專利名稱：一種制備克拉霉素的方法
技術領域：
本發明屬于有機化合物制造技術領域，具體為一種制備克拉霉素的方法。
背景技術：
克拉霉素(結構式I)又名甲紅霉素，是紅霉素6位羥基甲基化后得到的大環內酯 類抗生素。克拉霉素對革蘭氏陽性細菌、一些革蘭氏陰性細菌、厭氧細菌、支原體、衣原體等 有很好的抗菌活性。活性比紅霉素強2 4倍，毒性只有紅霉素的1/2 1/24。 美國專利US4331803報道了在紅霉素A上的2’位的羥基和3’位的二甲胺基保護 后進行6位羥基甲基化反應，除保護基后得到克拉霉素。由于紅霉素A上的11位12位及 4”位的羥基也易在甲基化反應時甲基化，從而生成許多付產物。造成產品純化困難，影響質 量和收率。為了選擇性的在6位羥基進行甲基化反應，EP0272110公開了一種有效合成克拉 霉素的方法首先紅霉素A-9肟在酸性催化下進行醚化反應保護的9位羥基，然后對2’和 4”輕基進行硅烷化反應保護，再進行6位羥基甲基化反應，最后水解除去2’，4”及9位的保 護基得到克拉霉素。這條工藝路線較長，收率不高。并且因為大環內酯類抗生素對酸的穩 定性不好，所以在對9位羥基保護用到酸性催化時會對紅霉素A-9肟產生破壞從而降低收 率，總收率約50% (以紅霉素A-9肟計)。

發明內容
本發明的任務是提供一種工藝簡單、收率高、成本低、污染小、產品質量好、適合工 業化生產的克拉霉素的合成方法。為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案用紅霉素A-9肟硫氰酸鹽(結構式II)直接進行醚化，再依次經硅烷化、甲基化、水解反應得到克拉霉素。反應路線如下
其中=R1為醚化反應保護基，可以是ι-乙氧基-1-甲基乙基，I"甲氧基-1-甲基 乙基，2-乙氧基丙基，1-乙氧基環己烷基等；R2為三甲基氯硅烷基。本發明的實現有以下步驟1.紅霉素A-9肟硫氰酸鹽溶解在有機溶劑中，加入醚化劑直至反應完全，然后加 入硅烷化劑反應，得到紅霉素A-9肟硅烷化衍生物(III)。這里指的有機溶劑可以是鹵代 烷烴、DMS0、DMF、甲苯、C6-C10的低級烷烴、乙酸乙酯、丙酮等，優選二氯甲烷。醚化劑可以 是2-乙氧基丙烯、2-甲氧基丙烯、2，2-二乙氧基丙烷、1，1-二乙氧基環己烷，優選2-乙氧 基丙烯。醚化溫度可以是-20 80°C，優選室溫。醚化劑的用量為紅霉素A-9肟硫氰酸鹽 的1-20倍當量，優選6倍。硅烷化試劑可以用三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷，優選三甲 基氯硅烷。硅烷化試劑的用量為紅霉素A-9肟硫氰酸鹽的1-2倍當量。硅烷化溫度可以 是-10 50°C，優選室溫。2.甲基化反應上步所得的硅烷化衍生物。反應結束后加水得甲基化物(IV)。甲基 化試劑選用鹵代甲烷，用量為1 5倍當量。堿可以用氫氧化鈉、氫氧化鉀，用量為1 5 倍當量。甲基化反應溶劑可以選用DMSO和四氫呋喃的混合溶劑。反應溫度在-10 30°C。3.上步所得的甲基化物水解反應脫除保護基得到克拉霉素(I)。水解反應可以用 乙醇做溶劑，甲酸、亞硫酸氫鈉作還原劑回流反應。本發明所用到起始原料紅霉素A-9肟硫氰酸鹽可以按通常的方法(如J. Antibio. 1991，44 (3)，313-330)制得。相比于先前工藝用紅霉素A-9肟進行醚化反應，本發明是用紅霉素A-9肟硫氰酸 鹽進行醚化反應。本發明工藝的有以下優點1、省去了從紅霉素A-9肟硫氰酸鹽轉化到紅霉素A-9肟的一步反應過程，使生產 過程簡化，不再需要進行本步過程中所需的堿中和反應、萃取、水洗、離心、干燥等單元操 作。