專利名稱：一種復(fù)方十一烯酸納米乳及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及ー種可以抗真菌、治療人的頭癬、股癬、足癬及寵物的皮膚癬菌病等皮膚真菌感染的復(fù)方十一烯酸的藥物新劑型，特別涉及一種澄清透明的復(fù)方十一烯酸納米乳及其制備方法。
背景技術(shù)：
十一烯酸為淡黃色液體；色澤受光與空氣影響，遇冷則變成乳白色結(jié)晶性團塊，其抑菌機理是能有效的抑制真菌的繁殖。十一烯酸可以治療頭癬、股癬、足癬及寵物的皮膚癬菌病等皮膚真菌感染，效果顯著。但是，十一烯酸幾乎不溶于水，目前臨床上使用的十一烯酸劑型有軟膏劑及醇溶剤。軟膏劑或醇溶劑具有刺激性大、穩(wěn)定性差、揮發(fā)性大、透皮性差和生物利用度低的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題與缺陷，本發(fā)明的目的是提ー種藥物穩(wěn)定性高， 刺激性小、透皮性強、生物利用度高，并且溶解度高、緩釋性好的復(fù)方十一烯酸納米乳。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是復(fù)方十一烯酸納米乳，它是由下列質(zhì)量百分比的原料組成
表面活性劑18. 05% 38. 62%
助表面活性劑0 9. 15%
油0 3. 50%
i^一烯酸0. 50% 5. 18%
肉桂醛0. 50% 3. 00%
丁香酚0. 50% 3. 00%
余量是蒸餾水，上述成分的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明復(fù)方十一烯酸納米乳的優(yōu)選配比 表面活性劑21. 46% 38. 12% 助表面活性劑 0. 56% 8. 24%
油0. 50% 3. 14%
i^一烯酸1. 02% 4. 72%
肉桂醛0. 80% 2. 50%
丁香酚0. 80% 2. 50%
余量是蒸餾水，上述成分的質(zhì)量百分比之和為100%。在表面活性劑的選擇上，本發(fā)明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強電解質(zhì)、無機鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，0/W型納米乳狀液的制備需要表面活性劑的HLB值介于8 18之間，考慮到制備ェ藝的簡單性，即納米乳的易形成性和制備出來的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10 15之間的液態(tài)非離子型表面活性剤。所選用的表面活性劑是RH40、EL40、吐溫-80的任ー種或幾種的混合物。本發(fā)明根據(jù)當(dāng)乳化油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近吋，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油脂有肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、油酸乙酷、三乙酸甘油酷、杏仁油、小麥胚芽油、乙酸乙酯和橄欖油的ー種或幾種混合物。這些油常溫下呈液態(tài)、無不良?xì)馕丁１景l(fā)明中也可以僅用十一烯酸、丁香酚、肉桂醛作為油相，而不用其它油，也可以制成復(fù)方十一烯酸納米乳。所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙ニ醇、丙三醇的任ー種或幾種的混合物。本發(fā)明中的助表面活性劑不是復(fù)方十一烯酸納米乳必要的成分，在助表面活性劑的比例為零的情況下，也可以形成復(fù)方十一烯酸納米乳。 本發(fā)明中十一烯酸、丁香酚、肉桂醛三者都有抗真菌作用，其抗菌機理不同。十一烯酸抑菌機理是能有效的抑制真菌的繁殖；丁香酚和肉桂醛的抑菌機理主要作用于真菌的細(xì)胞膜的不同部位，達(dá)到殺滅真菌目的，故三者結(jié)合既能抑制真菌的増殖，又能將已有的真菌殺滅，達(dá)到徹底的抗真菌效果。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在1 IOOnm之間，外觀為黃色或無色的透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
1、經(jīng)時穩(wěn)定性
經(jīng)時穩(wěn)定性是指納米乳在室溫自然變化條件下貯藏時，外觀隨時間延長而發(fā)生變化的程度。該復(fù)方十一烯酸納米乳持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，則說明經(jīng)時穩(wěn)定性好。這是評價納米乳的ー個重要指標(biāo)。2、熱貯穩(wěn)定性
將該復(fù)方十一烯酸納米乳置于試管，密封，置于37°C恒溫水浴箱中貯存14天，該液熱貯后外觀透明。3、抗冷凍穩(wěn)定性
