專利名稱：無針注射器和優(yōu)化注射性能的無針注射器設(shè)計參數(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用無針注射來輸送液體藥物制劑，并且確切地涉及與輸送期間制劑壓力分布相關(guān)的參數(shù)，這些參數(shù)可用于優(yōu)化使用無針注射技術(shù)的注射性能。這些參數(shù)的合適選擇可用于優(yōu)化期望水平的成功注射，即從無針注射器輸送通過皮膚進(jìn)入皮下組織的注射劑。
背景技術(shù)：
在很多情況下，指 定藥物的注射可以在家里進(jìn)行。然而，許多患者討厭針頭或者患有針頭恐懼癥和/或具有其它的難處，包括無法或不愿意遵循復(fù)雜的操作說明、對自行施藥有所擔(dān)心以及害怕針刺傷害和交叉感染。于是會難以確保治療順應(yīng)性。此外，存在一個問題、即患者需要進(jìn)行訓(xùn)練以自行執(zhí)行注射，然而一些情況表明患者會自行執(zhí)行注射的數(shù)量僅僅是少數(shù)。此外，通常需要對針和注射器進(jìn)行充填，并且對于一些制劑而言，藥物是干燥的并且需要重構(gòu)，這使得自行施藥更為復(fù)雜并且降低順應(yīng)性。這些問題通常排除了在家中進(jìn)行處理、或者是自行處理或者是通過諸如家庭成員之類相對未經(jīng)訓(xùn)練的看護(hù)者進(jìn)行處理的可能性。無法在家中服藥會導(dǎo)致較高的治療成本、延遲處理、降低順應(yīng)性、減小舒適性以及可能暴露于醫(yī)源性感染。在高粘度的制劑、包括但不局限于受控釋放的制劑以及諸如單克隆抗體(MAB)之類生物藥物的制劑的情形下，有一些問題尤為突出。高粘度導(dǎo)致許多輸送問題，例如對于針和注射器而言高度需要手持強(qiáng)度、較長的輸送時間以及與大孔徑針相關(guān)聯(lián)的附加疼痛和恐懼。因此，需要不使用針來輸送這些復(fù)合物，較佳地使用無需充填、重構(gòu)或其它復(fù)雜程序的系統(tǒng)以快速的自動方式來輸送這些復(fù)合物。對于急性虛衰情況而言，能容易且快速自行施藥的劑型會是極為關(guān)鍵的，例如用于偏頭痛和叢集性(cluster)頭痛的翠普登(triptans)中的小分子或胰高血糖素、用于低血糖的急性處理的多肽?？诜幬锞哂幸子谧孕惺┧幍膬?yōu)點。然而，許多藥物、尤其是肽和蛋白質(zhì)藥物由于消化和首先通過肝代謝而具有極為有限的口服生物藥效率。此外，口服輸送之后的吸收會延遲，到達(dá)峰值等離子濃度的時間(Tmax)是約40分鐘或更長。已知無針注射器能解決患者對于針的恐懼癥、治療順應(yīng)性、針刺傷害以及交叉感染的上述問題。然而，重要的是適當(dāng)?shù)剡x擇設(shè)計參數(shù)、例如藥物容器中的壓力、注射噴嘴或噴口的大小以及輸送過程中的壓力分布以確保實現(xiàn)成功的注射。參數(shù)的不適當(dāng)選擇會導(dǎo)致諸如濕式(不完全)注射或者過深(例如肌肉內(nèi)注射)的其它極端情況之類的問題。可使用許多不同類型的能量源來獲得無針注射器，能量可通過使用者來供給，例如彈簧被手動地壓縮和閉鎖以臨時地存儲能量，直到需要致動致動器為止。或者，注射器可使用已存儲的能量，例如借助預(yù)壓縮彈簧(機(jī)械的或壓縮氣體的)，或者通過煙火藥進(jìn)行供給，一些注射器傾向于在一次性使用之后廢棄，而其它注射器具有可預(yù)加載和/或多劑量能量存儲裝置以及單劑量或多劑量藥物筒(cartridge)，并且存在許多組合來適應(yīng)具體的應(yīng)用和市場。對于本發(fā)明而言，不管致動器是否與藥物筒進(jìn)行組合，術(shù)語“致動器”將用于描述能量存儲和釋放機(jī)構(gòu)。在所有的情形下，需要在輸送端部處設(shè)置充足的力，從而以所需的壓力來輸送全部劑量的藥物。EP0063341和EP0063342披露了一種無針注射器，該注射器包括活塞泵，用以排出待注射的液體并且該活塞泵借助壓力介質(zhì)由電動機(jī)驅(qū)動。液體容器側(cè)向地安裝于活塞泵。在活塞縮回時，注射所需的液體量通過進(jìn)入通道和瓣閥式止回閥而被抽吸到泵腔室中。一旦活塞沿噴嘴本體的方向運(yùn)動，就促使液體通過出口通道通至噴嘴并且排出。活塞泵的活塞是實心圓頭活塞。EP0133471描述了一種無針接種單元，該無針接種單元借助專用的閥利用來自虹吸筒的高壓二氧化碳進(jìn)行操作。EP0347190披露了一種真空壓縮氣體注射器，其中注射藥物的穿透深度能借助氣體壓力進(jìn)行調(diào)節(jié)，而藥物容積可借助活塞行程進(jìn)行調(diào)節(jié)。EP0427457披露了無針皮下注射器，該注射器借助兩級閥通過壓縮氣體進(jìn)行操作。注射試劑設(shè)置在安瓿中，該安瓿裝配到固定于注射器殼體的保護(hù)罩中。安瓿裝配到活塞桿的端部上。噴嘴設(shè)置在安瓿的另一端處并且噴嘴的直徑朝向安瓿的端部減小。W089/08469披露了一種用于一次性使用的無針注射器。W092/08469描述了一種設(shè)計成用于三次注射的無針注射器。容納藥物的安瓿螺紋連接于驅(qū)動單元的一個端部，且活塞桿裝配到安瓿的開口端部中。在安瓿的一個端部處，安瓿包含使藥物通過其中排出的噴嘴?？商鎿Q的密封塞大約設(shè)置在安瓿長度的中部處?？梢酝ㄟ^改變安瓿的深度來調(diào)節(jié)待注射的劑量。在致動注射器之后，用手將從驅(qū)動單元突出的活塞桿推回。兩個單元都利用壓縮氣體進(jìn)行操作。W093/03779披露了一種無針注射器，該無針注射器具有兩部式殼體以及側(cè)向地裝配于單元的液體容器。借助驅(qū)動電動機(jī)來對用于活塞的驅(qū)動彈簧施壓。一旦殼體的兩個部分相對于彼此移動，就通過將噴嘴壓靠于注射位置來將彈簧釋放。相應(yīng)的閥分別設(shè)置在液體的進(jìn)入通道和計量腔室的出口中。
W095/03844披露了又一種無針注射器。該無針注射器包括液體充填的筒，該液體充填的筒在一端包括噴嘴，液體通過該噴嘴排出。在另一端處，筒被蓋型活塞閉合，該蓋型活塞能被推入到筒中。在將彈簧釋放之后，通過預(yù)加壓彈簧加載的活塞使蓋型活塞移動到液體充填筒預(yù)定的距離，在該情形下將一定量的待注射液體排出。一旦噴嘴充分地緊緊壓靠于注射位置，就觸發(fā)彈簧。該注射器旨在一次性或重復(fù)使用。液體充填的筒設(shè)置在彈簧加載的活塞前部并且是注射器的固定部件。將旨在多次使用的注射器的活塞的位置在每次使用之后沿朝向噴嘴的方向移動一定距離。活塞和驅(qū)動彈簧無法進(jìn)行重設(shè)。彈簧的預(yù)加壓首先是充分到足以一次就將筒中的所有液體量完全排出。彈簧僅僅能在拆卸注射器時再次加壓，且在注射器的驅(qū)動部分組裝新的充滿的筒。美國專利5，891，086披露了一種無針注射器，該無針注射器將致動器和藥物筒組合起來。藥物筒預(yù)充填有待注射到患者體內(nèi)的液體并且具有液體出口和與液體接觸的自由活塞，致動器包括撞擊部件，該撞擊部件由彈簧驅(qū)動并且臨時地由閉鎖裝置限制，并且該撞擊部件可在彈簧力下沿第一方向運(yùn)動以首先撞擊自由活塞，然后使活塞持續(xù)地沿第一方向運(yùn)動以使一定劑量的液體通過液體出口排出，彈簧提供內(nèi)置能量存儲件并且適合于從較高的能量狀態(tài)運(yùn)動至較低的能量狀態(tài)，但反之不可。致動器可包括觸發(fā)裝置來操作所述閉鎖裝置，因此僅僅在所述藥物筒的液體出口和患者之間實現(xiàn)預(yù)定接觸力時啟動注射。在美國專利3，859，996中，Mizzy披露一種泄漏可控的方法，以確保注射器噴嘴以正交于患者皮膚的合適姿態(tài)在所需的壓力下適當(dāng)?shù)胤胖迷诨颊咂つw上。