專利名稱：一種雙親性聚合物構成的囊泡及其應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于功能性可生物降解的聚合物及其構成的囊泡，涉及一種功能性的可生 物降解的聚合物及其構成的囊泡，以及囊泡作藥物載體和釋放系統的應用。
背景技術：
現有技術中，由雙親性聚合物在水中自組裝形成的聚合物囊泡(polymersomes)的 膜的穩定性高、性能(如厚度、彈性、韌性及降解性)可調、內容量大、能包裹親水和疏水性物 質，在藥物的控制釋放上具有巨大應用潛力。二嵌段、三嵌段共聚物、接枝共聚物和超枝化 共聚物都可形成囊泡，但多數制備用到有機溶劑。能直接在水中制備得到囊泡將在水溶性藥物的包裹和控制釋放上更具有優勢。如 Discher小組研究了聚乙二醇-聚丁烯(PE0-PEE)及聚乙二醇-聚1, 3-丁二烯(PE0-PBD)囊 泡的生物相容性該囊泡在血漿里保持穩定，不吸附也不被巨噬細胞吞噬，而且其存在不影 響細胞的增殖。這些囊泡在大鼠體內的循環時間是隱形脂質囊泡的兩倍多(參見JCM Lee, Biotechnol. Bioeng.，2001，73 (2)，135)。雖然生物相容性良好，但該體系和現有的大多 數聚合物囊泡體系都不可生物降解或不易被排出體外。研究者把可生物降解的聚合物混 入用以形成囊泡，包入抗癌藥物阿酶素和紫杉醇后，在異種移植有人類乳腺腫瘤的裸鼠體 內第五天時，囊泡治療組的腫瘤尺寸是只有游離藥物對照組的腫瘤的一半(參見F Ahmed, Mol. Pharmaceutics, 2006, 3(3)，340)。直接在水中制備得到囊泡將在蛋白質、多肽類和DNA/siRNA等易破壞藥物的包 裹和控制釋放上更具有優勢。研究表明膜蛋白能被插在聚合物囊泡的厚膜中且保持生物 活性(參見P Broz, Nano Lett. , 2006, 6, 2349 ；Meier, Angew. Chem. -Int. Edit., 2000，39，4599)。把蛋白質藥物包在聚合物囊泡內腔也能很好地保護其不被降解，保持 其生物活性不變(參見S Rameez, Bioconjugate Chem. , 2008, 19, 1025; A Napoli, Nat Mater, 2004, 3，183)。例如，Palmer等報道包裹在PEG-PCL囊泡內腔的人和牛 的血紅蛋白有和人紅細胞相近的氧氣親和性，可作為治療性氧氣載體(參見S Rameez, Bioconjugate Chem. , 2008, 19，1025)。蔣新國等報道表面標有老鼠抗小鼠單抗(0X26)、 內部載有模型多肽NC-1900的PEG-PCL囊泡能穿過血腦屏障(BBB)(參見ZQ Pang, J. Control. Release, 2008, 128，120)。日本東京大學的Kataoka課題組報道的基于 聚氨基酸的聚離子復合物囊泡(PICsomes)能包裹肌紅蛋白并保持其生物活性(參見A Kishimura, et al. Angew. Chem. -Int. Edit. , 2007, 46: 6085-6088)。但是，這些囊泡普遍對蛋白質的包裹效率低，體液中穩定性差，不能很好地保護蛋 白質在體內不被酶降解，體內循環時間短；蛋白質藥物到病灶部位如癌細胞內的釋放過慢 等缺陷，而且對靶向囊泡的研究還很少，這些都限制了聚合物囊泡生物的醫學應用。

發明內容
本發明的發明目的是提供一種功能性的可生物降解的雙親性聚合物，并采用該雙親性聚合物直接在水溶液中制備囊泡，以該囊泡作為蛋白質藥物的載體及釋放系統，以克 服現有的一些技術缺陷，提高囊泡對蛋白質藥物的包封效率，加強包裹蛋白的囊泡的穩定 性，從而提高蛋白質藥物的生物利用率，同時增加制備的簡便性。為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是一種雙親性聚合物，所述雙親性 聚合物的主鏈由親水鏈段和可生物降解的疏水鏈段構成，并且所述疏水鏈段的主鏈上接枝 短支鏈；
其中，所述親水鏈段的數均分子量為4 6kDa，所述親水鏈段選自但不限于聚乙二醇 (PEG)、葡聚糖、聚羥乙基丙烯酸甲酯(PHEMA)、聚甲基丙烯酸0羥丙酯(PHPMA)或聚乙烯醇 (PVA)中的一種；
