專利名稱：用于固體顆粒包衣的方法
技術領域：
本發明涉及一種用于包衣固體顆粒的方法，尤其是含有藥物的固體顆粒，例如藥制的片劑，顆粒和小丸。
背景技術：
包衣通常用于固體顆粒，例如藥物制劑，以保護各成分不被大氣侵蝕，以掩蓋令人不愉快的味道和氣味，使吞咽變得輕松，除了提供顏色和印花外，還改進顆粒的外觀。
甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素長期被用作藥物制劑的包衣材料。美國專利No.3,431,138上披露說這種包衣發粘、不均勻，且包衣后需要大規模的磨光。為解決這些問題，該美國專利建議了一種包衣組合物，其包括50-60wt％的乙醇、35-45wt％的氯仿和2-5wt％的低粘度甲基纖維素。由于該美國專利的出版，包衣技術得到了提高，并且能在不使用氯仿的條件下獲得高質量的包衣。目前，甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素被溶解于水或水和乙醇的混合物中，然后噴灑在經過攪拌的藥物制劑團上。所述噴霧技術是一種復雜的過程，要求精確的工藝參數和非常復雜的設備。而且，甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素溶液的粘度必需足夠低，以便還能夠進行噴霧。
美國專利No.3,607,364詳細討論了藥物固體制劑噴霧包衣的缺點，例如，使包衣材料充分霧化需要高壓。為解決這些問題，美國專利No.3,607,364公布了一種用于包衣藥物固體制劑的方法，其中，一種泡沫狀粘性糖介質被涂于固體表面，然后將包衣介質推進粘到固體制劑表面使泡沫破滅從而制成一種包衣介質在固體制劑表面上的均勻包衣。不幸的是，這些實施例顯示了這種方法需要大量工作和時間。要獲得一流的包衣片劑需要15-20次包衣。
美國專利No.4,965,089涉及一種用于明膠對膠囊形片劑進行包衣的方法和儀器。有兩種將液態明膠涂于藥丸上的基本方法。第一種方法是使藥丸或藥片處于浸漬過程。不幸的是，由于該工藝具有加工時間長和產品變異性的缺點，需要非常復雜和昂貴的設備提供效率低的浸漬工藝。第二種方法是當藥丸鼓轉時將包衣材料噴灑到藥丸上。
鑒于現有技術提供的方法的不足，本發明的一個目的是提供一種用于包衣固體顆粒的新方法。
發明概述本發明涉及一種用于包衣固體顆粒的方法，包括下列步驟a)使一種氣體和一種包括i)一種聚合物和ii)一種液體稀釋劑的流體組合物接觸生成泡沫，和b)使生成的泡沫和固體顆粒接觸并攪拌所述顆粒以提供一種涂于固體顆粒上的包衣。
附圖簡要說明

圖1舉例說明了一種用于制備本發明所述方法的步驟a)中所述泡沫的泡沫發生設備。
本發明
具體實施例方式
制備了一種作為本發明所述方法的步驟a)中初始材料的流體組合物，其包括i)一種聚合物，ii)一種液體稀釋劑和任選的iii)為最終的顆粒提供穩定性或美感的一種或多種添加劑。所述流體組合物可以包括一種或幾種不同的聚合物。大范圍的聚合物都是有用的。天然生成的聚合物的例子包括阿拉伯樹膠、黃原酸膠、刺梧桐樹膠、黃芪樹膠、印度膠、瓜耳膠、滲出膠、海藻膠、種子膠、微生物膠、卡拉膠、葡聚糖、明膠、藻酸鹽、果膠、淀粉、多糖如纖維素醚或纖維素酯、淀粉衍生物、瓜耳膠衍生物或黃原膠衍生物。歐洲專利EP 0504870B第3頁25-56行和第4頁1-30行更為詳細地描述了淀粉衍生物、瓜耳膠衍生物或黃原膠衍生物。有用的淀粉衍生物是例如淀粉醚，如羥丙基淀粉或羧甲基淀粉。有用的瓜耳膠衍生物是例如羧甲基瓜耳膠、羥丙基瓜耳膠、羧甲基羥丙基瓜耳膠或陽離子化的瓜耳膠。美國專利No.4,645,812第4-6欄描述了最佳的羥丙基瓜耳膠和它們的生產。