在滿足放置條件時，可控泄漏通過患者皮膚上的接觸壓力來密封地實現(xiàn)，注射器控制回路內(nèi)的壓力上升，直到壓敏控制閥打開使得高壓氣體能驅(qū)動活塞并進(jìn)行藥物注射為止。在專利W082/02835中，Cohen和Ep-A_347190Finger披露了一種改進(jìn)噴嘴和皮膚之間的密封并且防止兩者之間相對運(yùn)動的方法。該方法采用真空裝置以將表皮直接并且牢固地抽吸到排放噴嘴上。排放噴嘴正交于皮膚表面定位，以將表皮抽吸到噴嘴中。用于將藥物注射到皮膚和注射器機(jī)構(gòu)的該方法由于其獨特的安瓿設(shè)計因而不同于并且并不適用于本發(fā)明。在美國專利3，859，996中，Mizzy披露了一種注射器上的壓敏套筒，該壓敏套筒放置在患者身上，藉此防止注射的操作進(jìn)行，直到噴嘴和皮膚之間實現(xiàn)適當(dāng)接觸壓力為止。基本目的是在排放噴嘴之上伸展表皮，并且以高于會使表皮變形而脫離噴嘴的速率來施加加壓藥物。在美國專利5，480，381中，T.Weston披露以足夠高的速率對藥物進(jìn)行加壓的裝置，以在表皮有時間脫離噴嘴變形之前就刺穿表皮。此外，該裝置直接感測到排放噴嘴在患者表皮上的壓力處于允許注射器操作的預(yù)定數(shù)值。該裝置基于凸輪和凸輪從動機(jī)構(gòu)來進(jìn)行機(jī)械定序，并且包含設(shè)有用于排出液體的液體出口的腔室以及用以排出液體的撞擊部件。在美國專利5，891，086中，T.Weston描述了一種無針注射器，該無針注射器包含預(yù)充填有加壓氣體的腔室，該加壓氣體在撞擊部件上施加恒定的力，以撞擊筒的各部件并且排出一定劑量的藥物。該裝置包含用來設(shè)定劑量和撞擊間隙的調(diào)節(jié)旋鈕，并且使用直接接觸壓力感測來啟動注射。在 US6620135、US6554818、US6415631、US6409032、US6280410、US6258059、 US6251091、 US6216493、 US6179583、 US6174304、 US6149625、 US6135979、US5957886、US5891086、以及US5480381中可以發(fā)現(xiàn)關(guān)于無針注射器的又一些示例和改進(jìn)，這些文獻(xiàn)以參見的方式納入本文。粘性制劑中的各種生物活性試劑會受益于使用無針注射器的輸送。該試劑組可包含(但不局限于)抗炎劑、抗菌劑、抗寄生蟲劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗腫瘤藥、包括鴉片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛藥、用于治療包括風(fēng)濕類關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎的藥物、包括單克隆抗體的抗體、包括重組蛋白質(zhì)和肽的蛋白質(zhì)和肽藥物、抗精神病藥、麻醉劑、疫苗、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、生長因子、激素、抗組胺藥、骨誘導(dǎo)藥、心血管藥、抗?jié)兯?、支氣管擴(kuò)張藥、血管擴(kuò)張藥、出生控制劑和生育力提高藥、干擾素a、生長激素、骨質(zhì)疏松藥包括PTH和PTH類似物和片段、肥胖藥、精神病藥、抗糖尿病藥、女性不育藥、AIDS、治療兒童生長遲緩的藥物、肝炎藥、多發(fā)性硬化藥、偏頭痛藥、和變應(yīng)性反應(yīng)藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一方面是從無針注射器輸送制劑的方法，該方法包括:致動無針注射器以 對液體制劑進(jìn)行加壓，并致使該制劑注射通過注射器的噴嘴；在致動之后，持續(xù)地對制劑進(jìn)行加壓以產(chǎn)生相對于時間的壓力分布曲線，該曲線包括皮膚穿透階段，該穿透階段包括具有最大壓力的主壓力峰；以及
在皮膚穿透階段之后的整個輸送階段進(jìn)一步持續(xù)地對制劑進(jìn)行加壓，該輸送階段以比主壓力峰的最大壓力小的壓力發(fā)生，且該輸送階段由每個噴嘴每注射0.5mL注射劑的輸送時間來表征，選擇輸送時間和最大壓力以滿足以下關(guān)系:17.4*MPP (MPa) -TotIT0.5 (ms/0.5ml)彡 363.2其中TotITa5代表以單位毫秒測得的每個噴嘴輸送0.5毫升制劑的總注射時間，而MPP代表以單位MPa測得的穿透階段的主峰的峰值壓力。本發(fā)明的另一方面是一方法，其中輸送階段中達(dá)到的平均壓力在主壓力峰的最大壓力的1/4.0和1/2.5之間。本發(fā)明的另一方面是一方法，其中輸送階段中達(dá)到的平均壓力在主壓力峰的最大壓力的1/3.2和1/2.5之間。本發(fā)明的另一方面是一方法，其中選擇輸送時間和最大壓力以滿足如下關(guān)系:17.4*MPP (MPa)-TotIT0.5 (ms/0.5ml)彡 554.9。本發(fā)明的另一方面是一方法，其中每個噴嘴每注射0.5mL的輸送時間小于200ms。本發(fā)明的另一方面是一方法，其中每個噴嘴每注射0.5mL的輸送時間小于100ms。本發(fā)明的另一方面是一方法，其中每個噴嘴每注射0.5mL的輸送時間小于60ms。本發(fā)明的另一方面是一方法，其中每個噴嘴每注射0.5mL的輸送時間大于35ms。
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本發(fā)明的另一方面是一方法，其中目標(biāo)輸送容積是1.0mL。本發(fā)明的另一方面是一方法，其中目標(biāo)輸送容積大于1.0mL。本發(fā)明的另一方面是一種無針注射器，其中液體制劑被加壓以通過至少一個噴嘴中進(jìn)行無針注射。其中注射器構(gòu)造成:在致動注射器時，產(chǎn)生相對于時間的壓力分布曲線，該壓力分布曲線包括穿刺階段，而該穿刺階段包括具有最大壓力的主壓力峰，其中注射器還構(gòu)造成:在穿透階段之后提供輸送階段，該輸送階段以比主壓力峰的最大壓力小的壓力發(fā)生,且由每個噴嘴每注射0.5mL注射劑的輸送時間來表征，選擇輸送時間和最大壓力以滿足以下關(guān)系:17.4*MPP (MPa) -TotIT0.5 (ms/0.5ml)彡 363.2其中以單位ms來測量TotITa5，并以單位MPa來測量MPP。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得制劑中的壓力在輸送階段相對恒定。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得制劑中的壓力在輸送階段緩慢減小。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得輸送階段中的最高壓力小于主壓力峰的最大壓力的1/2。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得輸送階段中的最高壓力小于主壓力峰的最大壓力的1/3。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得輸送階段中達(dá)到的平均壓力在主壓力峰的最大壓力的1/4.0和1/2.5之間。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得輸送階段中達(dá)到的平均壓力在主壓力峰的最大壓力的1/3.2和1/2.5之間。
