩種類型，因此對許多患有該窘迫的和禁止的疾病的人是重要的。
本發明的治療方法用于治療許多其它如下所述的疾病、病癥和癥狀。在許多情況下，所提及的疾病在由American PsychiatricAssociation(DSM)出版的International Classification ofDiseases，9th Edition(ICD)或Diagnostic and StaticticalManual of Mental Disorders，3rd Version Revised中分類。在該情況下，為方便閱讀者，ICD或DSM代碼數值在如下給出。抑郁，ICD 296.2&296.3，DSM 296，294.80，293.81，293.82，293.83，310.10，318.00，317.00偏頭痛疼痛，尤其是神經病性疼痛食欲過盛，ICD 307.51，DMS 307.51經前期綜合征或后黃體期綜合癥，DMS 307.90酒精中毒，ICD 305.0，DSM 305.00& 303.90煙草濫用，ICD 305.1，DSM 305.10& 292.00恐慌疾病，ICD300.01，DSM 300.01& 300.21焦慮，ICD 300.02，DSM 300.00創傷后綜合征，DSM 309.89失憶，DSM 294.00老年癡呆，ICD 290社交恐怖，ICD 300.23，DSM 300.23注意缺乏活動過強疾病，ICD 314.0破裂的行為疾病，ICD312沖動控制疾病，ICD 312，DSM 312.39& 312.34邊界人格疾病，ICD 301.83，DSM 301.83慢性疲勞綜合癥早泄，DSM 302.75勃起困難，DSM 302.72神經性食欲缺乏，ICD 307.1，DSM 307.10睡眠疾病，ICD 307.4孤獨癖緘默癥拔毛發癖此外，式I化合物在單獨或與血清素再攝入抑制劑結合給藥時用于減輕停止吸煙或尼古丁戒除的綜合癥。用于該治療方法和給藥方法和制劑的SRI是如上所述的。本發明化合物與SRI在努力停止使用煙草或尼古丁的患者中的使用提供減輕該患者的常見疼痛和損傷綜合癥，包括神經過敏、應激性、嗜欲、食欲過盛、焦慮、許多形式的抑郁、無能集中等。在戒除或減少煙草或尼古丁使用的患者中控制或消除體重增加是本發明的化合物與SRI結合的使用中尤其有價值的和優選效果。治療應用式I化合物用于其它重要治療用途以及與SRI結合和尼古丁戒除或停止吸煙情況。化合物用于結合、阻斷或調制血清素-1A受體、用于結合、阻斷或調制血清素-2A受體、用于結合、阻斷或調制血清素-1D受體和用于治療或預防由這些受體的缺陷功能引導或影響的癥狀是尤其有價值的。化合物尤其用于拮抗血清素-1A受體、血清素-2A受體、血清素-1D受體，因此用于治療或預防這些受體的過度活性引起或影響的癥狀。
更具體地說，式I化合物用于治療焦慮、抑郁、高血壓、認識疾病、精神病、睡眠疾病、胃動力疾病、性機能障礙、腦外傷、失憶、食欲疾病和肥胖、物質濫用、強迫觀念與行為疾病、驚慌疾病和偏頭痛。
焦慮和其常見并發癥，驚慌疾病可尤其與本發明的化合物相聯系提及。患者由American Psychiatric Association出版的Diagnostic and Statictical Manual of Mental Disorders仔細解釋，它將焦慮分類為類目300.02。應理解如下具體疾病也包括在本發明的方法中；“廣義焦慮疾病”，“驚慌疾病”、“社交恐怖”、“社交焦慮”、“創傷后緊張疾病”、“急性緊張疾病”、“由于一般醫學癥狀引起的焦慮”、“物質誘導的焦慮疾病”和“沒有另外提到的焦慮疾病”。其它特定提及的疾病是抑郁和抑郁相關的疾病，它在用SRI的附加治療的討論中討論。其它包括在術語焦慮范圍中的是本領域普通技術人員可理解的“社交機能”。
式I化合物具有的藥物性質的獨特結合能夠使這些化合物用于同時治療焦慮和抑郁的方法。結合的綜合癥的焦慮部分被認為受化合物的性質影響的5HT-1A受體的發作，癥狀的抑郁部分被認為是再攝入抑制性質引起的。因此，給藥由如上所述的類似方法測定的有效量的式I化合物將提供同時治療焦慮和抑郁的方法。藥物組合物本發明提供包括其水合物的式I人物的藥物組合物，其含有與一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑混合或其它關聯的作為活性組分的式I化合物。人們通常配制用于給藥的藥物以提供控制劑量和在運送和貯存中產品的穩定性，常用的配制方法完全適用于式I化合物。該含有至少一種可藥用的載體的組合物因為存在式I化合物，是有價值的和新的。雖然藥物化學工作者十分清楚配制藥物的許多有效方式，這些技術可用于本化合物，但為方便讀者，將給出某些有關患者的討論。
用于藥物學科的配制的常用方法和組合物的常用類型可用于本發明，包括片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、腸胃外溶液、鼻內噴霧或粉劑、錠劑、栓劑、皮埋斑和懸浮液。根據所使用的所需劑量和組合物類型，組合物通常含有總共約0.5％-約50％化合物。然而，化合物的數量最佳定義為有效量，即向需要該治療的患者提供所需劑量的每種化合物的數量。化合物的活性不取決于組合物的性質，因此，組合物僅由于方便和經濟選擇和配制。任何化合物可以任何所需形式的組合物配制，將提供不同組合物的某些討論和某些典型制劑。
膠囊通過將化合物與合適稀釋劑混合和在膠囊填充合適數量的混合物制備。常用稀釋劑包括惰性粉末物質，例如各種淀粉、粉末纖維素，尤其是結晶和微晶纖維素、糖，例如果糖、甘露糖醇、蔗糖、谷物粉和類似可食用粉末。