有用的聚合物的其它例子是哌嗪的均聚物或共聚物、不飽和酸如丙烯酸或它的鹽、不飽和酰胺如丙烯酰胺、乙烯基聚合物如乙烯醇、乙烯基酯如乙烯基乙酸酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、亞乙基二磺酸、乙烯胺、乙烯基吡啶、烷基醇、聚亞烷基的氧化物如聚環氧乙烷、或氧化亞乙基的烷基醚。
優選的聚合物是纖維素酯或纖維素醚。優選的纖維素酯是羧基-C1-C3烷基纖維素，例如羧甲基纖維素，或羧基-C1-C3烷基羥基-C1-C3烷基纖維素，例如羧甲基羥乙基纖維素。優選的纖維素醚是C1-C3烷基纖維素，例如甲基纖維素；C1-C3烷基羥基C1-3烷基纖維素，例如羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或乙基羥乙基纖維素；羥基-C1-3烷基纖維素，例如羥乙基纖維素或羥丙基纖維素；混和的羥基-C1-C3烷基纖維素，例如羥乙基羥丙基纖維素；或烷氧基羥乙基羥丙基纖維素，所述烷氧基是直鏈或支化的，包含2-8個碳原子。最優選的，所述流體組合物包括一種水溶性纖維素醚，例如一種甲基纖維素，其甲基摩爾取代度DS甲氧基是0.5-3.0，優選1-2.5，或一種羥丙基甲基纖維素，其DS甲氧基是0.5-3.0，優選1-2.5，且MS羥基丙氧基是0.05-2.0，優選0.1-1.5。纖維素醚的粘度一般是1-100,000mPa·S，優選3-10,000mPa·S，更優選3-5,000mPa·S，且最優選是5-200mPa·S，配制成2wt％的水溶液，用烏氏粘度計在20℃條件下測量。
優選地，所述聚合物i)是非交聯的。優選的聚合物i)形成自支撐的粘結薄膜，如果所述聚合物i)處于未稀釋狀態。
所述聚合物i)數均分子量一般至少是10,000，優選至少12,000，更優選至少15,000，最優選至少18,000。重均分子量的最佳上限主要取決于聚合物的類型。通常所述聚合物i)的重均分子量高達5,000,000，優選高達500,000，更優選高達100,000。
術語“液體稀釋劑”是指一種在常壓和25℃下呈液體的稀釋劑，該液體稀釋劑優選單體化合物或分子量高達500，優選高達300的低聚化合物。可用的有機液體是醇類，優選單官能團的醇類，例如乙醇；烯類、烷類、鹵化的烯類、鹵化的烷類、醚、酯或油如石蠟油、動物油或植物油。最優選的液體稀釋劑是水。
用于本發明所述步驟a)的流體組合物通常包括0.01-30％，優選0.1-20％，更優選0.5-15％，最優選1-5％的聚合物i)和99.99-70％，優選99.9-80％，更優選99.5-85％，且最優選99-95％的液體稀釋劑ii)，基于聚合物i)和液體稀釋劑ii)的總重量。
通常聚合物i)選擇具有表面活性的那些。上述聚合物，特別是水溶性纖維素醚，被用作本發明所述方法步驟a)中使用的水基流體組合物的表面活性劑。在某些情況下，所述流體組合物除聚合物i)外還包括一種表面活性劑可能會有用。但是，在多數情況下，所述流體組合物除聚合物i)外優選不包括大量的表面活性劑。這是指該流體組合物除聚合物i)外優選不包括在流體組合物與氣體接觸時足以引發泡沫的量的表面活性劑。更優選地，該流體組合物除聚合物i)外優選不包括任何數量的表面活性劑。最優選地，該流體組合物不包括已知的非離子化、陽離子化、陰離子化或兩性的表面活性劑，例如美國專利No.5,026,735，第6欄47-68行和第7欄1-22行所列的那些。
所述流體組合物可以包括一種或多種外加固體或液體成分，例如藥物或者一種或多種為最終的顆粒提供穩定性或美觀的添加劑，例如填料、顏料、香料或增塑劑。如果存在的話，它們的總量通常高達75％，優選高達50％，更優選高達25％，基于該流體組合物的總重量。如果該流體組合物包括一種交聯劑，它的用量優選不多于3％，更優選不多于1.5％，最優選不多于0.5wt％，基于聚合物i)的重量。最優選的，該流體組合物不含有交聯劑。