本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，選擇輸送時間和最大壓力以滿足如下關(guān)系:17.4*MPP (MPa)-TotIT0.5 (ms/0.5ml)彡 554.9。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得主壓力峰的最大壓力在35和40Mpa之間。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得每個噴嘴每注射0.5mL的輸送時間小于200ms。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得每個噴嘴每注射0.5mL的輸送時間小于100ms。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得每個噴嘴每注射0.5mL的輸送時間小于60ms。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得每個噴嘴每注射0.5mL的輸送時間大于35ms。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得目標(biāo)輸送容積是0.5mL。本發(fā)明的另一方面是 注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得目標(biāo)輸送容積是1.0mL。本發(fā)明的另一方面是注射器，其中該注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得目標(biāo)輸送容積大于1.0mLo本發(fā)明的目的是提供一種用于輸送可注射治療劑的方法，該方法限制了針刺和受到例如艾滋病病毒交叉感染的可能性；改善患者順應(yīng)性；以及改進(jìn)藥物輸送的效率。本發(fā)明較佳地使用無針注射器來執(zhí)行。更佳地，本發(fā)明使用預(yù)充填的、自容納的一次性便攜無針注射器來執(zhí)行。在一個尤其較佳的實施例中，本發(fā)明使用由自容納壓縮氣體填料來提供動力的無針注射器，并且在美國專利5，891，086 (以參見的方式納入本文)中描述了該無針注射器的各構(gòu)件。該實施例包括用于通過無針注射例如皮下地(SC)、皮內(nèi)地(ID)或肌肉地(IM)輸送制劑的裝置。致動器可結(jié)合藥物筒使用以形成無針注射器。該藥物筒預(yù)充填有待注射到患者中的液體，并且該藥物筒具有至少一個液體出口和與液體接觸的在液體出口內(nèi)側(cè)的自由活塞。該致動器包括:(a)殼體，該殼體具有適合于與藥物筒連接的前向部分；(b)撞擊部件,該撞擊部件在前向部分內(nèi)側(cè)安裝在所述殼體內(nèi)，從而可從第一位置朝向前向部分運(yùn)動，以在連接有藥物筒時撞擊自由活塞并且持續(xù)地使自由活塞朝向液體出口運(yùn)動，由此使一定劑量的液體通過藥物筒中的液體出口排出；(c)構(gòu)件，該構(gòu)件位于所述殼體內(nèi)并且與所述撞擊部件配合，以防止撞擊部件運(yùn)動，其中在致動該構(gòu)件時允許撞擊部件運(yùn)動。本發(fā)明描述了能使用包括5，891，086所述注射器的無針注射器進(jìn)行輸送的各種制劑。這些制劑包括活性成分并且可包括各種聚合物、載體等等。本發(fā)明的一方面是期望的輸送時間，尤其是用于高粘度制劑的輸送時間。期望輸送時間可包括制劑被成功輸送的任何輸送時間。較佳的輸送時間包括那些小于人類反應(yīng)時間的時間，例如每輸送0.5mL制劑小于約600ms,更佳地每輸送0.5mL制劑小于100ms。本發(fā)明的另一方面是與注射相關(guān)的可接受疼痛。本發(fā)明的另一方面涉及緩解與制劑注射相關(guān)的針恐懼。本發(fā)明的另一方面涉及消除與制劑注射相關(guān)的針刺傷害和交叉感染風(fēng)險。本發(fā)明的另一方面 涉及通過供給預(yù)充填的一次性可替換注射器來簡化與制劑注射相關(guān)的準(zhǔn)備。本發(fā)明的另一方面涉及與高粘度儲庫(depot)制劑的注射、尤其是與表面侵蝕系統(tǒng)相關(guān)的藥物釋放分布。本發(fā)明的一方面是實現(xiàn)使不完全(濕)注射的比值低于預(yù)定水平。更確切地說，本發(fā)明的一方面是確保注射可靠性，使得通過至少確保預(yù)定的成功水平，使患者群體中被處理的合適百分比能實現(xiàn)治療目標(biāo)。本發(fā)明的另一方面是供給能用于可靠地預(yù)測濕注射比值的模型，使得該模型能用于限制無針注射器的設(shè)計。本發(fā)明的又一方面是供給體外/體內(nèi)相關(guān)性(IVIVC)，該相關(guān)性能夠確保無針注射器的設(shè)計變化不會導(dǎo)致?lián)p失體內(nèi)效能，而無需附加的臨床測試。本發(fā)明的又一方面是無針注射器，該無針注射器所具有的設(shè)計構(gòu)件與低于預(yù)定水平的濕注射比值一致。本發(fā)明的又一方面是無針注射器，該無針注射器實現(xiàn)低于預(yù)定水平的濕注射比值。本發(fā)明的又一方面是無針注射器，該無針注射器具有可接受的濕注射比值。在一較佳實施例中，無針注射器在體內(nèi)注射90%或更高目標(biāo)劑量的注射劑。更確切地說，可接受的比值限定為95%，確保95%或更高的注射會使得90%或更高的目標(biāo)藥物量被輸送至患者的皮下組織。閱讀以下更完整描述的制劑和方法的細(xì)節(jié)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白本發(fā)明的這些和其他目的、優(yōu)點和特征。附圖簡要說明結(jié)合附圖，通過以下詳述更好地理解本發(fā)明。需要強(qiáng)調(diào)，按照慣例，附圖的各個特征不成比例。相反，各種特征的尺寸被任意放大或者縮小以清楚顯示。附圖包括以下

圖1-13:圖1是使用本發(fā)明優(yōu)化的無針注射器的一個實施例的剖視圖。圖2是使用一種形式的圖1所不裝置所產(chǎn)生的制劑的壓力相對于時間的圖表。圖3是示出“穿透階段”的初始壓力尖峰并且示出與注射性能相關(guān)聯(lián)的所測試的參數(shù)。圖4是“噴射測試器”的示意圖，該噴射測試器測量各種參數(shù)，包括在體外輸送期間的藥物制劑壓力和噴射速度。圖5是實際視覺評估標(biāo)記(VAS)相對于使用本發(fā)明方法預(yù)測得到的VAS的圖表。圖6是用在IVIVC的推導(dǎo)和確認(rèn)中的本發(fā)明一實施例的各構(gòu)造的表格。確切地說，構(gòu)造400用在用于確定IVIVC的人類臨床測試(CPV測試)中。
圖7是示出成功注射的百分比相對于測得的平均VAS的圖表。圖8是示出示例2中描述的氣體質(zhì)量和噴嘴尺寸模型參數(shù)空間和預(yù)測的圖表。圖9是不出用于不例2中描述的氣體質(zhì)量和噴嘴尺寸模型的ANOVA表格。圖10示出示例2中描述的壓力和噴嘴模型的確認(rèn)結(jié)果。
