專利名稱：異煙肼、利福平和茴三硫組合物及其口服制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥品及藥品制造技術領域，尤其涉及一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物及其口服制劑。
背景技術：
世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計資料顯示，近年結核病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈急劇增加的趨勢，死亡率居各類傳染病之首，我國是全球結核病高發(fā)國家之一。在世界衛(wèi)生組織推薦的標準抗結核治療方案中，異煙肼(isoniazid，INH)和利福平(rifampicin，RFP)仍是不可替代的一線抗結核藥，二者對于繁殖期和靜止期狀態(tài)的細菌均有較強的殺菌、抑菌作用，聯(lián)合應用對殺死細胞內(nèi)外結核桿菌有協(xié)同效果并可減少耐藥性。異煙肼的滅菌特性為它可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結核桿菌喪失多種能力(耐酸染色，增殖力，疏水性)而死亡，異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合，起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發(fā)現(xiàn)異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。利福平的滅菌特性為它與結核菌的菌體核糖核酸聚合酶結合后，干擾脫氧核糖核酸及蛋白質(zhì)的合成，從而達到了滅菌的目的。而且對耐藥的各種結核菌的變異菌株，不管細菌的代謝能力的強弱，或者結核菌在細胞內(nèi)或細胞外，都有抑滅菌活力。口服以后消化系統(tǒng)迅速吸收進入血液，并達到很高的血清濃度，同時分布到全身各器官組織內(nèi)和結核病灶內(nèi)。但是異煙肼、利福平具有肝臟毒性，導致藥物性肝損傷。異煙肼主要在人體肝臟內(nèi)經(jīng)N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2和乙酰輔酶A代謝為肼、乙酰肼、異煙腙、銨和二乙酰肼等代謝產(chǎn)物，其中肼和乙酰肼在肝臟經(jīng)細胞色素P4502E1 (cytochrome P450 2E1，cyp2el)氧化代謝后引起氧化應激，影響肝臟內(nèi)的抗氧化酶系統(tǒng)，引起肝臟內(nèi)還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)等抗氧化物耗竭，超過肝細胞的解毒功能，使肝細胞功能發(fā)生紊亂，最終導致氧化型肝損傷。利福平在體內(nèi)是與蛋白結合方式運到肝臟，在肝臟經(jīng)乙酰化隨膽汁排至腸道代謝。因此，它的毒性反應主要表現(xiàn)在對肝臟，尤其對膽道排泄功能的影響，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶增高、高膽紅素血癥、昏迷、肝壞死，嚴重者可導致死亡。結核患者在抗結核化學藥物治療中出現(xiàn)肝功能異常的發(fā)生率約2-28%，占抗結核藥不良反應的首位，出現(xiàn)嚴重肝損傷者占1_2%。因此，預防和減少抗結核藥所致的肝損傷一直是臨床急待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術的缺陷，提供一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物及其口服制劑，該復方藥劑協(xié)同作用強，有效降低不良反應發(fā)生率。為實現(xiàn)本發(fā)明目的，技術方案通過如下方式實現(xiàn)一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物，其特征在于該組合物含有0. 1%-99. 9% (重量比)的異煙肼、0. 1%-99· 9% (重量比)的利福平和99. 9%-0· 1% (重量比)的茴三硫。一種由異煙肼、利福平和茴三硫組合物制備成的口服制劑，其特征在于含有O.l%-99. 9% (重量比)的異煙肼、0. 1%-99· 9% (重量比)的利福平和99. 9%_0· 1% (重量比)的茴三硫的組合物制備成口服制劑。所述口服制劑為片劑或膠囊。