專利名稱：金澤組合藥物在制備治療肺心病及并發癥藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥配方的新適應癥，更具體的說涉及金澤組合藥物在制備治療肺心病及并發癥肺動脈高壓藥物中的應用。
背景技術：
慢性肺源性心臟病(肺心病)是呼吸系統的一種常見病，是由肺組織、肺血管或胸廓的慢性病變引起肺組織結構和(或)功能異常，產生肺血管阻力增加，肺動脈壓力增高，使右心室擴張或(和)肥厚，伴或不伴右心功能衰竭的心臟病。肺動脈高壓是慢性肺心病發生、發展的病理生理學基礎，并對其病情和預后具有重要的意義。2001年提出的《慢性阻塞性肺疾病(COPD)全球倡議》指出，肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension, PAH)是COPD發展至肺心病的關鍵病理環節，并指出中度COPD患者往往合并肺動脈高壓(PAH)，重度患者一定合并有PAH。因此降低PAH，逆轉肺血管的病理變化是目前肺心病治療研究的重點之一。我國肺心病的患病率約為O. 4%，占蘭15歲人群約O. 7%。一旦患病，嚴重影響人體的健康，可造成勞動力喪失。2001年提出的《慢性阻塞性肺疾病(COPD)全球倡議》指出，PAH是COPD發展至肺心病的關鍵病理環節，并指出中度COPD患者往往合并PAH，重度患者一定合并有PAH。現代醫學認為PAH的治療包括(I)基本治療，主要是針對基礎疾病和相關危險因素進行治療。(2)PAH的傳統治療，主要包括華法令抗凝、吸氧、利尿劑和地高辛、多巴胺等，主要是針對右心功能不全和肺動脈原位血栓形成。(3)肺動脈血管擴張劑，目前臨床上應用的血管擴張劑有鈣離子拮抗劑，前列環素類似物，內皮素(Er)受體拮抗劑及5型磷酸二酯酶抑制劑等。理想的肺血管擴張劑應具備如下條件(I)使肺血管阻力降低20%以上；(2)使心搏出量增加或無 變化；(3)使肺動脈壓下降或無變化；(4)使體循環壓無改變或下降，但不引起低血壓癥狀。國內臨床上傳統的血管擴張劑有硝酸甘油、硝普鈉、酚妥拉明等，這些藥物對于左心疾病相關PAH的治療效果較好，但這些藥物具有非選擇性降壓的特點，往往造成低血壓，從而使心、腦、腎供血不足，加重其缺血狀態，而且多數藥物在降低肺動脈壓的同時也降低了 PaO2，并使心搏出量(CO)下降，加重心力衰竭，反而對PAH的持續治療不利。近年來國內外開發了一些降低肺動脈壓的新藥物，如前列環素類似物伊洛前列素，非選擇性ET受體拮抗劑波生坦(bosentan),選擇性ETA受體拮抗劑(sitaxsentan、Ambrisentan, ET)益米樂等，但是由于以上藥物價格昂貴，限制了在基層醫院的使用，且臨床應用時間較短，遠期療效尚需進一步觀察。

發明內容
傳統醫學認為肺心病屬于中醫學“肺脹”范疇，一般認為本病多屬本虛標實，本虛以氣陰兩虛為主，標實主要以血瘀水停、痰濁阻肺為主。在不同的病理過程中只有虛實的偏重，并無純虛純實證，本病的急性期亦然，患者常常存在氣陰兩虛、痰瘀阻肺并存的特點，所以臨床上常用益氣養陰、活血化瘀的治法。臨床研究發現，澤瀉聯合雪膽治療肺心病心力衰竭具有一定療效。有學者對其作用機制進行了初步研究。通過動物研究發現，含澤瀉低溫氧合血肺動脈灌注可通過降低促炎細胞因子的水平，提高抗炎細胞因子的水平，減輕體外循環相關的全身炎癥反應。
以活體小鼠為實驗模型，用腎上腺素加重心臟負擔，增加心肌耗氧量使其低壓缺氧，結果顯示腎上腺素組(lmg/kg，皮下注射)平均生存時間與對照組相比減少了 47. 5% (P<O. 01);雪膽的95%乙醇浸出物(O. 3g/kg，腹腔注射)加腎上腺素組平均生存時間比腎上腺素組延長64. 8% (P < O. 05)，但與對照組相比無明顯差異(P > O. 05);說明雪膽醇浸出物能適度改善由于腎上腺素增加心肌耗氧量而致低壓缺氧狀況，對心肌缺氧有保護作用。 離體兔心灌注實驗表明，澤瀉醇提物的水溶性部分能顯著增加冠脈流量，對心率無明顯影響，對心肌收縮力呈輕度的抑制作用。體外實驗發現澤瀉對正常有肝硬變大鼠具有明顯的血管擴張作用。這可能是通過血管內皮細胞增加前列環素(PGI2)和一氧化氮的釋放而發揮擴展血管作用，該作用具有血管內皮依賴性。
本發明在傳統金澤方的基礎上，提供了該方在制備治療肺心病及并發癥肺動脈高壓藥物中的應用。
金澤組合藥物在制備治療肺心病及并發癥藥物中的應用。
金澤組合藥物在制備治療所述肺心病的并發癥肺動脈高壓藥物中的應用。
所述治療肺動脈高壓是指動脈性肺動脈高壓、肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓中的任意一種或幾種病癥。
所述動脈性肺動脈高壓包括藥物和毒物所致肺動脈高壓、相關性肺動脈高壓、特發性肺動脈高壓。
所述肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓包括慢性高原病、肺泡通氣不足、其他伴有限制性、阻塞性或混合性通氣障礙的肺部疾病。
所述金澤組合藥物為雪膽和澤瀉·的原藥材粉碎混合物或/和雪膽和澤瀉的原提取物的混合物。
所述金澤組合藥物中雪膽澤瀉的重量比為1:1-20。
所述金澤組合藥物的劑型包括膠囊劑、片劑以及丸劑。
本發明的有益技術效果是本發明提供的金澤組合藥物治療肺心病具有良好的活性，并且對于肺心病的并發癥肺動脈高壓，包括藥物和毒物所致肺動脈高壓、肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓具有療效。