將該復(fù)方十一烯酸納米乳在冰箱中_4°C保存一周后。恢復(fù)至室溫。如果納米乳在-4°C 成固體，恢復(fù)至室溫，恢復(fù)至透明，且放置一周后繼續(xù)透明，則認(rèn)為抗冷凍性好。4、加速穩(wěn)定性
將該復(fù)方十一烯酸納米乳置于試管，密封，在15000r/min的轉(zhuǎn)速下離心20分鐘，沒有分層，仍澄清透明。本發(fā)明的復(fù)方十一烯酸納米乳具有治療真菌性皮膚病、治療頭癬、股癬、足癬等皮膚真菌感染等病癥。
用法及用量取本品(含十一烯酸2%、肉桂醛2%、丁香酚2%)適量涂抹于患處皮膚。本發(fā)明的復(fù)方十一烯酸納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點 1)熱力學(xué)穩(wěn)定性高，不分相、不沉淀，貯存穩(wěn)定性提高。2)透光性好，任何不均勻性或沉淀物的存在易被發(fā)現(xiàn)，感觀品質(zhì)提高。3)具有良好的增溶作用，可以有效的提高復(fù)方十一烯酸的溶解度，增強其透皮效果，從而提高了十一烯酸的生物利用度。4)與肉桂醛、丁香酚相配伍，結(jié)合各自的優(yōu)點，形成優(yōu)勢互補，提高藥效。
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以下通過藥效學(xué)試驗和對比試驗來進一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。試驗例1復(fù)方十一烯酸納米乳治療貓錢癬與其他制劑的對比試驗
將36例患有錢癬的貓隨機分為復(fù)方十一烯酸納米乳組和武漢馬應(yīng)龍藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)的復(fù)方十一烯酸鋅軟膏組兩組。復(fù)方十一烯酸納米乳組18例采用復(fù)方十一烯酸納米乳涂抹于去毛的患處，復(fù)方十一烯酸鋅軟膏組18例采用復(fù)方十一烯酸鋅軟膏涂抹去毛的患處。結(jié)果比較兩組治療效果，復(fù)方十一烯酸納米乳組治愈率達(dá)88. 89%，總有效率高達(dá)94. 44%。復(fù)方i^一烯酸鋅軟膏組治愈率為77. 78%，總有效率為83. 33%。兩組統(tǒng)計學(xué)比較，差異具有顯著性((P<0. 05)。試驗例2復(fù)方十一烯酸納米乳治療犬的石膏樣小孢霉皮膚感染與其他制劑的對比試驗
將42例皮膚感染石膏樣小孢霉的犬隨機分為處理組和對照組兩組。試驗組21例采用復(fù)方十一烯酸納米乳涂抹于犬去毛患處，對照組21例采用廣州白云山生產(chǎn)的克霉唑乳膏涂抹犬去毛患處。結(jié)果比較兩組治療效果，試驗組治愈率達(dá)90. 47%，總有效率高達(dá) 95.24%。對照組治愈率為71. 43%，總有效率為85. 71%。兩組統(tǒng)計學(xué)比較，有顯著性差異 (P<0. 05)。說明復(fù)方十一烯酸納米乳對治療犬石膏樣小孢霉皮膚感染的效果明顯優(yōu)于酮康唑納米乳的效果。以下通過具體實施例來進ー步闡述本發(fā)明所述藥物的組成和制備方法。實施例1
EL40 24. 37g、無水乙醇3. 15g、三乙酸甘油酯3. 00g、i^一烯酸3.90g、肉桂醛 0. 80g、丁香酚 0. 80g、蒸餾水 63. 98g。上述各組分制成復(fù)方十一烯酸納米乳，包括下列步驟
1 )按配方稱取表面活性剤，単獨使用或與表面活性劑或與助表面活性按比例復(fù)配，計算該體系的HLB值，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> 2)按配方稱取十一烯酸、肉桂醛、丁香酚三者混合或再與ー種或幾種油混合使用，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> 3 )將步驟1)所得表面活性劑和步驟2)所得油相混合，攪拌均勻，然后緩慢向混合物中滴加蒸餾水，邊加邊攪拌，加水和攪拌過程中該混合物體系會出現(xiàn)由稀變粘稠，最后又由粘稠變稀的一系列變化，直至形成納米乳。實施例2
EL40 25. 47g、油酸乙酷3. 50gW^一烯酸2. 50g、肉桂酸1. 00g、丁香酚2. 50g、蒸餾水 65. 03go實施例3
RH40 22. 80g、無水乙醇 7. 15g、l，2-丙ニ醇 2. OOgW^一烯酸 5. 18g、肉桂醛 2. 00g、丁香酚0. 5g、蒸餾水60. 37g。實施例4
RH40 23. 06g、l，2-丙ニ醇 0. 56gW^一烯酸 4. 72g、肉桂醛 2. 50g、丁香酚 2. 00g、蒸餾水
6 し Ibg0實施例5
RH40 38. 12g、小麥胚芽油1. 01g、乙酸乙酯2. 00g、i^一烯酸1. 02g、肉桂醛3. 00g、丁香酚 3. 00g、蒸餾水 51.85g。實施例6
吐溫-80 18. 62g、RH40 20. 00g、無水乙醇 8. 13g、4^ 一烯酸 2. 03g、肉桂醛 0. 50g、丁香酚 0. 50g、蒸餾水 50. 22g。實施例7
RH40 21. 46g、i^一烯酸 1. 79g、肉桂酸 1. 00g、丁香酚 1. 00g、蒸餾水 74. 75g。實施例8