所述可生物降解的疏水鏈段的分子量為親水鏈段的3 5倍，所述可生物降解的疏水 鏈段的主鏈由單體A和單體B無規共聚構成，并且單體A和單體B的摩爾比為5 20 1 ； 其中單體A選自但不局限于三亞甲基碳酸酯(TMC)或環狀碳酸酯單體中一種；單體B選自 但不限于丙烯酸酯基碳酸酯(AC)、乙烯砜基碳酸酯(VSC)中的一種；
權利要求
1.一種由雙親性聚合物自組裝構成的聚合物囊泡，所述雙親性聚合物的主鏈由親水鏈段和生物可降解的疏水鏈段構成，所述聚合物囊泡的膜由疏水鏈段構成，所述聚合物囊泡的內壁和外壁由親水鏈段構成，其特征在于 所述親水鏈段的數均分子量為4 6kDa，所述親水鏈段選自聚乙二醇、葡聚糖、聚羥乙基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸P羥丙酯或聚乙烯醇中的一種； 所述生物可降解的疏水鏈段的分子量為親水鏈段的3 5倍，所述生物可降解的疏水鏈段由單體A和單體B無規共聚構成，并且單體A和單體B的摩爾比為5 20 I;其中單體A選自三亞甲基碳酸酯或環狀碳酸酯單體中一種；單體B選自丙烯酸酯基碳酸酯、乙烯砜基碳酸酯中的一種； 所述生物可降解的疏水鏈段上接枝短支鏈，接枝的位置為單體B的雙鍵處；構成短支鏈的單體選自3_巰基丙酸、半胱氨鹽酸鹽或半胱氨酸中的一種；所述短支鏈的接枝率為0. 3 I。
2.根據權利要求I所述由雙親性聚合物自組裝構成的聚合物囊泡，其特征在于，雙親性聚合物在自組裝制備形成聚合物囊泡的方法包括以下步驟首先將雙親聚合物加入PH為5-9的水溶液中，攪拌6 12小時，使聚合物進行自組裝形成囊泡，疏水鏈段構成囊泡的膜，親水鏈段構成囊泡的內壁和外壁，從而形成具有穩定結構的聚合物囊泡。
3.權利要求I所述聚合物囊泡作為藥物載體裝載藥物的應用。
4.根據權利要求3所述聚合物囊泡作為藥物載體裝載藥物的應用，其特征在于，所述藥物選自親水性藥物中的一種或兩種、疏水性藥物中的一種、一種親水性藥物和一種疏水性藥物的混合物。
5.根據權利要求4所述聚合物囊泡作為藥物載體裝載藥物的應用，其特征在于，所述親水性藥物選自鹽酸阿霉素、甲氨蝶呤、順鉬、蛋白質、DNA或SiRNA中的一種；所述疏水性藥物選自阿霉素、姜黃素。
6.一種雙親性聚合物，所述雙親性聚合物的主鏈由親水鏈段和生物可降解的疏水鏈段構成，其特征在于所述親水鏈段的數均分子量為4 6kDa，所述親水鏈段選自聚乙二醇、葡聚糖、聚羥乙基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸P羥丙酯或聚乙烯醇中的一種； 所述生物可降解的疏水鏈段的分子量為親水鏈段的3 5倍，所述生物可降解的疏水鏈段由單體A和單體B無規共聚構成，并且單體A和單體B的摩爾比為5 20 I;其中單體A選自三亞甲基碳酸酯或環狀碳酸酯單體中一種；單體B選自丙烯酸酯基碳酸酯、乙烯砜基碳酸酯中的一種； 所述生物可降解的疏水鏈段上接枝短支鏈，接枝的位置為單體B的雙鍵處；構成短支鏈的單體選自3_巰基丙酸、半胱氨鹽酸鹽或半胱氨酸中的一種；所述短支鏈的接枝率為0. 3 I。
7.根據權利要求6所述雙親性聚合物，其特征在于，所述親水鏈段為聚乙二醇鏈段，所述生物可降解的疏水鏈段由三亞甲基碳酸酯和丙烯酸酯基碳酸酯無規共聚構成。
全文摘要
本發明公開了一種雙親性聚合物構成的囊泡及其應用，所述雙親性聚合物的主鏈由親水鏈段和可生物降解的疏水鏈段構成；親水鏈段分子量為4～6kDa；疏水鏈段分子量為親水鏈段的3～5倍，由單體A和單體B按摩爾比5～20∶1無規共聚構成，單體A選自三亞甲基碳酸酯或環狀碳酸酯；單體B選自丙烯酸酯基碳酸酯、乙烯砜基碳酸酯；疏水鏈段上接枝短支鏈，接枝的位置為單體B的雙鍵處；構成短支鏈的單體選自3-巰基丙酸、半胱氨鹽酸鹽或半胱氨酸；接枝率為0.3～1。采用該雙親性聚合物直接在水溶液中制備囊泡，作為蛋白質藥物的載體及釋放系統，可提高對蛋白質藥物的包封效率，藥物的生物利用率，加強包裹蛋白的穩定性。
文檔編號A61K9/51GK102657873SQ20121015818
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月21日 優先權日2012年5月21日
發明者孟鳳華, 李少科, 楊瑞, 鐘志遠 申請人:蘇州大學