2、因為省去了一步反應也就省去了這步反應所用的原料(通常是二氯甲烷、氨水 及甲醇)所以可以降低最終產品克拉霉素的成本。3、因為少了一步反應及離心過程，所以也減少了排放，減少污染。4、在醚化反應過程中，不需要加酸性催化劑，使醚化反應過程平穩并避免了酸性 破壞。5、以紅霉素A-9肟硫氰酸鹽為原料，直接進行醚硅化，甲基化，水解得到克拉霉 素.相比于對應的以紅霉素A-9肟為原料，收率大大提高，總收率在60%以上(以紅霉素 A-9肟硫氰酸鹽計)，產品質量更好。
具體實施方案 通過實施例可以進一步理解本發明，但不能限制本發明的內容。實施例1 紅霉素A-9肟硫氰酸鹽的制備將甲醇200g、硫氰酸紅霉素200g、鹽酸羥胺100g、三乙胺60g加入到1000ml帶攪 拌的四口燒瓶中，升溫至回流，保溫24h。降溫至0度，過濾，烘干得紅霉素A-9肟硫氰酸鹽 176g (收率 86. 2% )。實施例2 2，，4”-0_ 二(三甲基硅基)紅霉素A 9-
的制 備500ml的反應瓶中加入二氯甲烷100g、紅霉素A_9肟硫氰酸鹽30g，常溫下滴加 2-乙氧基丙烯20g，約20分鐘滴完。保溫10分鐘，加入咪唑15g，常溫下滴加三甲基氯硅烷 15g，30分鐘滴完，保溫10分鐘，加水50ml，分層，水層除去，二氯甲烷層用水(50ml X 2)洗 滌兩次。濃縮二氯甲烷層至干，加入甲醇100g分散，過濾，烘干得2’，4”-0_ 二(三甲基硅 基)紅霉素A 9-
(紅霉素A-9肟硅烷化衍生物)37g(收 率 94. )。實施例3 2，，4”-0-二(三甲基硅基)-6-0-甲基紅霉素A 9_
的制備500ml反應瓶中加入35g紅霉素A_9肟硅烷化衍生物、150g四氫呋喃，全溶后加 A 165g DMS0，加入13. 5g碘甲烷，8. 5gK0H，室溫保溫60分鐘。加入100ml水過濾得2，， 4”-0_ 二(三甲基硅基)-6-0-甲基紅霉素A 9-
(甲基 化物)35. 5g(收率 100% )。實施例4:
克拉霉素的制備在500ml反應瓶中加入35g實施例3制得的甲基化物、112g乙醇、10g甲酸、30g亞 硫酸氫鈉，100g水，升溫至回流，反應8小時，降至常溫，加入250g二氯甲烷萃取，分層，二氯 甲烷層濃縮干得克拉霉素17. 5g(收率66. 7% )。
權利要求
一種制備克拉霉素的方法，其特征是用紅霉素A-9肟硫氰酸鹽為原料直接進行醚化反應，再依次經硅烷化反應，甲基化反應，水解反應得到克拉霉素。
2.根據權利要求1所述的制備克拉霉素的方法，其特征是醚化反應所用的溶劑選自鹵 代烷烴、DMSO、DMF、甲苯、C6-C10的低級烷烴、乙酸乙酯、丙酮。
3.根據權利要求1所述的制備克拉霉素的方法，其特征是醚化反應所用的醚化劑選自 2-乙氧基丙烯、2-甲氧基丙烯、2，2_ 二乙氧基丙烷、1，1_ 二乙氧基環己烷。
4.根據權利要求1所述的制備克拉霉素的方法，其特征是醚化反應溫度是-20 80 °C。
全文摘要
用紅霉素A-9肟硫氰酸鹽直接進行醚化、硅烷化、甲基化、水解反應得到克拉霉素。是一種工藝簡單、收率高、成本低、污染小、產品質量好、適合工業化生產的合成克拉霉素的新方法。
文檔編號A61K31/7048GK101875678SQ200910098150
公開日2010年11月3日 申請日期2009年4月30日 優先權日2009年4月30日
發明者丁志建, 吳靜, 方楊林, 樓航斌, 鄧佰能, 饒新堂 申請人:浙江華義醫藥有限公司