具體實施例方式在描述本制劑和方法之前，應(yīng)理解的是，本發(fā)明并不局限于所描述的特定制劑和方法，當(dāng)然同樣可以改變這些制劑和方法。還應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所使用的術(shù)語僅為了描述特定的實施例，而不是必然限制性的，因為本發(fā)明的范圍僅僅由所附的權(quán)利要求限定。當(dāng)提供數(shù)值范圍時應(yīng)理解，除非文中有明確說明，在該范圍上下限之間達(dá)到下限單位十分之一的各中間值也視為具體公開。所述范圍中的任何所述數(shù)值或居中值以及所述范圍中的任何其它所述或居中值之間的每個較小范圍都包含在本發(fā)明內(nèi)。所述范圍可獨立地包含或排除這些較小范圍的上下限，本發(fā)明也包括這些較小范圍不包含端值、包含某個或兩個端值的各范圍。設(shè)定范圍包含一個或兩個端值時，本發(fā)明也包括排除這一個或兩個被包括端值的范圍。除非另有說明，本文所用的所有科技術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的通常含義相同。雖然也可采用與本文所述類似或等同的任何方法和材料實施或測試本發(fā)明，但在此描述一些優(yōu)選的方法和材料。本文提及的所有出版物均通過引用納入本文，以公開和描述與所引用出版物相關(guān)的方法和/或材料。必須注意到，本文和所附權(quán)利要求書所用的單數(shù)形式“一個”、“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)含義，除非上下文另有明確說明。因此，例如，提到“制劑”包括多種這類制劑，提到“方法”包括本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的一種或多種方法和其等同方法，等等。提供本文討論的出版物僅為其在本申請的申請日之前的公開。本文中所有內(nèi)容均不應(yīng)解釋為承認(rèn)本發(fā)明不能憑借在先發(fā)明而先于這些出版物。此外，所提供的出版日期可能與實際
公開日期不同，可能需要單獨確認(rèn)。定義活性藥物成分、AP1、活性藥物物質(zhì)、藥物等:藥物活性并且為產(chǎn)生所期望的效果而輸送的藥物制劑成分。致動器:用于運(yùn)動或控制機(jī)構(gòu)或系統(tǒng)的機(jī)械裝置。致動器的示例是桿件，患者使用該桿件以使自動注射器準(zhǔn)備好進(jìn)行輸送。或者，致動器可指代自動注射器的機(jī)械部分，該部分包括能量存儲件并且可包括須在輸送之前進(jìn)行設(shè)定的安全件和用于該裝置的觸發(fā)件，并且確保輸送過程中的合適壓力分布。聚集體:通過范德瓦耳斯力或化學(xué)鍵保持在一起的接頭(linked)分子的制劑。AUC:曲線下的面積，或者說是輸送藥物的等離子濃度相對于時間的積分生物可降解的:能夠在體內(nèi)化學(xué)崩解或降解形成無毒成分。儲庫(或稱長效)(depot)降解速率與藥物釋放速率可以相同或不同。生物制劑:通過生物學(xué)處理(與化學(xué)處理相反)產(chǎn)生的藥物制品。示例包括疫苗、血液和血液成分、過敏原、體細(xì)胞、基因療法、組織、干細(xì)胞、免疫球蛋白以及重組治療蛋白質(zhì)。生物制劑可以與諸如人類、動物、植物或微生物之類的天然源隔開，或者可以通過生物工藝方法產(chǎn)生。整體侵蝕:水滲入儲庫的速率超過儲庫被侵蝕的速率(即轉(zhuǎn)變成水溶性制品)一導(dǎo)致儲庫的整個體積發(fā)生侵蝕一目前用于藥物輸送的大多數(shù)親水聚合物的特征所在。載體:制劑的非活性部分，該非活性部分可以是液體并且可用作制劑的溶劑，或者制劑可懸浮在該非活性部分中。有效的載體并不會與活性藥物成分不利地相互作用，并且具有允許通過注射、尤其是無針注射進(jìn)行輸送的性能。用于注射的較佳載體包括水、鹽水以及它們的混合物。也可使用其它載體，只要它們能進(jìn)行配置來產(chǎn)生合適的制劑并且不會不利地影響活性藥物成分或人類組織即可。厘泊和厘沱:粘度的不同度量，并非僅是不同單位。厘泊是粘度的動態(tài)度量，而厘沱是粘度的運(yùn)動(kinematic)度量。厘沱和厘泊向國際單位(s.1.)的轉(zhuǎn)換如下:IcS=0.0OOlmVs IcP=0.001Ns/m2熱膨脹的系數(shù)、熱膨脹系數(shù)等:每攝氏度C的材料尺寸的單位變化(AL/L)。摩擦系數(shù):使兩種材料之間的法向力和這些材料之間的摩擦力相關(guān)聯(lián)的比例常數(shù)。通常，摩擦系數(shù)被認(rèn)為獨立于其它因素，例如接觸面積。靜態(tài)摩擦系數(shù)的特征在于，兩種材料在靜止時的摩擦力。該力通常是開始相對運(yùn)動所需的力。動態(tài)摩擦系數(shù)的特征在于，兩種材料相對于彼此運(yùn)動時的摩擦力。通常，靜態(tài)摩擦系數(shù)高于動態(tài)摩擦系數(shù)。容器閉合件、容器閉合系統(tǒng)等:藥物容器設(shè)計成保持無菌并且消除藥物制劑受污染的可能性。對于容納液體制劑的容器閉合系統(tǒng)而言，容器閉合系統(tǒng)還需具有足夠低的透氣率，使得制劑濃度在制品貯藏壽命期間不會顯著地變化。較佳的材料具有足夠低的可浸出材料，使得它們在存儲過程中不會污染制劑。用于容器閉合件的較佳材料包括玻璃，更佳地包括硅酸硼玻璃或者諸如聚四氟乙烯(PTFE )之類的氟化材料。容器閉合件的整 體性:容器閉合系統(tǒng)保持無菌、消除污染可能性以及使載體在存儲期間損失最小的能力。CPV測試:用于確定本發(fā)明IVIVC的預(yù)測功效的對400個對象的測試。輸送階段:制劑壓力恒定或緩慢變化，在此期間大部分制劑劑量從無針注射器輸送出(參見圖2)。在本發(fā)明的較佳實施例中，所期望的注射是皮下注射。這通常需要事先較高的壓力階段(參見“穿透階段”)，其中形成注射劑通過其中輸送的孔。儲庫注射、儲庫等:藥物試劑的注射，通常是在較長時間段內(nèi)以恒定的方式釋放藥物試劑的活性化合物的藥物試劑的皮下、經(jīng)皮或肌肉內(nèi)注射。儲庫注射可適用于某些形式的藥物、例如癸酸鹽或酯類。儲庫注射的示例包括甲羥孕酮和氟哌丁苯。儲庫可以位于但并非總是位于身體中的一個位點中。多斯普羅(DosePro)或因杰特(Intraject):當(dāng)前由周吉尼克斯(Zogenix)公司制造的一次性、預(yù)充填、可替換的無針注射針。藥物筒預(yù)充填有待注射到患者體內(nèi)的液體并且具有液體出口和與液體接觸的自由活塞，致動器包括撞擊部件，該撞擊部件由壓縮氣體彈簧驅(qū)動并且臨時受限制直到裝置被致動為止，并且該撞擊部件可在彈簧力下沿第一方向運(yùn)動以首先撞擊自由活塞，然后使活塞持續(xù)地沿第一方向運(yùn)動以使一定劑量的液體通過液體出口排出，彈簧提供內(nèi)置能量存儲件并且適合于從較高的能量狀態(tài)運(yùn)動至較低的能量狀態(tài)，但反之不可。致動器可包括觸發(fā)裝置來致動裝置，因此僅僅在該裝置壓靠于皮膚時啟動注射。在美國專利5，891，086中描述了 DosePro的各構(gòu)件和變型，并且在US6620135、US6554818、US6415631、US6409032、US6280410、US6258059、US6251091、US6216493、US6179583、US6174304、US6149625、US6135979、US5957886、US5891086、以及 US5480381 中可以發(fā)現(xiàn)附加的描述、改進(jìn)以及變型，這些文獻(xiàn)以參見的方式納入本文。雖然許多輸送系統(tǒng)和技術(shù)可用于本發(fā)明，但DosePro是較佳的方法。賦形劑:增添至活性藥物物質(zhì)的任何物質(zhì)，包括載體，以使得混合物能實現(xiàn)用于活性藥物有效輸送所需的合適物理特性。濾紙重量或FPW:在無針注射事件之后留在皮膚上的注射劑的量的測量值。為了測量FPW，使未經(jīng)注射的材料吸收到濾紙上，對試樣進(jìn)行稱重并且減去皮重。如果試樣中看到血液，則注意到通常并不使用這些結(jié)果，因為血液會導(dǎo)致對于FPW估計過高。FPW可用于校準(zhǔn)和校正VAS，參見VAS的定義和示例I。制劑、注射劑等等:可被注射的任何液體、固體或其它物態(tài)。較佳的制劑是液態(tài)制齊IJ，包括但不局限于溶液、懸浮液(包括納米懸浮液)、乳劑、聚合物以及凝膠劑。