異煙肼可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結核桿菌喪失多種能力(耐酸染色，增殖力，疏水性)而死亡，異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合，起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發(fā)現(xiàn)異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。利福平與結核菌的菌體核糖核酸聚合酶結合后，干擾脫氧核糖核酸及蛋白質(zhì)的合成，從而達到了滅菌的目的。而且對耐藥的各種結核菌的變異菌株，不管細菌的代謝能力的強弱，或者結核菌在細胞內(nèi)或細胞外，都有抑滅菌活力。口服以后消化系統(tǒng)迅速吸收進入血液，并達到很高的血清濃度，同時分布到全身各器官組織內(nèi)和結核病灶內(nèi)。茴三硫(anethol trithione)的化學結構中含S-S鍵及C=S鍵,處于不飽和五負環(huán)結構中，能明顯增強肝臟谷胱甘肽(GSH)水平，增強谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘 肽還原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GSH-Tx)活性，降低谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)活性，從而增強肝細胞活力，使膽汁分泌增多。茴三硫和異煙肼、利福平具有良好的協(xié)同作用，茴三硫的提高細胞能力，使膽汁分泌增多能夠有效治療由于異煙肼、利福平引發(fā)的肝損傷。異煙肼、利福平和茴三硫合用，能夠減少異煙肼、利福平的不良反應，減少肝損傷。本發(fā)明的有益效果為1)對結核病患者具有良好的治療效果；2)減小異煙肼、利福平引發(fā)的肝損傷。
具體實施例方式為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。實施例一稱取利福平150g、異煙肼IOOg和茴三硫I. 25g，卡波姆320g，HPMClOg，十八醇30g, NaHCO3均過80目篩，充分混勻后，加入適量的硬脂酸鎂作為潤滑劑，混合均勻后，干法直接壓片，硬度控制在3 4kg。實施例二稱取利福平150g，異煙肼100g，茴三硫2. 5g，原料藥與MCC (微晶纖維素)320g分別粉碎，過100目篩。以等量遞加法混合均勻并過80目篩，加適量2%HPMC溶液制成軟材，擠出滾圓。取出微丸，于50°C干燥3h，篩分得18 24目間微丸。篩板孔徑為0.9mm，擠出轉(zhuǎn)速為30r .mirT1,以50r ·mirf1高速剪切l(wèi)min, 40r ·mirf1滾圓4min。取適量乙基纖維素水分散體，加水稀釋配制成固含量濃度為12. 5%的包衣液，攪拌混合均勻，30°C保溫備用。將18 24目微丸置于微型流化床造粒包衣干燥機內(nèi)流化預熱,用已配制好的包衣液進行包衣，流化干燥即得。包衣溫度40°C，噴液速度I. ImL · min—1，霧化壓力0. 05MPa。填裝膠囊，即得。實施例三取Edragit RS IOOg溶于IOOOmL丙酮中，依次加入滑石粉20g，檸檬酸三乙酯20g，二甲基硅油適量，攪拌過夜得到包衣液。稱取異煙肼100g、利福平150g，茴三硫2. 5g，將原料藥粉碎至100目，與乳糖混合均勻，放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)入口溫度至35°C，預熱5min。然后調(diào)節(jié)沸騰風量使物料處于最佳流化狀態(tài)。調(diào)節(jié)進口溫度為40°C，噴霧壓力為150 kPa，噴霧速率為5 mL ^irT1,采用側(cè)噴方式噴入質(zhì)量濃度為I g -Γ1的乙基纖維素醇溶液200mL預造粒，直至噴完，停止噴液繼續(xù)干燥IOmin，取出粒子篩分，取80 120目的粒子再放入
流化床內(nèi)預熱5min ,按包衣增重100%、抗黏劑滑石粉與l:drag i t RS (—種制造包衣的
