專利名稱：一種治療心腦血管病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管病的藥物，具體地說涉及一種由赤芍、山楂葉和川芎為原料制成的藥劑。
背景技術(shù)：
腦血栓、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等心腦血管疾病嚴(yán)重威脅著人們的健康，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查得知，近年來心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)，全世界范圍內(nèi)心腦·血管疾病的發(fā)病率為140-200/10萬人，其平均死亡率為100/10萬人，在我國心腦血管疾病的死亡率已躍居各種疾病之首。在心腦血管病的發(fā)病原因中，動(dòng)脈粥樣硬化是主要原因，它是高血壓、冠心病、心肌梗塞、腦中風(fēng)心腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。抑制血液凝集、改善血液流動(dòng)性，是心腦血管藥物研發(fā)的重要領(lǐng)域之一。在心腦血管疾病的治療藥物中，中西藥均得以應(yīng)用，中藥以其毒副作用小而占據(jù)較大的市場份額，但是其療效不夠迅速、有效成分不明顯、服藥劑量大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種治療心腦血管病的藥物組合物，該藥物組合物能理氣、活血通絡(luò)之功效。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種治療心腦血管病的藥物組合物，它是由赤芍、山楂葉和川芎為原料制成的藥劑。本發(fā)明藥物組合物所用藥物原料的重量配比可以為赤芍8-20份，山楂葉3-12份，川彎1_6份。本發(fā)明藥物組合物所用藥物原料的優(yōu)選配比為赤芍10-18份，山楂葉6-10份，川彎2-4份。本發(fā)明藥物組合物所用原料的最佳配比為赤芍15份，山楂葉8份，川芎3份。本發(fā)明藥物組合物的劑型可以是注射液、輸液、粉針、滴丸、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑中任何一種現(xiàn)有藥物劑型。本發(fā)明藥物組合物可應(yīng)用于腦血栓、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等心腦血管病的治療。本發(fā)明的藥物組合物可采用但不限于以下方法(I)按配方比例取赤芍藥材，用水滲漉，收集滲漉液，將滲漉液通過大孔吸附樹脂，先用水洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，將該水洗脫液棄去不用；再用80%的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇后的洗脫液干燥，即得赤芍提取物。(2)按配方比例取山楂葉藥材，加入8-10倍體積的水，80_90°C提取I次，提取液用活性炭脫色，濃縮，干燥，得山楂葉提取物。(3)按配方比例取川芎藥材，用8-10倍體積的50-95 %乙醇回流提取3次，每次I. 5h，提取液過濾，合并濾液，減壓濃縮，得浸膏，加水溶解，抽濾，濾液過大孔樹脂柱(浸膏和樹脂的體積比為1:15-1:20)，先用水洗脫，將該水洗脫液棄去不用，然后用30%乙醇洗脫，合并30%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得川芎提取物。(4)將上述提取物混合，制成可接受的各種藥物劑型。本發(fā)明藥物組合物中，赤芍性苦，味微涼，歸肝經(jīng)。清熱涼血，能活血通絡(luò)。《神農(nóng)本草經(jīng)》“芍藥，味苦平。主邪氣腹痛，除血痹……”長期藥理實(shí)驗(yàn)表明赤芍能顯著降低高脂血兔的血漿總膽固醇含量，顯著改善免疫調(diào)節(jié)，抑制免疫性炎癥。山楂葉性味酸、平，歸肺經(jīng)，具有止癢，斂瘡，降血壓。主治漆瘡、潰瘍不斂、高血壓病。現(xiàn)代藥理研究表明山楂葉能對(duì)抗急性心肌缺血，縮小其心肌梗死范圍；能非常顯著地抑制血小板聚集。