制劑包括但不局限于那些包含適合于注射的賦形劑的制劑，并且包含一種或多種活性藥物成分。免疫原性:物質(zhì)(抗原)激起免疫應(yīng)答的能力。即使在非凝集的分子是不產(chǎn)生免疫性的情形下，塊狀生物藥物仍可以是產(chǎn)生免疫性的。撞擊間隙、敲擊-捶打距離等:用于產(chǎn)生敲擊捶打效應(yīng)的撞擊部件和活塞之間的寬度，即制劑中的壓力 尖峰。在無針輸送情形中，例如通過壓縮氣體或其它能量源促使撞擊部件經(jīng)過間隙，其中撞擊部件在經(jīng)過間隙行進(jìn)時結(jié)合由能量源進(jìn)行的工作，并且在撞擊時將該能量輸送至制劑，產(chǎn)生早期壓力尖峰。同樣參見“穿透階段”。體內(nèi)(來自拉丁文“活體內(nèi)”):與部分的或死體或者體外實驗相反，使用完整的活體進(jìn)行實驗。體內(nèi)研究包括動物測試和人類臨床試驗。體內(nèi)測試通常由于結(jié)果更易于預(yù)測臨床結(jié)果而優(yōu)于體外測試。體外(來自拉丁文“玻璃內(nèi)”):并非在活體(參見體內(nèi))而是在受控環(huán)境中、例如在試管或其它實驗室實驗裝置中進(jìn)行的程序。體外測試通常由于降低成本并且減小對于人類和/或動物受檢者的危害而優(yōu)于體內(nèi)測試。體內(nèi)/體外相關(guān)性，IVIVC等等:模型，較佳的是數(shù)學(xué)模型，該模型基于體外測量值、設(shè)計參數(shù)等預(yù)測體內(nèi)性能。預(yù)測性IVIVC無需昂貴且可能有害的人類或動物臨床試驗就能夠預(yù)測體內(nèi)測量值。IVIVC較佳地基于使用不同構(gòu)造的藥物、藥物輸送技術(shù)或其它醫(yī)療器械技術(shù)進(jìn)行的若干臨床試驗，較佳的是人類臨床試驗的元分析。為了進(jìn)行描述，能采用IVIVC來表示一模型，該模型基于注射器設(shè)計參數(shù)和性能的試驗測量值來預(yù)測無針注射器的體內(nèi)注射性能。噴射試驗、噴射試驗器、噴射試驗方法等:臺式設(shè)備，該臺式設(shè)備測量在模擬藥物輸送情形下在受到液體射流撞擊時傳感器上的力。使用這些數(shù)據(jù)，能計算制劑隨著時間的壓力。通常在進(jìn)行該噴射試驗的同時進(jìn)行應(yīng)變儀的測試。圖4是用在本發(fā)明研發(fā)中的噴射試驗器的視圖。無針注射器、不帶針的注射器、噴射注射器等:藥物輸送系統(tǒng)，該藥物輸送系統(tǒng)在不使用皮下注射針的情形下進(jìn)行皮下、肌肉內(nèi)或皮內(nèi)注射。通過產(chǎn)生至少一個高速液體射流來實現(xiàn)注射，該液體射流具有足夠高的速度以穿透皮膚、皮下層或肌肉至所期望的深度。無針注射系統(tǒng)包括但不局限于由周吉尼克斯公司制造的DosePro 系統(tǒng)、Bioject 2000、由百爾杰克特醫(yī)學(xué)技術(shù)公司(Bioject Medical Technologies)制造的Iject or Vitaject裝置、由安塔爾(Antares)制造的Mediject VISION和Mediject VALEO裝置、由夢想醫(yī)療(Visionary Medical)制造的PenJet裝置、克魯斯杰克特(Crossject)制造的 CrossJect 裝置、生物瓣膜(Biovalve)制造的 MiniJect裝置、凱爾泰克醫(yī)療(Caretek Medical)制造的Implaject裝置、安新(AlgoRx)制造的PowderJect裝置、由天然醫(yī)療制品(National Medical Product)制造的J_tip裝置、由埃克提瓦系統(tǒng)(Activa System)制造的Advantajet、由英杰利達(dá)(Injex-Equidyne)制造的Injex30裝置以及家用醫(yī)療制品(Medical House Products)制造的Mh1-500裝置?；钊?無針注射器的部件，該部件在來自能量源的力的作用下驅(qū)動液體制劑流出噴嘴以實現(xiàn)無針注射。在一較佳實施例中，無針注射器預(yù)充填有制劑，而活塞則變?yōu)槿萜鞣忾]系統(tǒng)的藥物接觸表面。在一尤其較佳實施例中，活塞具有將能量從撞擊部件傳遞至制劑以產(chǎn)生壓力尖峰(參見“穿透階段 ”)的附加功能。較佳的是，活塞包括PTFE。聚四氟乙烯、PTFE、特氟隆等:四氟乙烯的合成含氟聚合物。PTFE通過杜邦(DuPont)的商標(biāo)名為特氟隆是最為眾所周知的。PTFE是高分子量的碳氟化合物固體，完全由碳和氟構(gòu)成。PTFE具有相對于任何固體的最低摩擦系數(shù)之一。預(yù)防:施加藥物，用以防止不利條件或醫(yī)療失調(diào)的發(fā)生或發(fā)展。穿透階段、初始壓力尖峰等:無針注射器中制劑中的初始壓力尖峰，該初始壓力尖峰產(chǎn)生具有充足能量的射流，以進(jìn)入或穿過皮膚鉆至所期望的深度(參見圖2和3)。在本發(fā)明的一較佳實施例中，注射是皮下注射。為了實現(xiàn)有效的可重現(xiàn)皮下注射，重要的是，射流是充分高能的，以向下鉆至皮下層。然而，重要的是，以低壓輸送大量制劑，從而在注射變成疼痛的肌肉內(nèi)注射之前就停止形成孔。皮褶增厚是皮下脂肪量的測量，通過將皮褶插到卡尺爪中來獲得。通常在人類患者的上臂、大腿或大腹上測量皮褶厚度。表面侵蝕:水滲入儲庫的速率小于儲庫被侵蝕的速率，在水穿透裝置的整個容積之前儲庫從表面開始侵蝕。比重:化合物的密度與水密度的比值。彈簧:能夠存儲能量用以將注射器中的藥物推入并穿過患者皮膚并進(jìn)入身體中的機(jī)構(gòu)，其中由這種能量存儲件提供的力與位移成正比。該機(jī)構(gòu)可以是機(jī)械的，例如諸如卷簧或貝氏(Belleville)彈簧墊圈之類的可壓縮金屬部件。較佳的是，該機(jī)構(gòu)是壓縮氣體彈簧，且能量存儲在該壓縮氣體彈簧中，在壓縮氣體彈簧被釋放時氣體擴(kuò)張。應(yīng)變儀測試、應(yīng)變儀方法等:測量體外輸送情形下制劑壓力的方法，其中應(yīng)變儀附連于制劑容器，校準(zhǔn)制劑壓力，然后用于測量制劑隨著時間的壓力分布。通常與噴射測試并行地執(zhí)行應(yīng)變儀測試。皮下組織、皮下層、下皮、下皮層或淺筋層等等:位于皮膚真皮正下方的組織層，主要由疏松結(jié)締組織和脂肪小葉構(gòu)成。皮下層是皮下注射的對象。成功的注射:注射，其中期望注射容積的90%以上通過皮膚輸送到皮下組織中。視覺評估標(biāo)記、VAS等:基于觀察在0-4標(biāo)度的范圍內(nèi)標(biāo)記無針注射的半定量方法。通過對留在皮膚上的注射劑的量進(jìn)行稱重來校準(zhǔn)該視覺評估，參見上文定義的“濾紙重量”。任何標(biāo)為O、I或2的注射被認(rèn)為是不成功的(參見下文的“濕注射”)，而3或4則是成功的注射。注射標(biāo)記如下所述進(jìn)行限定:0 =注射劑100%都噴濺返回，甚至沒有在表皮中形成孔I =如果存在注射劑穿透的話，也僅僅是極少的注射劑會穿透過表皮中的孔2 =注射劑一定程度的穿透( 5 %并〈90 % )3 =注射劑的 90并且〈95%的穿透4 =注射劑的 95%的穿透水蒸汽傳輸率(WVTR)是水蒸汽滲透材料的穩(wěn)態(tài)速率。這些數(shù)值在美國標(biāo)準(zhǔn)單位中以g/100in2/24hr進(jìn)行表述，而在公制單位中以g/m2/24hr進(jìn)行表述。濕注射:不成功的無針注射，藉此超過10%的注射劑無法穿透至皮下層。相關(guān)的定義是視覺評估標(biāo)記(VAS)小于3的注射。