專利名稱：一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種女性用宮內給藥系統(tǒng)，更具體地說，是涉及一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術：
目前，市場上含孕酮宮內給藥系統(tǒng)主要是曼月樂(Mirena)，但其為支架結構，對婦女的子宮造成一定損傷。用于治療婦科疾病的宮內給藥系統(tǒng)也通常是以宮內節(jié)育器的形式出現。宮內節(jié)育器(Intrauterine Device, IUD)是放置在女性子宮腔內的避孕器具,是一種安全、有效、簡便、經濟，并且可逆的節(jié)育方法。2002年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數據顯示，全世界有超過I. 56億婦女使用IUD，且其使用率呈上升趨勢，我國使用IUD的女性超過I億，約占全世界總使用人數的2/3。國內廣泛使用的含藥宮內給藥系統(tǒng)中的藥物主要是吲哚美辛、甾體激素，如以市場暢銷的曼月樂為代表的IUD其含藥為甾體激素。曼月樂為T型支架，橫臂材料為聚乙烯，釋藥系統(tǒng)為左炔諾孕酮(LNG)與硅橡膠共混物儲庫。支架結構的宮內節(jié)育器，放置技術要求高，與子宮形態(tài)不吻合時可導致節(jié)育器的脫落、疼痛、意外妊娠以及不正?；驀乐氐淖訉m出血副反應，給育齡婦女身心健康造成傷害，同時使用曼月樂的婦女的閉經發(fā)生率較高。2001 年，比利時研制一種無支架的 IUS : (FibroPlant levonorgestrel intrauterinesystem)，釋藥的基體材料為乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)，藥物為LNG，用于治療月經過多與避孕，通過有效的抑制內膜而有效的減少出血量，并達到避孕的效果。這種宮內節(jié)育器有兩種規(guī)格，分別釋放LNG 141!8/(1或2(^8/(1，使用期限均為5年。同為比利時研制的Femilis含藥宮內節(jié)育器，結構與曼月樂相近，同為T型IUD，具有柔性臂，釋藥系統(tǒng)的基體材料為EVA，釋放LNG 20ii g/d，使用期限為5年，另一種比Femilis尺寸小一些的Femilisslim適用于已絕經婦女,其釋放LNG 20 y g/d, 3年使用期。Femilis系列宮內節(jié)育器與曼月樂相比，簡化了放置技術的要求。另一類宮內給藥系統(tǒng)是通過銅與藥物協(xié)同作用，起到避孕或治療婦科疾病的作用。含銅宮內給藥系統(tǒng)在宮腔的宮底部釋放大量銅離子，能改變子宮內膜堿性磷酸酶的活性，影響子宮內膜與孕卵的同步發(fā)育，同時具有殺精子和細胞毒性作用，可靠地增加了抗生育效果，但對于含銅宮內給藥系統(tǒng)，銅離子存在“爆釋”現象，即含銅宮內給藥系統(tǒng)在置入子宮的初期存在的銅離子釋放速率遠遠高于初期以后的平均釋放速率的現象。這種“爆釋”現象導致宮腔液中的銅離子濃度比正常時候高出數倍甚至數十倍，過高的銅離子濃度不但不再增強含銅宮內給藥系統(tǒng)的避孕效果，反而會加重子宮內膜的炎癥和組織損傷，使子宮內膜局部纖溶活性增加，最終成為導致宮內給藥系統(tǒng)置入初期出血量增大、出血時間延長、疼痛、盆腔炎疾病(PID)等的原因之一。綜上，目前研究的含孕酮的宮內給藥系統(tǒng)或者為支架結構，會對婦女的子宮造成一定損傷；或者為含銅宮內給藥系統(tǒng)，其中銅的副作用也對婦女造成了一定的傷害。個別宮內給藥系統(tǒng)的研究已進展至臨床前期，但距實際應用還有較大距離，而且存在給藥系統(tǒng)形態(tài)不合理的問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明就是針對上述問題，提供了一種長度小、重量輕、高效、可逆的生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。為了實現本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案，包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由生物降解聚合物制成。藥芯中，孕酮或可用于宮內的緩控釋藥物與生物降解聚合物的質量比為0. I 30 100。尾絲材料是聚乙烯或聚丙烯。所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對二氧環(huán)己酮(PD0)、丙交酯(LA)、己內酯(CL)、乙交酯(GA)線型聚合物、星型聚合物或交聯型聚合物。所述的線型聚合物為均聚物或共聚物。交聯型聚合物的制備采用一步聚合成型法或輻照法。一步聚合成型法于80 160°C下在模具內進行，單體混合摩爾比為100 : 0 0 100，交聯劑與單體混合物的摩爾比為0. 01 IOmol %。交聯劑為雙環(huán)均可發(fā)生開環(huán)聚合反應的雙環(huán)環(huán)酯，為2，4，8，10-雜螺[5，5]十一燒_3，9_ 二麗(結構式I)、5，5'-氧基二亞甲基二(5_乙基-I，3_ 二氧雜環(huán)己燒~2~麗)(結構式2)、4，4' - 二氧雜環(huán)庚烷_7，7' -二酮(結構式3)或5，5' _(丙烷-二基)二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(結構式4)中的一種或一種以上。
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O結構式I結構式權利要求
1.一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由生物降解聚合物制成。
2.根據權利要求I所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，藥芯中，孕酮或可用于宮內的緩控釋藥物與生物降解聚合物的質量比為0. r30 :100。
3.根據權利要求I所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對二氧環(huán)已酮(PDO)、丙交酯(LA)、己內酯(CL)、乙交酯(GA)的線型聚合物、星型聚合物或交聯型聚合物，所述的線型聚合物為均聚物或共聚物。
