專利名稱：供注射用的復合磷酸氫鉀藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域中的藥品，尤其是涉及一種對光穩定，不易析出，穩定性好的供注射用的復合磷酸氫鉀藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
機體不能通過胃腸攝取食物營養時，通過靜脈輸入營養液的方法。又稱腸外營養。分一般靜脈營養和完全靜脈營養兩類。一般靜脈營養是通過外周靜脈輸入營養液(以葡萄糖為主)。此法沿用已久，操作簡便，但從外周靜脈不能輸入高滲溶液(高滲液刺激靜脈，易引起血栓靜脈炎)，故不能滿足患者營養的需要。完全靜脈營養是通過深靜脈輸入高營養液(包括氨基酸、必需脂肪酸、維生素、電解質和微量元素等)，可滿足患者高營養的需求，1962年臨床應用此法獲得成功。靜脈營養的能源物質最早是以葡萄糖溶液為主，之后是麥 芽糖、果糖、糖醇等。乳化脂肪的研究與應用為靜脈營養提供了高能源物質。乳化脂肪由植物油、乳化劑、水及張力劑組成。靜脈營養的氮源物質主要是水解蛋白和結晶氨基酸。水解蛋白的原料主要是酪蛋白和血纖維蛋白。主要適應癥為①無法通過胃腸道攝食者如食管瘺、腸瘺、胃腸道畸形等。②胃腸道嚴重創傷、嚴重炎癥等。③胃腸道嚴重功能損害，如潰瘍性結腸炎、消化道出血等。④經胃腸攝食有危險，如氣管食管瘺、喉關閉不全等。完全靜脈營養與等滲氨基酸或葡萄糖輸液療法的不同點是①溶液進入血循環的途徑不同，前者由深靜脈，后二者由周圍靜脈進入。②前者供給熱量較高，常稱為靜脈高營養，后者供應熱量較低。③前者可以長期應用以維持生命，高營養液連續滴注時間可達一個月、數月至一年不等，后者則不然。靜脈營養液的性質不同，進入靜脈的途徑也不同。若靜脈營養液是高滲糖類溶液，就只能采用導管從深靜脈輸注，因這類溶液濃度大，從周圍靜脈輸注容易引起血栓靜脈炎。若靜脈營養液由糖類、乳化脂肪與氨基酸組成，則可從周圍靜脈輸入。復合磷酸氫鉀注射液1998年在中國上市，主要用于完全胃腸外營養療法中作為磷與鉀的補充劑，如各種手術及創傷病人、心腦血管、肝病等多種慢性病病人。申請號為CN201010208559. 5的發明涉及一種復合磷酸氫鉀注射液的生產方法，依次包括配料、脫色、灌封、滅菌、檢漏、燈檢、燙瓶、印字以及包裝步驟，所述生產方法還包括在所述灌封步驟之后、所述的包裝步驟之前，對所述注射液進行至少一次加熱-冷卻處理，所述加熱-冷卻處理是指首先將注射液升溫至40°C 100°C，接著任其自然冷卻至環境溫度。本發明所得注射液即使遇到驟冷的環境或在低溫儲存環境下也不會有結晶析出，保證了產品的質量和使用性能。但該專利僅僅從工藝上解決析晶問題，并沒有從根本上解決問題。現有技術生產的復合磷酸氫鉀注射液對存儲溫度控制、避光的要求都有非常嚴格的要求，在使用、保存及運輸上都存在不便。臨床應用中，已上市產品產品經常因為保存不當或運輸過程中溫度變化而造成，產品晶體析出，無法保證產品質量。本發明人經過長期研究，意外發現，應用特殊的輔料，特定工藝制備的復合磷酸氫鉀藥物組合物，耐光性好，不易析出，穩定性好，不僅成功解決了復合磷酸氫鉀的穩定性差的問題，降低生產成本，易于實施，可實現產業化，經濟效益顯著。

發明內容
本發明的第一目的在于提供一種供注射用的復合磷酸氫鉀藥物組合物，該復合磷酸氫鉀注射液對光穩定，不易析出，穩定性好，對提高產品收率，降低成本，實現產業化，更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。本發明的第二目的在于提供本發明所述的供注射用的復合磷酸氫鉀藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的復合磷酸氫鉀藥物組合物，對光穩定，不易析出，澄明度好，穩定性好。為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案一種供注射用的復合磷酸氫鉀藥物組合物，每1000支所述的復合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀435.4-870.8g
磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計487.7-975.4g
依地酸鈣鈉l-2g
注射用水加至2L-4L。優選，每1000支所述的復合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀435.4g
磷酸氫二鉀二水合物以磷酸氫二鉀計487.7g 依地酸鈣鈉 Ig
注射用水加至2L。更優選，每1000支所述的復合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀870.8g
磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計975.4g
依地酸鈣鈉2g
注射用水加至4L。本發明所述的復合磷酸氫鉀藥物組合物是采用如下方法制備的取處方量注射用水70%，溫度在70_80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調節pH值范圍在5. 5-6. 5 ；向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復合磷酸氫鉀注射液。本發明中，所述的藥用炭的用量為O. 05-0. 1%。
本發明中，所述的攪拌是在70-80°C下攪拌30分鐘。本發明中，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，優選為121°C熱壓滅菌15分鐘。為實現本發明的第二目的，本發明采用如下技術方案本發明所述的復合磷酸氫鉀藥物組合物的制備方法，其中，該方法包括如下步驟取處方量注射用水70%，溫度在70_80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調節pH值范圍在5. 5-6. 5 ；向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復合磷酸氫鉀注射液。