材料)的比例20%、噴霧速率5 mL · mirT1、噴霧壓力150KPa制備微囊，得到的包衣粉末加入質(zhì)量分數(shù)為1%的滑石粉混勻后在40°C老化10 min，得到異煙肼、利福平和茴三硫組合物緩釋微囊，填裝膠囊。每粒含有異煙肼O. lg、利福平O. 15g、茴三硫25mg。臨床研究資料診斷標準肺結核診斷標準按照中華醫(yī)學會結核病學分會肺結核診斷和治療指南 進行。納入標準所有病例均為臨床確診的初治菌陽肺結核患者,符合肺結核診斷標準；年齡18 70歲；體重大于40kg ;知情同意，能夠接受治療。排除標準妊娠或哺乳期婦女；合并嚴重的心、腦血管、肝臟、腎臟、血液學病變、肺臟疾病或影響其生存的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋病等；無嗜酒和吸毒。選擇2011年I月 2011年12月合肥市第一人民醫(yī)院住院病人200例，隨機分為治療組3組和對照組各50例。治療I組男33例，女17例，年齡18 70歲，平均(43.4±2.4)歲，病程范圍O. 5 27月，平均病程(9.0±2. 7)個月；治療2組男33例，女17例，年齡18 70歲，平均(42·3±3·8)歲，病程范圍O. 5 25月，平均病程(8. 5±2· 7)個月；治療3組男35例，女15例，年齡20 70歲，平均(41.5±2. 8)歲，病程范圍O. 5 28月，平均病程(9. 0±3. I)個月；對照組男37例，女13例，年齡18 70歲，平均(45. 2 ±3. 8)歲，病程范圍O. 5 28月，平均病程(9. O ±3. 2)個月。兩組患者性別、年齡、病程范圍、平均病程等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P〉0.05)。具有可比性。治療方法治療組服用異煙肼、利福平和茴三硫組合物實施例一、二、三，晨起空腹I次，每次3片/粒，左氧氟沙星O. 2 g早晚空腹各I次，葡萄糖醛酸內(nèi)酯O. I g空腹早中晚各I次，療程6周。對照組服用異煙肼利福平片，晨起空腹I次，每次3片，左氧氟沙星O. 2 g早晚空腹各I次，葡萄糖醛酸內(nèi)酯O. I g空腹早中晚各I次，療程6周。I、疲細囷學檢查。兩組患者均于治療6周后查疲涂片3次，觀察兩組患者6周后末痰菌陰轉(zhuǎn)情況。2、胸部X線影像學檢查。兩組患者于治療前，治療6周后時攝胸部正位片作為對t匕。其觀察指標及判定標準為病灶變化。完全吸收肺部病灶完全或基本吸收；顯著吸收病灶吸收>原病灶直徑1/2 ;吸收病灶吸收〈原病灶直徑1/2 ;無效病灶無明顯變化或病灶擴大。根據(jù)1982年全國結核病學術會議制定的標準，以完全吸收加顯著吸收為顯效，計算兩組顯效率。空洞變化。閉合原空洞不復存在；縮小空洞直徑<原空洞直徑1/2 ;不變空洞無明顯變化或空洞增大〈原空洞直徑1/2 ;增大空洞增大>原空洞直徑的1/2。3、毒副反應。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常值的2倍及總膽紅素、直接膽紅素其中一項異常即為肝功能異常，進行保肝治療。治療結果見下表
權利要求
1.一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物，其特征在于該組合物含有O. 1%-99. 9% (重量比)的異煙肼、O. 1%-99· 9% (重量比)的利福平和99. 9%-0· 1% (重量比)的茴三硫。
2.一種由權利要求I所述的異煙肼、利福平和茴三硫組合物制備成的口服制劑，其特征在于含有O. 1%- 99. 9% (重量比)的異煙肼、O. 1%-99. 9% (重量比)的利福平和99. 9%-0. 1%(重量比)的茴三硫的組合物制備成口服制劑。
3.根據(jù)權利要求2所述的由異煙肼、利福平和茴三硫組合物制備成的口服制劑，其特征在于所述口服制劑為片劑或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物及其口服制劑，涉及藥品及藥品制造技術領域，該組合物含有0.1%-99.9%(重量比)的異煙肼、0.1%-99.9%(重量比)的利福平和99.9%-0.1%(重量比)的茴三硫。茴三硫和異煙肼、利福平具有良好的協(xié)同作用，茴三硫的提高細胞能力，使膽汁分泌增多能夠有效治療由于異煙肼、利福平引發(fā)的肝損傷；異煙肼、利福平和茴三硫合用，能夠減少異煙肼、利福平的不良反應，減少肝損傷，而且對結核病患者具有良好的治療效果。
文檔編號A61K31/4409GK102940637SQ201210435948
公開日2013年2月27日 申請日期2012年11月5日 優(yōu)先權日2012年11月5日
發(fā)明者汪六一, 汪金燦, 吳函峰, 李彪 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司