兩相泡沫可以由一個水相和一個氣相或一個非水液相和一個氣相組成。三相泡沫，除水相和氣相外，可以包括不溶性固體或不混容的液體。這種三相泡沫也可包括能夠溶于水或不混溶液相或這兩個液相的固體。四相泡沫可以包括，除水和氣相外，還有不混溶的液體和不溶性固體。在所有泡沫中，所有不混溶的液相可以以水包油或油包水的乳狀液存在或以簡單分散體存在。
該流體組合物與一種氣體，例如氧氣、氮氣、二氧化碳或優選為空氣接觸以生成一種泡沫。優選生成水基空氣泡沫。術語“空氣泡沫”，在其工業上可接受的意義上用來指一種通過物理方法將空氣混入一種流體而制得的泡沫，并且因此，這個術語區別于化學或二氧化碳泡沫或鹵化碳吹起的泡沫。這種泡沫可以用公知的方法制備，通過機械或物理方法使氣體進入或分散到流體組合物中，例如，通過將該流體組合物泵入抽氣泡沫發生設備。該氣體和流體組合物通常以能夠產生膨脹量為50-10,000％，優選80-2,000％，更優選100-1,500％的泡沫的量相接觸。所述膨脹量定義如下膨脹量(％)＝[(泡沫體積-流體體積)/流體體積]×100該膨脹量在25℃和大氣壓力的條件下測量。
所生成的泡沫包括一個不連續的氣相，優選為一個空氣相，和一個連續的液相，優選為一個至少包括所述聚合物和結合液體的水相。通常，氣體泡的薄膜或流體膜由于所述聚合物的存在具有粘性。如果所述流體膜包括一種親水聚合物例如纖維素醚，水就被保存在氣泡的薄層內。所述液體從薄層的流出性被減少、降低或阻止了；在本領域中，這種泡沫稱為“無穿流泡沫”。步驟a)制得的泡沫一般的平均氣泡直徑范圍是大約1微米-大約2,000微米，優選為大約5微米-大約1,000微米，更優選大約10微米-大約300微米。可以理解，鑒于泡沫的動力學性質，泡沫直徑的測量通常并不十分精確。已經發現，可以制得令人吃驚的高質量泡沫，特別是如果用于制備泡沫的流體組合物中的聚合物i)是一種纖維素醚。泡沫質量FQ在大氣壓力和25℃條件下以百分率形式給出，且定義如下FQ(％)＝[氣體體積/(氣體體積+流體體積)×100]泡沫質量能夠通過測量由大氣壓力和25℃條件下給定體積的流體生成的泡沫體積來計算。在本發明所述方法的步驟a)中，一般生成的泡沫的泡沫質量是52-99.9％，優選65-99.9％，更優選85-99％。對于“無穿流泡沫”，這樣高的泡沫質量令人驚奇。
該泡沫優選的泡沫密度測量值高達0.1g/cm3。
在本發明所述方法的步驟b)中，步驟a)中產生的泡沫與固體顆粒接觸，并且攪拌所述顆粒以制成固體顆粒的包衣。所述固體顆粒優選具有平均粒徑0.01-100mm，更優選0.1-30mm，最優選1-25mm。本發明所述的方法專門用于包衣含有藥物的固體顆粒，這意味著對于固體藥物制劑，優選片劑、顆粒、小丸、膠囊性片劑、膠囊、錠劑，栓劑、陰道藥栓和可注入的劑量形狀。所述固體顆粒可以包括公知的成分，例如藥物賦形劑如乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、糖、礦物質、纖維素粉、崩解劑、粘結劑、潤滑劑、著色劑、香料或其混合物。
所述泡沫和固體顆粒的重量比通常是1∶20-1∶0.002，優選1∶10-1∶0.01，更優選1∶5-1∶0.1。本領域技術人員可以根據固體的平均粒徑改變此比例。優選地，該泡沫和固體顆粒的接觸比例能使上述聚合物i)的數量是0.01-20％，更優選0.05-15％，最優選0.075-10％，基于該固體顆粒的重量。
該固體顆粒被例如鼓轉攪拌、浸漬穿過泡沫或另外轉入包衣步驟b)。該顆粒可以在顆粒與泡沫接觸過程之前、之中或之后開始攪拌。但是，優選在泡沫加入顆粒之前顆粒開始攪拌并且在泡沫加入過程中繼續攪拌。更優選，在步驟b)中泡沫加入持續攪拌的固體顆粒中。
步驟b)可以在公知的包衣設備內進行，例如轉鼓、多孔的側面通氣包衣盤、插入沃斯特柱的流體床設備、低剪切混和機或具有任何構型的連續包衣設備。優選地，該泡沫連續地或半連續地加入到攪拌的固體顆粒中。該泡沫可以通過一根簡單的管子加入固體顆粒中，管子的一端靠近或進入固體顆粒團。