EL40 30. OOgW^一烯酸 3. 33g、肉桂酸 0. 80g、丁香酚 1. 00g、蒸餾水 64. 87g。實施例9
EL40 24. 17g、i^一烯酸 3. 61g、肉桂醛 2. 00g、丁香酚 2. 00g、蒸餾水 68. 22g。實施例10
RH40 25. 16g、i^一烯酸3. Hg、杏仁油3. 14g、無水乙醇1. 00g,肉桂酸0. 50g、丁香酚 1. 50g、蒸餾水 65. 56g。實施例11
EL40 23. 35g、i^一烯酸4. 12g、無水乙醇8. 24g、肉桂酸1. 20g、丁香酚0. 80g、蒸餾水 62. 29g0實施例12
EL40 18.05g、_ 蒸餾水78. 94g。實施例13 RH40 29.03g、_實施例14 EL40 23.37g、
61. 58g。
-j^一烯酸 0. 50g、橄欖油 1. 01g、ΙΡΜ0. 50g、肉桂酸 0. 50g、丁香酚 0. 50g、
葉^一烯酸3. 23g、肉桂酸1. 50g、丁香酚0. 80g、蒸餾水65. 44g。 i^一烯酸3. 80g、丙三醇8. 15g、肉桂醛0. 60g、丁香酚2. 50g、蒸餾
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方十一烯酸納米乳，其特征在干，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑18. 05% 38. 62%、助表面活性劑0 9. 15%、油0 3. 50% W^一烯酸0. 50% 5. 18%、肉桂醛0. 50% 3. 00%、丁香酚0. 50% 3. 00%、余量是蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為 100% ；所述的表面活性劑是RH40、EL40、吐溫-80的任ー種或幾種混合物；所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙ニ醇，丙三醇的任意ー種或幾種混合物；所述油是IPM、油酸乙酷、三乙酸甘油酷、杏仁油、小麥胚芽油、乙酸乙酯和橄欖油的任 ー種或幾種混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方十一烯酸納米乳，其特征在干，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑21. 46% 38. 12%、助表面活性劑0. 56% 8. 24%、油0. 50% 3. 14%、 -j^一烯酸1. 02% 4. 72%、肉桂酸0. 80% 2. 50%、丁香酚0. 80% 2. 50%、余量是蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方十一烯酸納米乳，其特征在干，該納米乳液滴直徑大小在1 IOOnm之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制成復(fù)方十一烯酸納米乳，包括下列步驟1)按配方稱取表面活性剤，単獨使用或與表面活性劑或與助表面活性按比例復(fù)配，計算該體系的HLB值，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?)按配方稱取十一烯酸、肉桂醛、丁香酚三者混合或再與ー種或幾種油混合，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?)將步驟1)所得表面活性劑和步驟2)所得油相混合，攪拌均勻，然后緩慢向混合物中滴加蒸餾水，邊加邊攪拌，加水和攪拌過程中該混合物體系會出現(xiàn)由稀變粘稠，最后又由粘稠變稀的一系列變化，直至形成納米乳。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方十一烯酸納米乳，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑18.05%～38.62%、助表面活性劑0～9.15%、油0～3.50%、十一烯酸0.50%～5.18%、肉桂醛0.50%～3.00%、丁香酚0.50%～3.00%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明的納米乳增強了十一烯酸的溶解度，提高了其藥物穩(wěn)定性和生物利用度，延緩其在體內(nèi)的代謝時間；并與肉桂醛和丁香酚配伍，擴大抑菌譜，減少用藥量，降低用藥成本，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣闊的市場前景。
文檔編號A61K31/085GK102526010SQ20121000127
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月5日
發(fā)明者吳敬超, 張峰華, 歐陽五慶, 董璐 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)