根據前述的制備方法，其中，所述的藥用炭的用量為O. 05-0. 1%。根據前述的制備方法，其中，所述的攪拌是在70-80°C下攪拌30分鐘。根據前述的制備方法，其中，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，優選為121°C熱壓滅菌15分鐘。以下對本發明更加詳細的闡述本發明一方面提供一種供注射用的復合磷酸氫鉀藥物組合物，每1000支所述的
復合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀435.4-870.8g
磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計487.7-975.4g
依地酸鈣鈉l-2g
注射用水加至2L-4L。傳統的復合磷酸氫鉀注射液，對光穩定性差，易降解，析出，質量無法保證。本發明中，在對復合磷酸氫鉀注射液光的穩定性研究過程中，發現選用一定量的依地酸鈣鈉，絡合金屬離子后，再溶解磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物，可以有效提高該制劑對光的穩定性，也使其不易析出，有關物質無變化。經過數十次的試驗處方的篩選及試驗數據的總結，優化了其處方量，不僅解決了對光穩定性差的問題，而且使產品澄明度好，產品質量穩定。本發明所述一種供注射用的復合磷酸氫鉀藥物組合物，每1000支所述的復合磷
酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀435.4-870.8g
磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫一.鉀計487.7-975.4g
依地酸鈣鈉l-2g
注射用水加至2L-4L。優選，每1000支所述的復合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為磷酸二氫鉀435.4g
磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計487.7g
依地酸鈣鈉Ig
注射用水加至2L。優選，每1000支所述的復合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀870.8g
磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計975.4g 依地酸鈣鈉 2g
注射用水加至4L。本發明人經過大量的試驗研究發現，當作數的復合磷酸氫鉀藥物組合物為上述更有選配方時，所述的注射液的質量最佳，穩定性最好。本發明的另一方面提供本發明所述的復合磷酸氫鉀注射液的制備方法，該方法簡單易行，所制備的復合磷酸氫鉀注射液對光穩定，不會析出，澄明度好，穩定性好。本發明所提供的制備方法包括取處方量注射用水70%，溫度在70-80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調節PH值范圍在5. 5-6. 5 ;向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復合磷酸氫鉀注射液。按照本發明方法制得的復合磷酸氫鉀注射液經工業化放大生產機穩定性考察，證明產品穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。本發明所述的制備方法中，所述的藥用炭的用量為O. 05-0. 1%。本發明所述的制備方法中，所述的攪拌是在70-80°C下攪拌30分鐘。加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對復合磷酸氫鉀并無吸附，本發明人采用紫外可見分光光度法測定復合磷酸氫鉀的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時間對注射液中復合磷酸氫鉀含量的影響。結果表明，藥用炭用量在O. 05-0. 1%，吸附時間在30分鐘，吸附溫度在70-80°C，效果最佳。本發明所述的制備方法中，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，優選為121°C熱壓滅菌15分鐘。本發明產品為復合磷酸氫鉀的滅菌水溶液，滅菌條件很關鍵，既要達到滅菌效果，又不能破壞溶液，本發明人對滅菌條件進行了考察，詳見試驗例4。結果表明，在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，其中在121°C熱壓滅菌15分鐘，效果最佳。與現有技術相比，本發明具有如下優點I)本發明所提供的新的復合磷酸氫鉀組合物徹底解決了復合磷酸氫鉀對光的穩定性問題。2)本發明所提供的復合磷酸氫鉀注射液對于提高該產品的收率、降低產品的市場風險，更好的應用于臨床治療有著很大的幫助。3)本發明所提供的新的復合磷酸氫鉀組合物經工業化大生產及穩定性考察，證明產品質量穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。4)本發明所提供的新的復合磷酸氫鉀組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的復合磷酸氫鉀注射液對光穩定，不會析出，澄明度好，穩定性好。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明實施例I每1000支所述的復合磷酸氫鉀注射液藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀435.4g
磷酸氫一.鉀三水合物以磷酸氫一.鉀計487.7g
依地酸鈣鈉Ig