按照本發明所述的方法，能獲得固體顆粒上厚令人吃驚的度一定的光滑包衣。通常多達5層包衣，在多數情況下，僅多達3層，典型地，甚至1-2層包衣就足以提供具有恒定厚度和良好光澤的有光澤的光滑包衣。另外，簡單的設備就可以用于將泡沫涂于固體顆粒上，例如一根簡單的管子。不需要通常用于將液體的小液滴噴霧到固體顆粒上的需要精心保養的昂貴且復雜的霧化設備。
進一步，已經發現本發明所述方法專門用于對機械壓力，例如鼓轉或包衣設備中其它的運轉敏感的固體顆粒。泡沫對于包衣步驟b)過程中的固體顆粒起緩沖作用，且因此而有助于降低包衣步驟中固體顆粒的損壞。
此外，本發明所述的方法具有很多用途并且不被現有技術中的噴霧或粉化技術的包衣方法那樣多的工藝參數所限制。例如，本發明所述的方法可用于將非水性和水/非水性混合的包衣材料，例如香料、油或著色劑涂到固體顆粒上。而且，對使用的包衣材料沒有粘度上的限制。與已知的噴霧技術相比，按照本發明所述的方法，可以將較高粘度的包衣材料涂到固體顆粒上。而且，在本發明所述方法中，發泡的包衣組合物甚至可以包括固體顆粒粉末，并且可以涂到所述顆粒上形成包衣，而沒有阻塞噴嘴的危險。而且，本發明所述方法與現有技術的噴霧或粉化技術相比，能用于更多顆粒形狀種類的均勻包衣。而且，通過使用包括不混溶的著色劑混合物的發泡組合物，可以獲得多色包衣。
本發明由下列實施例進一步說明，其不應解釋為對本發明范圍的限制。除非有其它說明，所有的份數和百分數都是指重量的。下列實施例中指出的纖維素醚的烷基和羥基烷基取代，按照ASTM D3876所述的方法測量和計算。下列實施例中出現的表觀粘度，是指配制成2wt％的水溶液，在20℃條件下用烏氏粘度計測量。
實施例1A)用于包衣的片劑制備安慰劑藥片由20wt％從FMC公司購得商標為Avicel PH 102的微晶纖維素，79.5wt％由DMV international Pharma和Foremost FarmsUSA購得名稱為FFL-316的高流速乳糖，和0.5wt％的硬脂酸鎂制得。該組合物壓制成標準的直徑為0.5英寸(13mm)的凹面片劑。
B)泡沫的制備制備一種包括5wt％的粉末組合物和95wt％的水的水溶液分散體。該粉末組合物含有一種羥丙基甲基纖維素，并且可從市場上購得，商標是Opakry Yellow(06K 12172)，由Colorcon(West Point，PA，USA)生產。
由該水溶液制備泡沫，如圖1所示空氣流過管子31，該管裝有球閥1、2和5、壓力調節器和壓力表3和9、減壓閥4、物流控制器6、壓力表7和止回閥8。水溶液由壓力容器10流出，該壓力容器裝有減壓閥12、針孔閥11、進氣管34和浸漬管33、流經管32。管32裝有球閥13、針孔閥14、橢圓形齒輪流量計15、壓力表16和止回閥17以及供水線28、球閥29和止回閥30。所述空氣流和流體流在T-區18相遇，所述T-區18包括進氣口19、流體入口20和泡沫出口21。空氣流通過管線內過濾器22和24和另外的填充管道23分散到水流中，這樣泡沫就形成了，并按照三通閥25的位置通過管26或27流出該泡沫發生裝置。實施例中用于制備泡沫的管線內過濾器的孔徑大小是90微米，但是通常管線內過濾器的孔徑是0.5-90微米，更優選15-90微米，以用于簡單的發泡。對于含有固體或乳液的泡沫，該管線內過濾器優選由過濾元件代替，他的唯一用途是使玻璃微珠保持在管23內。這種過濾元件優選公稱孔徑大小是大約440微米。管線內過濾器22和24通過管23連接。實施例中使用的泡沫發生器中的不銹鋼管23大約25cm長，外徑是12.8cm，填充有直徑3mm的玻璃微珠。J.F.Fry和R.J.French在《應用化學期刊》第1期，425-429頁(1951)的“一種用于實驗室的機械泡沫發生器”中詳細描述了其它填充管泡沫發生器。熟練的技工都知道泡沫發生器的操作。