發(fā)明概述預(yù)充填注射器的使用具有許多優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的針和注射器的優(yōu)點，包括:無需在使用之前將制劑抽吸到注射器中較少的步驟較為簡單的說明需要最少量的設(shè)備(對于使用者須隨身攜帶注射器的急性病癥來說尤為重要。)快速施藥改善患者順應(yīng)性改善疾病后果預(yù)充填的自動注射器具有附加的優(yōu)點，其中用于輸送的能量來自裝置而非施加藥物的患者或看護(hù)者。這例如在輸送高粘度制劑時會是極為重要的，否則在使用標(biāo)準(zhǔn)的針和注射器進(jìn)行輸送時，高粘度制劑的輸送會需要較高的手持強(qiáng)度、較長的輸送時間以及較大規(guī)格的針。自動注射器的一較佳實施例是無針注射器。無針注射器是較佳的，因為:不具有針刺傷害和產(chǎn)生相關(guān)疾病的危害不存在針恐懼癥 產(chǎn)生較小或無痛覺的較小直徑液體射流不需要丟棄銳器極短的流路(與皮下注射針相比)，極短的流路能減小粘滯損失并且能夠輸送較高粘度的制劑。無針注射器雖然具有優(yōu)于針和注射器或者標(biāo)準(zhǔn)的帶有針的自動注射器的優(yōu)點，但通常具有如下缺點:不同于標(biāo)準(zhǔn)注射器(其中由針設(shè)定注射深度，并且如果適當(dāng)?shù)貓?zhí)行了注射則基本上所有的注射劑會輸送至目標(biāo)區(qū)域)，液體在離開裝置時的動力學(xué)確定了注射的深度和質(zhì)量。因此，需要了解各種設(shè)計參數(shù)和/或測得的噴射動力學(xué)參數(shù)會如何影響注射性能，然后對那些參數(shù)進(jìn)行控制以確保合適級別的成功注射，尤其是確保當(dāng)體內(nèi)地使用該系統(tǒng)時產(chǎn)生少于預(yù)先規(guī)定數(shù)量的濕注射。無針注射器具有多個能被修改并且會對注射性能產(chǎn)生影響的參數(shù)。這些參數(shù)包括動力源，該動力源可以是壓縮氣體、煙火藥、機(jī)械彈簧或任何其它能量存儲裝置。諸如氣體壓力和容積、煙火藥化學(xué)性質(zhì)和可燃材料量或者機(jī)械彈簧常數(shù)和預(yù)壓縮之類的動力源強(qiáng)度對于性能會是重要的。較為重要的其它參數(shù)包括但不局限于:噴嘴直徑、噴口數(shù)量、諸如噴嘴長度和形狀之類的液壓參數(shù)、諸如粘度之類的制劑特性以及致動器的機(jī)械特性，即致動器如何將來自動力源的能量轉(zhuǎn)換成制劑壓力，更確切地是在輸送期間相對于時間而言的壓力分布。在一較佳實施例中，無針注射器包括撞擊部件，該撞擊部件與活塞分開，該活塞與液體藥物制劑接觸。當(dāng)裝置(較佳的通過壓靠于目標(biāo)皮膚區(qū)域)被觸發(fā)時，通過膨脹的氣體將來自壓縮氣體動力源的能量傳遞至撞擊部件，使撞擊部件穿過間隙。這樣產(chǎn)生了 “敲擊捶打”效應(yīng)，藉此在撞擊部件撞擊活塞時，在制劑中產(chǎn)生壓力尖峰。該壓力尖峰產(chǎn)生能量極高的液體射流，該液流射流在表皮中產(chǎn)生至期望深度，較佳地至皮下層的孔(“穿透階段”)。加壓氣體然后持續(xù)地驅(qū)動撞擊部件且由此使活塞向前，以低壓將制劑輸送通過孔并進(jìn)入皮下層組織(“輸送階段”)，該低壓使孔保持打開并輸送試劑，但不會持續(xù)地增大孔的深度。于是，實現(xiàn)了可重復(fù)的皮下注射，同時避免疼痛的肌肉內(nèi)注射。控制間隙尺寸、作用在撞擊部件上的力以及可能的撞擊部件質(zhì)量都會影響成功注射的速度以及所輸送的注射劑量。在研發(fā)或者后調(diào)節(jié)批準(zhǔn)過程中希望或需要改變這些或其它參數(shù)，以改進(jìn)諸如工藝性、成本、可靠性或可用性之類的情況。然而，如果這些改變無需大規(guī)模地重復(fù)臨床測試以使改變有效，則這是極為有利的，因為臨床測試、尤其是人類臨床測試涉及較高的費(fèi)用和風(fēng)險。至少希望任何所需要的人類臨床測試的結(jié)果具有與無針注射的質(zhì)量相關(guān)的最低程度的風(fēng)險。這需要如下所述的一種方法:通過直接預(yù)測裝置參數(shù)對于體內(nèi)影響的模型，或者較佳地通過使體外或?qū)嶒炇覍嶒灮蛘咚鼈兊慕M合與體內(nèi)性能相關(guān)聯(lián)的模型來預(yù)測這些變化對于體內(nèi)性能的影響。該模型稱為體內(nèi)/體外相關(guān)性或IVIVC。已推出了此種IVIVC (參見下文 的示例I)。使用在美國專利5，891，086中描述的 DosePro 技術(shù)來推出該模型，并且在 US6620135、US6554818、US6415631、US6409032、US6280410、US6258059、US6251091、US6216493、US6179583、US6174304、US6149625、US6135979、US5957886、US5891086、以及US5480381中可以發(fā)現(xiàn)附加的描述和改進(jìn)。在該模型中，用于測量隨著時間變化的制劑壓力分布的臺式系統(tǒng)(參見圖4)用來表征多個不同構(gòu)造的DosePix)技術(shù)。對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并且使用這些構(gòu)造來與預(yù)先存在的體內(nèi)注射性能進(jìn)行比較，并推導(dǎo)出相關(guān)性。通過受過訓(xùn)練的觀察者對于在輸送之后留在皮膚上的注射劑量的視覺評估來測量體內(nèi)性能。通過將這些結(jié)果與那些通過收集濾紙上未注射的流體并對其稱重而直接測得的結(jié)果進(jìn)行比較，來使該視覺評估技術(shù)生效。該工作的結(jié)果是得到非顯而易見的并且有些令人驚訝的結(jié)果，即僅僅基于兩個參數(shù)就能精確地預(yù)測注射性能，也就是由上述敲擊捶打效應(yīng)產(chǎn)生的穿透階段制劑壓力峰值的高度和每0.5mL制劑的總注射時間。VAS=+1.1728-5.0305xl(T3* (TotIT0.5) +0.0873* (MPP)其中TotITa 5是每個噴嘴輸送0.5mL制劑的總注射時間(單位ms)，而MPP是穿透階段的主峰的峰值壓力(單位MPa)(參見圖3)。在氣體壓力、噴嘴直徑、撞擊間隙以及撞擊部件的質(zhì)量和液壓直徑被認(rèn)為會影響注射性能的系統(tǒng)中，會以較高的效能產(chǎn)生不可預(yù)計的效果，即簡單地使用兩個參數(shù)就能預(yù)測所期望的體內(nèi)性能。使用該公式，可發(fā)現(xiàn)如果某人以主峰壓力和每0.5mL制劑的注射時間來設(shè)計無針注射器的話，則+17.4*MPP (MPa) -TotIT05 (ms/0.5mL)彡 363.2期望的是可避免濕注射。上述公式假定平均VAS ^ 3，即平均會注射超過90%的期望輸送容積。然而，平均VAS > 3會被認(rèn)為是不可接受的。從圖7中可觀察到，在平均VAS是3處，僅僅60%的注射被認(rèn)為是成功的(成功的注射被限定成注射90%的期望輸送容積)。這是可預(yù)料到的，因為VAS是平均值，并且數(shù)據(jù)的大約50% (如果數(shù)據(jù)是高斯分布則是精確地50%)會落在該平均值下方。最佳擬合線(參見圖7)是:FSI90=0.4053*VAS_0.6066其中FSI9tl限定為所測得的成功注射的部分，且成功的注射限定為注射90%的期望輸送容積。可對該表達(dá)式進(jìn)行轉(zhuǎn)化，以給出所需要的VAS來實現(xiàn)期望級別的成功注射:VAS=2.4673*FSI90+1.4967.