注射用水加至2L。制備工藝取處方量注射用水70%，溫度在70_80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調節pH值范圍在5. 5-6. 5 ;向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復合磷酸氫鉀注射液。實施例2每1000支所述的復合磷酸氫鉀注射液藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀435.4g
磷酸氫一.鉀三水合物以磷酸氫一.鉀計487.7g
依地酸鈣鈉Ig
注射用水加至4L。制備工藝同實施例I。實施例3每1000支所述的復合磷酸氫鉀注射液藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氧鉀870.8g
磷酸氫二鉀二水合物以磷酸M 二鉀計975.4g
依地酸鈣鈉2g
注射用水加至4L。
制備工藝取處方量注射用水70%，溫度在70_80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調節pH值范圍在5. 5-6. 5 ;向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復合磷酸氫鉀注射液。比較實施例I每1000支所述的復合磷酸氫鉀注射液藥物組合物，其配方組成為磷酸二氫鉀435. 4g磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計487. 7g注射用水加至2L。
制備工藝取處方量注射用水70%，溫度在70_80°C，加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調節pH值范圍在5. 5-6. 5 ；向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復合磷酸氫鉀注射液。比較實施例2CN201010208559. 5 實施例 I一種復合磷酸氫鉀注射液的生產方法，包括如下步驟(I)配料稱取處方量的磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀(三結晶水)，加入注射用水，攪拌使完全溶解；(2)脫色向步驟(I)的溶液中加入活性炭，攪拌脫色后過濾，保留濾液；(3)灌封將步驟(2)所得濾液灌裝入清潔合格的安瓿瓶中熔封；(4)高溫(121°C下)滅菌；(5)檢漏在真空條件下的滅菌柜內，吸入80°C的色水進行檢漏，檢漏后，取出注射液，放置在室溫條件下(10°c左右)使其自然降至室溫；(6)燈檢；(7)燙瓶用80°C熱水清洗安瓿瓶的外表面；(8)印字在安瓿瓶外寫上批號、生產日期和有效期；(9)包裝產品進入外包裝入庫。試驗例I該試驗例用于考察處方的溶液穩定性及依地酸鈣鈉處方量和溶液的澄明度、結晶及沉淀的影響情況。處方組成
權利要求
1.一種供注射用的復合磷酸氫鉀藥物組合物，其特征在于，每1000支所述的復合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為 磷酸二氫鉀435.4-870.8g 磷酸氫一.鉀三水合物以磷酸氫一.鉀計487.7-975.4g依地酸鈣鈉l-2g注射坩水加至2L-4U
2.權利要求I所述的復合磷酸氫鉀藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 取處方量注射用水70%，溫度在70-80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調節pH值范圍在5. 5-6. 5 ；向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復合磷酸氫鉀注射液。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的藥用炭的用量為O.05-0. 1%。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的攪拌是在70-80°C下攪拌30分鐘。
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15-20分鐘。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15分鐘。
全文摘要
本發明公開了一種供注射用的復合磷酸氫鉀藥物組合物，該復合磷酸氫鉀注射液由磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀三水合物、依地酸鈣鈉組成，每支含有磷酸二氫鉀435.4-870.8mg，磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計487.7-975.4mg，依地酸鈣鈉1-2mg，注射用水加至2L-4L。其制備方法為取處方量注射用水70%，溫度在70-80℃，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始pH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調節pH值范圍在5.5-6.5；向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復合磷酸氫鉀注射液。該復合磷酸氫鉀藥物組合物對光穩定性好，不會產生結晶、澄明度，穩定性好，該發明對提高產品收率，降低成本，實現產業化，更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。
文檔編號A61K47/18GK102813675SQ20121033149
公開日2012年12月12日 申請日期2012年9月7日 優先權日2012年9月7日
發明者張昊 申請人:天津市嵩銳醫藥科技有限公司