此外，還能降血脂，具有使全血比粘度顯著下降的作用。川芎味辛性溫，歸肝經(jīng)、膽經(jīng)、心包經(jīng)，具有活血祛瘀、行氣開郁、祛風(fēng)止痛的功能。主治月經(jīng)不調(diào)；經(jīng)閉痛經(jīng)；產(chǎn)后瘀滯腥痛；癥瘕腫塊；胸脅疼痛；頭痛眩暈；風(fēng)寒濕痹；跌·打損傷；癰疽瘡瘍。現(xiàn)代藥理研究表明，川芎能增加冠脈血流量，改善心肌缺氧狀況，延長在體外ADP誘導(dǎo)的血小板凝聚時(shí)間，對(duì)已聚集的血小板有解聚作用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是該藥物組合物由由赤芍、山楂葉、和川芎為藥物原料制成，既能活血化淤、又能行血開郁、化瘀止痛，氣血同治，使療效得以顯著提高。經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)證明其療效顯著。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。實(shí)施例I本實(shí)施例列舉的治療心腦血管疾病的藥物組合物，由以下重量的藥用原料組成赤芍15g，山楂葉8g，川芎3g。將上述藥用原料制備成軟膠囊，制備方法如下(I)按配方比例取赤芍藥材，用水滲漉，收集滲漉液，將滲漉液通過大孔吸附樹脂，先用水洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，將該水洗脫液棄去不用；再用80%的高濃度乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，將回收乙醇后的洗脫液干燥，即得赤芍提取物。(2)按配方比例取山楂葉藥材，加入10倍體積的水，80_90°C提取I次，提取液用活性炭脫色，濃縮，干燥，得山楂葉提取物。(3)按配方比例取川芎藥材，用8倍體積的95%乙醇回流提取3次，每次I. 5h，提取液過濾，合并濾液，減壓濃縮，得浸膏，加水溶解，抽濾，濾液過大孔樹脂柱(浸膏和樹脂的體積比為1:15)，先用水洗脫，將該水洗脫液棄去不用，然后用30 %乙醇洗脫，合并30%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得川芎提取物。(4)將上述混合物與植物油25g，混勻，用明膠作囊殼材料，壓制成軟膠囊。實(shí)施例2本實(shí)施例列舉的治療心腦血管疾病的藥物組合物，由以下重量的藥用原料組成赤芍20g、山楂葉10g、川芎6g。將上述藥用原料制備成粉針劑，制備方法如下(I)按配方比例取赤芍藥材，用水滲漉，收集滲漉液，將滲漉液通過大孔吸附樹脂，先用水洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，將該水洗脫液棄去不用；再用80%的高濃度乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，將回收乙醇后的洗脫液干燥，即得赤芍提取物。(2)按配方比例取山楂葉藥材，加入10倍體積的水，80_90°C提取I次，提取液用活性炭脫色，濃縮，干燥，得山楂葉提取物。(3 )按配方比例取)11芎藥材，用10倍體積的50 %乙醇回流提取3次，每次I. 5h，提取液過濾，合并濾液，減壓濃縮，得浸膏，加水溶解，抽濾，濾液過大孔樹脂柱(浸膏和樹脂的體積比為1:20)，先用水洗脫，將該水洗脫液棄去不用，然后用30 %乙醇洗脫，合并30%乙 醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得川芎提取物。(4)將上述混合物溶于IOOOmL注射用水中，濾過，采用現(xiàn)有粉針劑制備工藝，制得粉針劑。實(shí)施例3本實(shí)施例列舉的治療心腦血管疾病的藥物組合物，由以下重量的藥用原料組成赤芍Sg、山楂葉3g、川芎lg。將上述藥用原料制備成軟膠囊，制備方法如下(I)按配方比例取赤芍藥材，用水滲漉，收集滲漉液，將滲漉液通過大孔吸附樹脂，先用水洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，將該水洗脫液棄去不用；再用80%的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇后的洗脫液干燥，即得赤芍提取物。