具體實施方式
實施例1金澤組合藥物的制備
稱量雪膽原藥材1kg、澤瀉原藥材1kg，分別粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲鹿法，分別用95%乙醇浸潰24小時后進行滲漉，至滲漉液色淡為止，漉液減壓回收乙醇，濃縮成稠膏。澤瀉稠膏用熱蒸餾水洗滌二次，與雪膽稠膏合并，即得金澤組合藥物I ;
稱量雪膽膽原藥材1kg、澤瀉原藥材10kg，按上述方法即得金澤組合藥物II ；
稱量雪膽膽原藥材1kg、澤瀉原藥材20kg，按上述方法即得金澤組合藥物III。
在藥物生產中可將金澤組合藥物1、I1、III加輔料適量，混勻，制成顆粒，干燥，裝入膠囊，得到金澤膠囊；也可以將金澤組合藥物1、I1、III加輔料適量，混勻，制成顆粒，干燥，壓制成片；或者將金澤組合藥物1、I1、III加輔料適量，制成丸劑。實施例2金澤組合藥物對大鼠肺心病的活性作用考察60只SD大鼠隨機分為6組正常對照組，模型組，實施例1提供的金澤組合藥物1、I1、III組和硝苯地平組，每組各10只。用乙醇和生理鹽水(2:8)混合液配制1%MGT溶液(60mg/kg) —次性腹腔注射造模，正常對照組則給予同等劑量乙醇和生理鹽水(2 :8)混合液。造模后第2天開始灌胃，空白組、模型組每天生理鹽水灌胃lml/kg，金澤組合藥物1、
I1、III組每天給藥量以原藥材重量計算分別為3g/kg、3g/kg、3g/kg，硝苯地平組每天劑量10mg/kg,每只大鼠每天均灌胃兩次,連續給藥28天,在末次給藥后I小時采集標本。心臟置于10%中性甲醛溶液中固定I周，稱取右心室(RV)和左心室加室間隔(LV+S)的重量，并以RV/(LV+s)比值作為右心肥厚指數。采用放免法測定測定血漿ET-1、TXB2J-1ceto-PGF1 α水平，嚴格按照說明書操作。酸還原酶法測定，血清Ν02_，NO3-濃度反映NO含量，嚴格按照說明書操作。每組隨機選取8個標本，RT-PCR檢測ET-1mRNA的表達。每一樣本以目的條帶與β -actin條帶灰度的比值作為樣本的表達。取右下肺置于10%中性甲醛溶液中固定I周，常規石蠟制片，HE染色。光學顯微鏡下利用HPIAS-1000病理圖文分析系統采集圖像，測量肺小動脈管壁厚度、血管直徑、管腔面積、血管總面積，然后計算管壁厚度與血管半徑百分比[WT(%)]、管壁面積與血管總面積百分比[WA(%)]，管腔面積與血管總面積百分比[LA(%)];每張切片均選取3 5個小動脈進行定量分析，并取其平均 值 進行統計學分析。統計方法所得數據以均數土標準差(JS土s)表示，采用SPSS13. O統計軟件包進行處理。多樣本均數比較采用單因素方差分析，以P〈0. 05作為差異具有統計學意義。各組大鼠右心肥厚指數、血TXB2、6-keto_PGEla、ET-1水平、NO含量及肺組織ET-1mRNA表達的比較見表I。表I各組大鼠右心肥厚指數、血TXB2、6-keto-PGEla、ET-1、NO及ΕΤ-lmRNA表達
的比較(x±s)
權利要求
1.金澤組合藥物在制備治療肺心病及并發癥藥物中的應用。
2.金澤組合藥物在制備治療所述肺心病的并發癥肺動脈高壓藥物中的應用。
3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于所述治療肺動脈高壓是指動脈性肺動脈高壓、肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓中的任意一種或幾種病癥。
4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于所述動脈性肺動脈高壓包括藥物和毒物所致肺動脈高壓、相關性肺動脈高壓、特發性肺動脈高壓。
5.根據權利要求3所述的應用，其特征在于所述肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓包括慢性高原病、肺泡通氣不足、其他伴有限制性、阻塞性或混合性通氣障礙的肺部疾病。
6.根據權利要求1所述的應用，其特征在于所述金澤組合藥物為雪膽和澤瀉的原藥材粉碎混合物或/和雪膽和澤瀉的原提取物的混合物。
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于所述金澤組合藥物中雪丹澤瀉的重量比為 1:1-20。
8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于所述金澤組合藥物的劑型包括膠囊劑、片劑以及丸劑。
全文摘要
本發明在傳統金澤方的基礎上，提供了該方在制備治療肺心病及并發癥肺動脈高壓藥物中的應用；本發明提供的金澤組合藥物治療肺心病具有良好的活性，并且對于肺心病的并發癥肺動脈高壓，包括藥物和毒物所致肺動脈高壓、肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓具有療效。
文檔編號A61K36/884GK103055059SQ20121044760
公開日2013年4月24日 申請日期2012年11月9日 優先權日2012年11月9日
發明者楊大堅, 陳新滋, 陳國慶, 陳士林, 徐宏喜 申請人:重慶市中藥研究院, 香港浸會大學