因此，如果所期望的成功注射的分?jǐn)?shù)是0.9 (90%)，則目標(biāo)VAS應(yīng)是3.71。因此，較佳的是具有滿足以下公式的無針注射器:+17.4*MPP (MPa) -TotIT05 (ms/0.5mL)彡 505.4甚至更佳的是具有95%的成功注射。這會需要3.84的目標(biāo)VAS，即無針注射器須滿足:+17.4*MPP (MPa) -TotIT0.5 (ms/0.5mL)彡 530.2`
最佳的是具有期望的100%成功注射，這需要彡3.96的VAS。因此，較佳的是具有滿足以下公式的無針注射器:+17.4*MPP (MPa) -TotIT0.5 (ms/0.5mL)彡 554.9為了實現(xiàn)皮下注射而非疼痛的頂注射，重要的是，輸送階段的壓力須小于主峰壓力，且持續(xù)地以會在皮膚中形成孔的壓力進(jìn)行輸送意味著在輸送階段持續(xù)地形成孔。輸送階段的壓力應(yīng)小于穿透階段峰值壓力的1/2，較佳地小于主峰壓力的1/3。較佳的是，使輸送階段的平均壓力在主壓力峰的最大壓力的1/4和1/2.5之間，更佳地在1/3.2和1/2.5之間。在一個較佳實施例中，主壓力峰的最大壓力在35和40MPa之間，且每個噴嘴每0.5mL的輸送時間小于100ms，較佳地小于60ms，但較佳的是每個噴嘴每0.5mL的輸送時間須大于35ms o在一個較佳實施例中，噴口數(shù)量是1，且目標(biāo)輸送容積是0.5mL。另一實施例中，采用I個噴嘴則具有目標(biāo)輸送容積1.0mL,較佳地大于1.0mL。在下文的示例I中對產(chǎn)生該結(jié)論的過程進(jìn)行詳細(xì)描述。示例提供以下實施例的目的是向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員完整地公開和描述如何制備和使用本發(fā)明，這些實施例不應(yīng)限制發(fā)明人認(rèn)為的發(fā)明范圍，也不用于代表下述實驗是所進(jìn)行的所有和僅有的實驗。努力保證所用數(shù)值(如含量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但應(yīng)允許一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，份數(shù)是重量份數(shù)，分子量是重量均分子量，溫度是攝氏度，壓力是大氣壓或接近大氣壓。示例 I主要目的是產(chǎn)生IVIVC，該IVIVC是預(yù)測性的，并且不會受到細(xì)微壓力分布變化的影響，而這些細(xì)微的壓力分布的變化不會影響注射成功性。為了產(chǎn)生IVIVC，既使用視覺評估標(biāo)記(VAS)和濾紙重量(FPW)作為反應(yīng)參數(shù)來對DosePiX)無針注射器的構(gòu)造進(jìn)行體內(nèi)研究，又使用圖3所示的各個測量值進(jìn)行體外研究。FPW和VAS具有以下關(guān)系:.FPWMTSmg-VASl FPff ( 475mg 且 FPW>50mg VAS2 FPff ( 50mg 且 FPW>25mg VAS3.FPWSSSmg-VASAFPW用于如下所述地校正VAS:如果FPW小于應(yīng)該由VAS指示的數(shù)值，且VAS保持不變，原因是在不良的注射過程中，注射劑會噴離注射部位，導(dǎo)致低于期望的FPW。如果FPW高于應(yīng)該由VAS指示的數(shù)值，則向下修正VAS以與FPW適應(yīng)。如果在濾紙上觀察到出血，則VAS是未經(jīng)校正的，因為不存在校正血液重量的機(jī)構(gòu)。對于本文所研究的注射，VAS的修正程度小于1%。所研究的構(gòu)造使用相同的材料和部件，變化在于噴嘴直徑和氣體裝料。所有的構(gòu)造都使用相同的撞擊間隙。為了推出IVIVC，將經(jīng)修正的VAS與圖3所示的各個測得壓力參數(shù)匹配，并且令人滿意地使用相當(dāng)大的相關(guān)性。預(yù)測的IVIVC的驗收標(biāo)準(zhǔn)如下所述:
模型須使用現(xiàn)有的人類臨床結(jié)果來適當(dāng)?shù)仡A(yù)測隨后的人類臨床測試(所謂的“CPV”測試)中的性能。通過“適當(dāng)?shù)仡A(yù)測”，意味著模型預(yù)測間隔須包含CPV測試的性能。此外，IVIVC須具有合理的總預(yù)測能力。 經(jīng)預(yù)測的R-sq.統(tǒng)計量應(yīng)大于0.7，并且在經(jīng)調(diào)整的R_sq.統(tǒng)計量的0.2內(nèi)。 模型不應(yīng)不適當(dāng)?shù)仡A(yù)測到產(chǎn)生不良性能的構(gòu)造會良好地執(zhí)行，反之亦然。 構(gòu)造400的模型預(yù)測間隔(參見圖6)不應(yīng)包含構(gòu)造200的平均的體內(nèi)性能，反之亦然。 模型中所有點的預(yù)測誤差的絕對值應(yīng)小于15 %。對于所測試的不同構(gòu)造而言，使用兩種完全不同的方法來確定輸送期間隨著時間的制劑壓力(參見圖4)。在輸送過程中，使液體射流撞擊到力傳感器上。這能夠測量噴射動量，由此計算藥物的給藥壓力(“噴射測試”方法)。同時，附連于玻璃藥物膠囊的經(jīng)校準(zhǔn)的應(yīng)變儀直接測量制劑壓力測量值(“應(yīng)變儀“方法)。試樣數(shù)據(jù)顯示在圖2和圖3中。從壓力曲線(參見圖3)確定31個體外測量值的數(shù)值，對于每種構(gòu)造計算平均值，并且利用經(jīng)校正的VAS對它們進(jìn)行校正。在31個體外測量值中，使用兩個測量值來推出IVIVC并且在圖3中加亮。用在該模型中的兩個測量值是:2_每個噴嘴每0.5mL的總注射時間(TotlTa5)以及15-主峰壓力(MPP)0模型是:經(jīng)校正的VAS=+1.1728-5.0305xl(T3* (TotlTa5)+0.0873* (MPP)其中總注射時間的單位是ms/ (0.5mL)，而主峰壓力的單位是MPa。雖然示例I中概括的預(yù)測模型可廣泛地應(yīng)用于無針注射器，然而專用于5，891，086描述類型的無針注射器(下文稱為“DosePro”)的更為有限的模型在利用本文所描述的參數(shù)設(shè)定而進(jìn)行操作時也是有用的。所發(fā)現(xiàn)的最佳模型是僅僅使用氣體質(zhì)量和噴嘴尺寸的相關(guān)性模型。這兩個參數(shù)都是作為制造過程的一部分而確定的裝置參數(shù)，即無需任何實驗數(shù)據(jù)來評估系統(tǒng)性能。僅僅將皮褶厚度大于IOmm的患者包括在該分析中，因為之前已示出皮裙厚度小于IOmm的患者具有較低的注射性能。模型是:VAS=-7.68811+13.22749* 噴嘴尺寸 +0.10781* 氣體質(zhì)量-17.18723* 噴嘴尺寸2-3.19298E-004* 氣體質(zhì)量 2在噴嘴尺寸的單位是mm的情形下，氣體質(zhì)量的單位是mg。