(2)按配方比例取山楂葉藥材，加入8倍體積的水，80_90°C提取I次，提取液用活性炭脫色，濃縮，干燥，得山楂葉提取物。(3)按配方比例取川芎藥材，用8倍體積的70%乙醇回流提取3次，每次I. 5h，提取液過濾，合并濾液，減壓濃縮，得浸膏，加水溶解，抽濾，濾液過大孔樹脂柱(浸膏和樹脂的體積比為1:15)，先用水洗脫，將該水洗脫液棄去不用，然后用30 %乙醇洗脫，合并30%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得川芎提取物。(4)將上述混合物與植物油25g，混勻，用明膠作囊殼材料，壓制成軟膠囊。試驗(yàn)例本發(fā)明藥物的療效及其優(yōu)勢(shì)由以下藥效學(xué)試驗(yàn)證明試驗(yàn)一對(duì)大鼠“兔腦粉-高分子葡聚糖”造成腦梗塞的治療作用的藥效學(xué)試驗(yàn)原理因?yàn)樾哪X血管疾病均可導(dǎo)致血液流變學(xué)的改變，所以可設(shè)計(jì)藥物對(duì)大鼠“兔腦粉-高分子葡聚糖”造成腦梗塞的治療作用的藥效學(xué)試驗(yàn)，以測定不同切變率下的全血粘度考察腦梗塞后血液流變性的改變，以紅細(xì)胞蛋白任氏液粘度考察紅細(xì)胞的變形能力，從而考察藥物對(duì)心腦血管疾病的治療作用。材料動(dòng)物大鼠，體重250_350g，雌雄各半。器材錐板粘度計(jì)、離心機(jī)、刻度離心試管、眼科剪、眼科鑷及常用手術(shù)器械、O號(hào)手術(shù)絲線、血管夾等。藥品及試劑試驗(yàn)例I :(赤芍15份，山楂葉8份，川芎3份)；試驗(yàn)例2 (赤芍20份、山楂葉10份、川彎6份)；試驗(yàn)例3 (赤芍8份、山楂葉3份、川彎I份)；對(duì)比例I :(赤芍15份，山楂葉8份)；對(duì)比例2 (赤芍15份，川芎3份)。
以上藥物采用下述方法制備得供試品(I)按配方比例取赤芍藥材，用水滲漉，收集滲漉液，將滲漉液通過大孔吸附樹脂，先用水洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，將該水洗脫液棄去不用；再用80%的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇后的洗脫液干燥，即得赤芍提取物。(2)按配方比例取山楂葉藥材，加入8倍體積的水，80_90°C提取I次，提取液用活性炭脫色，濃縮，干燥，得山楂葉提取物。(3)按配方比例取川芎藥材，用8倍體積的70%乙醇回流提取3次，每次I. 5h，提取液過濾，合并濾液，減壓濃縮，得浸膏，加水溶解，抽濾，濾液過大孔樹脂柱(浸膏和樹脂的體積比為1:15)，先用水洗脫，將該水洗脫液棄去不用，然后用30 %乙醇洗脫，合并30%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得川芎提取物。(4)將上述提取物混合，即得相應(yīng)供試品。 以市售燈盞花素注射液為陽性藥對(duì)照；兔腦粉(兔腦粉凝血活酶粉)。取分樣篩120-150目之間的兔腦粉，顆粒為100-120 μ m。高分子葡聚糖分子量500萬。栓塞劑的配制將25mg兔腦粉混于10%高分子葡聚糖溶液IOOmL中，置于37°C水浴中40分鐘。然后，放于-18°C冰箱備用。快速醫(yī)用ZT膠。小牛血清白蛋白、任氏液。肝素鈉按20u/mL血?jiǎng)┝考尤朐嚬?40 °C以下烘干備用。試驗(yàn)方法1、大鼠腦梗塞模型制備大鼠乙醚麻醉，仰臥固定，皮膚剪毛消毒，頸部切開，分離左側(cè)頸總動(dòng)腦、頸內(nèi)、頸外動(dòng)脈。分別夾閉頸外動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈近心端。在遠(yuǎn)心端處再夾一血管夾。將栓塞劑搖勻后，用O. 25mL注射器按O. 03mL/100g大鼠劑量刺進(jìn)頸總動(dòng)脈，打開遠(yuǎn)心端血管夾，將栓塞劑注入。然后，夾閉頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)心端，拔出針頭，用醫(yī)用膠粘合針孔。