4.根據權利要求3所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，交聯型聚合物的制備采用一步聚合成型法或輻照法。
5.根據權利要求4所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，一步聚合成型法中的交聯劑為雙環(huán)均可發(fā)生開環(huán)聚合反應的雙環(huán)環(huán)酯。
6.根據權利要求5所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的交聯劑為2，4，8，10-雜螺[5，5] i^一烷-3，9-二酮、5，5’-氧基二亞甲基二(5-乙基_1，3- 二氧雜環(huán)己燒~2~酮)、4，4’ - 二氧雜環(huán)庚燒-7，7’ - 二酮或5，5’ -(丙燒-二基)二氧雜環(huán)庚烷-2-酮中的一種或一種以上。
7.根據權利要求4所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，一步聚合成型法于8(T16(TC下在模具內進行，單體混合摩爾比為100:(T0:100，交聯劑與單體混合物的摩爾比為0. Of 10mol%。
8.根據權利要求4所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，輻照法為將基體材料為線型聚合物或星型聚合物的緩控釋管材和藥芯在X射線、靜電加速器或電子直線加速器上進行f IOM劑量的照射。
9.根據權利要求I所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的緩控釋管材中還添加了粒徑為5 150 的氯化鈉或泊洛沙姆，加入量占緩控釋管材總重量的0. 5 10%。
10.根據權利要求I所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，緩控釋管材的外徑為I. 2 3. 0 mm,壁厚0. 2 0. 5mm,宮內緩控釋給藥系統(tǒng)的長度為20 40 mm,釋放量為2 40 yg/d。
11.根據權利要求I所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，宮內緩控釋給藥系統(tǒng)的兩端均設置了固定結，分別為固定結一和固定結二。
12.—種權利要求I所述的生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于， 當生物降解聚合物為線型聚合物或星型聚合物時，制備步驟為， (1)緩控釋管材的制備采用螺桿擠出機法或模壓法，緩控釋管材的外徑為I.2 3. 0mm,壁厚 0. 2 0. 5mm ； (2)藥芯的制備將質量比為0.r30 100的孕酮或可用于宮內的緩控釋藥物和生物降解聚合物混合均勻后，采用螺桿擠出機法或模壓法將混合料制成藥芯；(3)利用滴加法或壓合法對緩控釋管材進行封堵； 當生物降解聚合物為交聯型聚合物時，制備步驟為， (1)緩控釋管材的制備采用一步聚合成型法或輻照法進行交聯，緩控釋管材的外徑為I.2 3. O mm,壁厚 0. 2 0. 5mm ； (2)藥芯的制備將質量比為0.r30 100的孕酮或可用于宮內的緩控釋藥物與線型聚合物或星型聚合物混合均勻，使用螺桿擠出機法或模壓法將混合料制成藥芯后采用輻照法進行交聯； (3)利用溶脹法或滴加法對緩控釋管材進行封堵。
13.根據權利要求12所述的生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，緩控釋管材的制備過程中還添加了粒徑為5 150i!m的氯化鈉或泊洛沙姆，加入量占緩控釋管材總重量的0. 5 10%。
14.根據權利要求12所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對二氧環(huán)已酮(PDO)、丙交酯(LA)、己內酯(CL)、乙交酯(GA)的線型聚合物、星型聚合物或交聯型聚合物，所述的線型聚合物為均聚物或共聚物。
15.根據權利要求12所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，滴加法的具體步驟為，將藥芯以及尾絲裝入緩控釋管材中，然后將生物降解材料熔化，滴加到緩控釋管材的兩端，冷卻后實現緩控釋管材的兩端的封端；或者先將藥芯以及尾絲裝入緩控釋管材中，然后將生物降解材料溶于有機溶劑中形成粘稠液體，再滴加到緩控釋管材的兩端，待溶劑揮發(fā)后實現緩控釋管材的兩端的封端； 壓合法具體步驟為，將藥芯以及尾絲裝入緩控釋管材中，然后將緩控釋管材的兩端分別在加熱設備上加熱并同時施加壓力成型，冷卻后實現緩控釋管材的兩端的封端；或者先將藥芯以及尾絲裝入緩控釋管材中，然后將緩控釋管材的兩端置于有機溶劑中，取出后施加壓力成型，待溶劑揮發(fā)后實現緩控釋管材的兩端的封端； 溶脹法的具體步驟為，將緩控釋管材的兩端浸入有機溶劑中使之溶脹，然后將制得的藥芯以及尾絲裝入兩端已經溶脹的緩控釋管材中，最后塞入交聯型聚合物，待溶劑揮發(fā)完全后即可實現封堵。
16.根據權利要求15所述的一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為丙酮、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基酰胺、二甲基亞砜中的一種以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種女性用宮內給藥系統(tǒng)，更具體地說，是涉及一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。本發(fā)明提供了一種長度小、重量輕、高效、可逆的生物降解材料宮內緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由生物降解聚合物制成。本發(fā)明無支架，不含銅離子、安全、實用，放置技術簡單。
文檔編號A61J3/00GK102743328SQ20121012606
公開日2012年10月24日 申請日期2012年4月26日 優(yōu)先權日2012年4月26日
發(fā)明者關艷敏, 李建新, 楊丹, 楊立群 申請人:遼寧省計劃生育科學研究院