片劑通過直接壓制、濕造粒或干造粒制備。它們的制劑通常加入稀釋劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及化合物。典型的稀釋劑包括，例如各種類型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣，無機鹽，例如氯化鈉和粉末糖，也可使用粉末纖維素衍生物。典型的片劑粘合劑是物質，例如淀粉、明膠和糖，例如乳糖、果糖、蔗糖等。天然和合成膠也是適當的，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟也有作粘合劑。
在片劑制劑中需要潤滑劑以避免片劑和沖壓機粘連沖模，潤滑劑選自光滑的固體，例如滑石、硬脂酸鎂和鈣、硬脂酸和氫化植物油。
崩解劑是在濕潤時膨脹以破碎片劑和釋放人物的物質，它們包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠和膠。更具體地說，例如可使用玉米淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉末天然海綿、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜爾膠、柑橘屬果樹果肉和羧甲基纖維素，以及十二烷基硫酸鈉。
腸制劑通常用于保護活性組分防止胃中的強酸物質，該制劑通過用溶解于酸性環境和溶解于堿性環境的薄膜涂覆固體劑量產生。舉例的薄膜是纖維素乙酸鹽鄰苯二甲酸鹽、聚乙烯基乙酸鹽鄰苯二甲酸鹽、羥甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽和羥甲基斃乙酸鹽琥珀酸鹽。
片劑通常用用作香味和密封劑的糖或用薄膜形成保護劑涂覆以改進片劑的溶解性質。化合物還可通過在配方中使用大量愉快味覺的物質，例如甘露糖醇配制成咀嚼片，目前十分常見的。速溶片劑狀制劑目前也常常用于確定患者消耗劑量形式，避免在吞咽固體物質時困擾某些患者的困難。
當需要作為栓劑給藥結合時，可使用常用基質，可可脂是傳統的栓劑基質，它可通過加入蠟以稍提高其熔點而改性，尤其包括各種分子量的聚乙二醇的水溶性栓劑基質也廣泛使用。
皮埋斑現在變得普及，它們通常包括其中溶解或部分溶解藥物的樹脂組合物，它通過保護組合物的薄膜與皮膚保持接觸。在該領域近來出現許多專利，其它更復雜的斑組合物也可使用，尤其是具有刺孔的膜的組合物，通過滲透作用藥物通過孔泵送。
出于藥物科學家的興趣和信息提供如下典型配方。
制劑1使用如下組分制備硬明膠膠囊質量(mg/膠囊)實施例1 20mg干淀粉200mg硬脂酸鎂 10mg總共 230mg作為具有特定一般作用的任何組的結構相關的化合物，對于式I化合物優選某些組和構型。
對于X，優選其中X是S的式I化合物，對于Y，優選其中Y是-C(＝O)-或-CH(OH)-的式I化合物，最優選Y等于-C(＝O)-。對于R1a、R1b、R1c和R1d，優選其中R1a、R1b、R1c和R1d是H、F、Cl、Br、OH、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的式I化合物，最優選H。對于R2，優選其中R2是H、C1-C4烷基和-C(＝O)NR7R8的式I化合物，H是最優選的。對于R3，優選其中R3是H或甲基的式I化合物。對于R4，優選其中R4是苯基、萘基、環戊基、環己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的式I化合物，苯基或2-吡啶基是最優選的。對于R5，優選其中R5是苯基、萘基、環戊基、環己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的式I化合物，苯基或環己基是最優選的。對于式I中哌啶環，優選如下用于R6a和R6b的取代
權利要求
1.式I化合物或其可藥用的鹽 其中W表示 X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示單鍵或雙鍵；n是1、2、3或4；R1a、R1b、R1c、R1d和R2分別是H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的苯基；R3表示H、OH、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、雜環、C3-C8環烷基、被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的雜環；R5表示芳基、雜環、C3-C8環烷基、被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的雜環；或被C1-C4烷基取代的C3-C8環烷基；R6a和R6b分別是H或C1-C3烷基；R7和R8分別是H、C1-C6烷基、芳基或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基。
2.權利要求1的化合物，其中X是O。
3.權利要求1的化合物，其中X是S。
4.權利要求1-3的任何之一的化合物，其中R2是H。
5.權利要求1-4的任何之一的化合物，其中n是2。
6.權利要求1-5的任何之一的化合物，其中R3是H。
7.權利要求1-5的任何之一的化合物，其中R3是甲基。
8.權利要求1-7的任何之一的化合物，其中R4是2-吡啶基。
9.權利要求1-8的任何之一的化合物，其中 是雙鍵。
10.權利要求1-9的任何之一的化合物，其中Y是-CO-。