I分鐘后依次放開頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)心端、近心端、頸外動(dòng)脈的血管夾，恢復(fù)血流，清理創(chuàng)口，縫合皮膚。藥物對(duì)腦梗塞后不同時(shí)間的血液流變學(xué)影響將大鼠分為給藥組(試驗(yàn)例1-3組或?qū)φ绽?-3組+動(dòng)物模型組)、生理鹽水組(生理鹽水+動(dòng)物模型組)、假手術(shù)組(對(duì)照組)，每組12只大鼠。給藥組、生理鹽水組均按上述方法施以手術(shù)操作，假手術(shù)組手術(shù)操作完全相同，但不注射栓塞劑，以生理鹽水代替栓塞劑，注射于頸內(nèi)動(dòng)脈。給藥組于手術(shù)前3天口服藥物(試驗(yàn)例、對(duì)照例)I. 42g/Kg。陽性藥于手術(shù)前I小時(shí)腹腔注射藥物I. Omg/Kg。生理鹽水組注射同量生理鹽水。假手術(shù)組不注射任何藥物。以后每天上午給藥I次，連續(xù)3天。在術(shù)后第3天將大鼠麻醉(25%烏拉坦O. 3mL/100g體重，腹腔注射)，右頸總動(dòng)脈放血于肝素試管中，在2小時(shí)內(nèi)用錐板粘度計(jì)測定不同切變率下的全血粘度。再將全血以1500rpm離心，吸去上層血漿。然后用O. 25%牛血清白蛋白-任氏液漂洗紅細(xì)胞三次，每次1500rpm離心10分鐘。最后，在刻度試管內(nèi)配制成紅細(xì)胞蛋白任液=6:4的紅細(xì)胞蛋白任氏液，在20秒―1切變率下測定其粘度。以紅細(xì)胞蛋白任氏液粘度作為紅細(xì)胞變形能力。所有實(shí)驗(yàn)均在25°C恒溫下進(jìn)行，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。具體數(shù)值及結(jié)果見表一。表一對(duì)大鼠腦梗塞后不同時(shí)間的全血粘度影響(單位mPa. s)3d
藥物組切變率$ Μ
給藥組對(duì)照組_鹽水組_
對(duì)比例 I IOOs19.56±1_29.32±0.6**10.78土 1.3
20s116.61+2.414.27±2.5**20.44土2.5
IOs175.05 ±22.851.89±14.3**8921 ±17.1
對(duì)比例 2 IOOs19.56土 12934+0.5*10.78土 1.320s116.61 土2.415.76±2.2*20.44+2.5
IOs175.05 ±22.853.69±19.1**8921 + 17.1
試驗(yàn)例 I IOOs19.56±1_28.12±0.3*林10.78土 1.3
20s116.61 土2.414 32±2.5**20.44+2.5
IOs175.05 ±22.847.71 ±17.2**8921 + 17.1
試驗(yàn)例 2 IOOs19.56±1_28.12士0.3***10.78土 1.3
20s116.61+2.414 66±2.5**20.44土2.5
IOs"75.05 土 22.849.19土14.2#*89.21 土 17.1
試驗(yàn)例 3IOOs19.56±128.18±0.6***10.78土 13
20s116.61+2.413.65±2.3***20.44土2.5
IOs175.05 土 22.8 48.77±14.2***89.21 土 17.1
燈盞花素IOOs19.56+128.51 土0510.78土 1.3
注射液20s116.61+2.414.11 ±2.3**20.44 土 2.5
W、75.05 土 22.865.57 土 12.489.21 土 17.1注#P < O. 05***P < O. 01均與生理鹽水組比較。由表一試驗(yàn)結(jié)果可知，梗塞3天時(shí)，生理鹽水組與假手術(shù)組相比，全血粘度上升(P〈0. 05)，說明動(dòng)物模型造模成功，各給藥組均可不同程度地降低全血粘度，其中以本申請(qǐng)藥物效果最好(P〈0. 01)，對(duì)照藥物效果次之。與生理鹽水組比，全血粘度下降，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性意義。