在圖8中示出模型空間。在模型基于相關(guān)性時，期望的是，頂部僅僅在每個輸送變量的參數(shù)空間內(nèi)或者剛好位于外部時有效。在圖9中示出基于相關(guān)性的ANOVA結(jié)果。46.99的模型F-數(shù)值意味著模型是有意義的。由于噪聲而產(chǎn)生如此大的“模型F-數(shù)值”僅僅存在0.01%的可能性。小于0.0500的“Prob>F”數(shù)值指示模型關(guān)系是有意義的。0.8816的“Pred R-Squared”理想地與0.9195的“Adj R-Squared”相符。“Adeq Precision”測量信噪比。大于4的比值是理想的。20.160的比值指示合適的信號。利用臨床結(jié)果來確認(rèn)模型，而在模型的推導(dǎo)中并不使用這些臨床結(jié)果。在圖10中示出所使用的構(gòu)造和測量結(jié)果。這些結(jié)果確認(rèn)模型實際上可以預(yù)測DosePix)臨床結(jié)果。本文在被認(rèn)為最具實踐性并且較佳的實施例中示出并描述本發(fā)明。然而，應(yīng)認(rèn)識至IJ，可進(jìn)行落在本發(fā)明范圍中并且對于在閱讀了本文之后的本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的各種修改。盡管已參照其特定實施例描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可在不偏離本發(fā)明范圍的條件下進(jìn) 行各種改變并且用等同構(gòu)件來替換本發(fā)明的各構(gòu)件。此外，可作出許多修改以使特定情形、材料、物質(zhì)構(gòu)成、處理、處理步驟適應(yīng)本發(fā)明的目的、精神和范圍。所有這些修改應(yīng)落在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種無針注射器，其中液體制劑被加壓并且從所述注射器的至少一個噴嘴中擠出； 其中所述注射器構(gòu)造成:在致動所述注射器時，產(chǎn)生相對于時間的壓力分布曲線，所述壓力分布曲線包括穿刺階段，而所述穿刺階段包括具有最大壓力的主壓力峰， 其中所述注射器還構(gòu)造成:在所述穿透階段之后提供輸送階段，所述輸送階段以比所述主壓力峰的最大壓力小的壓力發(fā)生，且由每個噴嘴每注射0.5mL注射劑的輸送時間來表征，選擇所述輸送時間和所述峰值壓力以滿足以下關(guān)系:.17.4*MPP (MPa) -TotIT0.5 (ms/0.5ml)彡 363.2 其中以單位ms來測量TotITa 5，并以單位MPa來測量MPP。
2.如權(quán)利要求1所述的無針注射器，其特征在于，所述注射器構(gòu)造成:在被致動時，選擇所述輸送時間和所述峰值壓力以滿足如下關(guān)系:.17.4*MPP(MPa)-TotITa5(ms/0.5ml)彡 504.4。
3.如權(quán)利要求1所述的無針注射器，其特征在于，所述注射器構(gòu)造成:在被致動時，選擇所述輸送時間和所述峰值壓力以滿足如下關(guān)系:.17.4*MPP (MPa) -TotIT0.5 (ms/0.5ml)彡 530.2.
4.如權(quán)利要求1所述的無針注射器，其特征在于，所述至少一個噴嘴的直徑小于Imm但大于 0.1mnin
5.如權(quán)利要求4所述的無針注射器，其特征在于，所述主壓力峰通過撞擊部件產(chǎn)生，所述撞擊部件由能量源驅(qū)動經(jīng)過間隙，并且在撞擊表面時，將從所述能量源獲得的大部分能量傳遞到所述制劑中。
6.如權(quán)利要求5所述的無針注射器，其特征在于，所述表面是活塞的一部分，并且由于所述能量源的驅(qū)動，所述撞擊部件和所述活塞在輸送階段持續(xù)地運(yùn)動，迫使所輸送的制劑的剩余部分從所述至少一個噴嘴排出。
7.如權(quán)利要求4所述的無針注射器，其特征在于，所述注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得所述制劑中的壓力在所述輸送階段相對恒定。
8.如權(quán)利要求4所述的無針注射器，其特征在于，所述注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得所述制劑中的壓力在所述輸送階段緩慢減小。
9.如權(quán)利要求4所述的無針注射器，其特征在于，所述注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得所述輸送階段中的最高壓力小于所述主壓力峰的最大壓力的1/2。
10.如權(quán)利要求4所述的無針注射器，其特征在于，所述注射器構(gòu)造成在被致動時，使得所述輸送階段中的平均壓力在所述主壓力峰的最大壓力的1/3.2和1/2.5之間；以及 選擇所述輸送時間和所述峰值壓力以滿足如下關(guān)系:.17.4*MPP(MPa)-TotITa5 (ms/0.5ml)彡 554.9。
11.如權(quán)利要求4所述的無針注射器，其特征在于，所述注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得所述主壓力峰的最大壓力在35和40MPa之間，且所述注射器包含單注射噴嘴。
12.如權(quán)利要求4所述的無針注射器，其特征在于，所述注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得每個噴嘴每注射0.5mL的輸送時間小于100ms。
13.如權(quán)利要求4所述的無針注射器，其特征在于，所述注射器構(gòu)造成:在被致動時，使得每個噴嘴每注射0.5mL的輸送時間大于35ms。
14.如權(quán)利要求13所述的無針注射器，其特征在于，目標(biāo)輸送容積是0.5mL。
15.如 權(quán)利要求13所述的無針注射器，其特征在于，目標(biāo)輸送容積大于1.0mL。
全文摘要
本發(fā)明披露一種無針注射系統(tǒng)以及使用該系統(tǒng)來輸送制劑的方法。該方法包括致動無針注射器以對液體制劑進(jìn)行加壓，并在皮膚穿透階段中迫使制劑通過噴嘴，在該穿透階段之后，在輸送階段注射制劑。皮膚穿透階段由致動之后壓力分布相對于時間的曲線所限定，該曲線具有主壓力峰，而該主壓力峰具有最大壓力。輸送階段以比主峰壓力的最大壓力小的壓力發(fā)生。該裝置可具有一個或多個噴嘴，并且構(gòu)造成在穿透階段對制劑進(jìn)行加壓并在輸送階段使制劑通過每個噴嘴排出，以改進(jìn)無針輸送的特性。
文檔編號A61M5/307GK103153370SQ201180044022
公開日2013年6月12日 申請日期2011年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月15日
發(fā)明者B·博伊德, J·A·舒斯特 申請人:周吉尼克斯股份有限公司