11.化合物，其選自a)4-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮；b)4-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮；c)4-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮；和d)4-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氫吡啶基)-1-環己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮或其藥用鹽。
12.抑制血清素再攝入和拮抗5-HT1A受體的方法，其包括向需要該治療的患者給藥有效量的下式的化合物或其可藥用的鹽 其中W表示 X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示單鍵或雙鍵；n是1、2、3或4；R1a、R1b、R1c、R1d和R2分別是H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的苯基；R3表示H、OH、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4示芳基、雜環、C3-C8環烷基、被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的雜環；R5表示芳基、雜環、C3-C8環烷基、被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的雜環；或被C1-C4烷基取代的C3-C8環烷基；R6a和R6b分別是H或C1-C3烷基；R7和R8分別是H、C1-C6烷基、芳基或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基。
13.增強血清素再攝入抑制劑作用的方法，其包括在治療中向患者給藥下式的化合物或其可藥用的鹽 其中W表示 X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示單鍵或雙鍵；n是1、2、3或4；R1a、R1b、R1c、R1d和R2分別是H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的苯基；R3表示H、OH、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、雜環、C3-C8環烷基、被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的雜環；R5表示芳基、雜環、C3-C8環烷基、被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的雜環；或被C1-C4烷基取代的C3-C8環烷基；R6a和R6b分別是H或C1-C3烷基；R7和R8分別是H、C1-C6烷基、芳基或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基。
14.治療抑郁的方法，其向需要的患者給藥有效量的下式的化合物或其可藥用的鹽 其中W表示 X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示單鍵或雙鍵；n是1、2、3或4；R1a、R1b、R1c、R1d和R2分別是H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的苯基；R3表示H、OH、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、雜環、C3-C8環烷基、被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的雜環；R5表示芳基、雜環、C3-C8環烷基、被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的雜環；或被C1-C4烷基取代的C3-C8環烷基；R6a和R6b分別是H或C1-C3烷基；R7和R8分別是H、C1-C6烷基、芳基或被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基。
15.藥物組合物，其含有與可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑混合的有效量的權利要求1-11的任何之一的化合物。
16.權利要求1-11的任何之一的化合物用于制備用于抑制血清素的再攝入、拮抗5-HT1A受體和拮抗5-HT2A受體的藥物的用途。
17.權利要求1-11的任何之一的化合物用于抑制血清素的再攝入、拮抗5-HT1A受體和拮抗5-HT2A受體的用途。
18.權利要求1-11的任何之一的化合物用于制備用于治療抑郁的藥物的用途。
19.權利要求1-11的任何之一的化合物用于治療抑郁的用途。
20.含有用于治療抑郁的權利要求1-11的任何之一的化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供式(I)化合物和抑制血清素再攝入和拮抗血清素受體的方法,所述方法包括向需要該治療的患者給藥有效量的式(I)化合物。
文檔編號A61P25/00GK1382138SQ00813333
公開日2002年11月27日 申請日期2000年9月14日 優先權日1999年9月29日
發明者D·T·科曼, S·X·梁, 徐耀昌 申請人:伊萊利利公司