試驗(yàn)二 對(duì)老年大鼠在體血栓形成的影響原理用直流電連續(xù)刺激頸總動(dòng)脈7分鐘，引起血管內(nèi)膜損傷，激活血小板和凝血系統(tǒng)，同時(shí)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使PGI2的合成和釋放減少，致使頸動(dòng)脈血管內(nèi)逐漸形成混合血栓。當(dāng)頸動(dòng)脈血管內(nèi)因血栓形成而堵塞血流時(shí)，則血管遠(yuǎn)端溫度突降。用溫度傳感器監(jiān)測血管表面溫度變化，通過儀器自動(dòng)報(bào)警，記錄從刺激開始到溫度突降所需時(shí)間，稱堵塞時(shí)間0T，即血栓形成時(shí)間。時(shí)間越短，表示越易形成血栓；反之，時(shí)間越長，表示越不易形成血栓。老年大鼠可自然形成血瘀體質(zhì)，易形成體內(nèi)血栓。而青年大鼠則不易形成血栓。故試驗(yàn)中以老年大鼠為陽性對(duì)照，以青年大鼠為陰性對(duì)照。材料雄性大鼠。青年組鼠齡3-4月，體重250g左右。老年組鼠齡24_27月，體重500g左右。器材大鼠手術(shù)臺(tái)、手術(shù)剪、眼科鑷、止血鉗、蚊嘴鉗、大鼠灌胃針頭、實(shí)驗(yàn)性體內(nèi)血栓形成測定儀。藥品及試劑本申請(qǐng)藥物及對(duì)照藥物同試驗(yàn)一,給藥劑量為I. 42g/Kg ；20mg/mL戊巴比妥鈉溶液；生理鹽水。方法實(shí)驗(yàn)組每天給老年組大鼠灌胃2mL/只，陽性對(duì)照組老年大鼠及陰性對(duì)照組青年大鼠灌胃蒸餾水2mL/只，連續(xù)14日。停藥當(dāng)日禁食。次日腹腔注射20mg/mL戊巴比妥鈉O. 2mL/100g(體重)。切開頸部皮膚，分離右側(cè)頸動(dòng)脈，在頸動(dòng)脈近端下放刺激電極，遠(yuǎn)端下放連接儀器之溫度測頭。開儀器開關(guān)，通過刺激電極給予I. 5mV直流電刺激7分鐘以損傷頸動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，隨著頸動(dòng)脈管腔內(nèi)血栓逐漸形成，血流逐漸被阻斷，頸動(dòng)脈遠(yuǎn)端的溫 度逐漸下降。當(dāng)血流完全阻斷時(shí)，溫度突降，儀器報(bào)警，顯示堵塞時(shí)間0Τ，0Τ時(shí)間越短，越易形成血栓；0Τ時(shí)間越長，越不易形成血栓。對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。具體數(shù)值及結(jié)果見表二。表二對(duì)老年大鼠在體血栓形成的影響
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于它是由赤芍、山楂葉和川芎為原料制成的藥劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療心腦血管疾病本發(fā)明藥物組合物，其特征在于所用藥物原料的重量配為赤芍8-20份，山楂葉3-12份，川芎1-6份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病本發(fā)明藥物組合物，其特征在于所用藥物原料的重量配為赤芍10-18份，山楂葉6-10份，川芎2-4份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病本發(fā)明藥物組合物，其特征在于所用藥物原料的重量配為赤芍15份，山楂葉8份，川芎3份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管病的藥物組合物，它由由赤芍、山楂葉和川芎為原料制成的藥劑。該藥物組合物能清熱涼血，活血行氣，化瘀通絡(luò)，對(duì)于淤血性心腦血管病具好顯著的療效。
文檔編號(hào)A61K36/734GK102940702SQ20121042851
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月31日
發(fā)明者李文軍, 張?zhí)? 張玲, 成建國 申請(qǐng)人:成都醫(yī)路康醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)有限公司