在實施例1中，進氣調到大約60psig(磅/平方英寸)，通過供氣或通過空氣壓力調節器3和9調節。在實施例1中，流體的流動速率設置為0.23l/min。通過橢圓齒輪流量計15指示。可以通過調節空氣和/或流體流動速率來任意改變泡沫質量，但要確保壓力保持低于減壓閥4和12的給定值60psig。
C)片劑的包衣用一臺Hi-包衣機(Vector公司，Marian，IA，美國)，將步驟B)制成的泡沫涂到步驟A)制得的片劑上。泡沫在鼓轉時涂到片劑上直到獲得均勻的包衣。獲得了一種有光澤的均勻包衣，增重大約1％。
實施例2如實施例1中步驟A)所述制備安慰劑藥片。制備一種于95wt％水中含5wt％粉末組合物的水溶液分散體。該粉末組合物含有一種羥丙基甲基纖維素，并且可從市場上購得，商標是OpadryPink(YS-1-1232)，Colorcon(West Point，PA，美國)生產。由所述水溶液制得泡沫并如實施例1中步驟B)和C)所述涂到藥片上。獲得了有光澤的均勻包衣，增重大約0.75％。
權利要求
1.一種用于包衣固體顆粒的方法，包括下列步驟a)使一種氣體和一種包括i)一種聚合物和ii)一種液體稀釋劑的流體組合物接觸生成泡沫，和b)使生成的泡沫和固體顆粒接觸并攪拌所述顆粒以提供一種涂于固體顆粒上的包衣。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述固體顆粒的平均粒徑是1-25mm。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述固體顆粒包含一種藥物。
4.如權利要求1-3任一所述的方法，其中所述片劑、顆粒、小丸、膠囊形片劑、膠囊、錠劑、栓劑、陰道藥栓或可注入劑量形狀都進行了包衣。
5.如權利要求1-4任一所述的方法，其中所述液體組合物包括0.01-30wt％的聚合物i)和99.99-70％的液體稀釋劑ii)，基于聚合物i)和液體稀釋劑ii)的總重量。
6.如權利要求1-5任一所述的方法，其中所述聚合物i)是阿拉伯樹膠、黃原酸膠、刺梧桐樹膠、黃芪樹膠、印度膠、瓜耳膠、滲出膠、海藻膠、種子膠、微生物膠、卡拉膠、葡聚糖、明膠、藻酸鹽、果膠、淀粉、多糖、淀粉衍生物、聚亞烷基的氧化物、哌嗪的均聚物或共聚物、丙烯酸或它的鹽、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、亞乙基二磺酸、乙烯胺、乙烯基吡啶、烷基醇或氧化亞乙基的烷基醚、或兩種或多種所說的聚合物的混合物。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述聚合物i)是纖維素醚或纖維素酯。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述聚合物i)是水溶性纖維素醚。
9.如權利要求1-8任一所述的方法，其中所述流體組合物和泡沫除聚合物i)外不包括表面活性劑。
10.如權利要求1-9任一所述的方法，其中所述泡沫是水基空氣泡沫。
11.如權利要求1-10任一所述的方法，其中步驟b)中，在泡沫加入顆粒之前固體顆粒開始攪拌并在泡沫加入過程中繼續攪拌。
12.如權利要求1-11任一所述的方法，其中步驟b)中，將泡沫加入到持續攪拌的固體顆粒中。
全文摘要
一種用于包衣固體顆粒的方法，包括下列步驟a)使一種氣體和一種包括i)一種聚合物，和ii)一種液體稀釋劑的流體組合物接觸生成泡沫，和b)使生成的泡沫與固體顆粒接觸并且攪拌所述顆粒以提供一種涂于固體顆粒上的包衣。
文檔編號A61K9/30GK1549706SQ02817184
公開日2004年11月24日 申請日期2002年8月23日 優先權日2001年9月4日
發明者P·J·舍斯基, C·M·基爾里, P J 舍斯基, 基爾里 申請人:陶氏環球技術公司