專利名稱：一種中藥原料及制劑和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于中藥技術領域，具體涉及一種環維黃楊星D藥物原料及制劑和用途。
背景技術：
黃楊寧制劑，是以黃楊科植物-小葉黃楊為原料制備得到的制劑，為我國首創的治療心腦血管疾病新藥，其中黃楊寧片已被收入《中國藥典》2000版、2005版、2010版，上述藥物屬于傳統中藥，傳統中藥在臨床應用中對疾病的治療具有重要的作用，但傳統中藥多以復方藥材或復方提取物入藥，成分復雜，未知的非定量成分占有相當比例，存在雜質較多，療效物質不清楚，質量不均一、不穩定，進而導致臨床療效不穩定，發生不良反應后難以查找原因等問題，難于適應中藥現代化與國際化的要求。環維黃楊星D系從黃楊科植物小葉黃楊及其同屬植物中提取得到的活性單體-生物堿，屬孕甾烷衍生物，分子式:C26H46N2tlO,藥效學研究表明，環維黃楊星D具有明顯增強心肌收縮力的作用、具有舒張冠狀動脈的作用、具有明顯的抗心肌缺血作用、具有抗心律失常作用、具有對腦缺血的保護作用 ；因此，將環維黃楊星D開發成中藥新藥具有重要意義。文獻《環維黃楊星D的藥理及毒理研究概況》(南京中醫藥大學碩士學位論文)，52頁-53頁公開了環維黃楊星D毒理學的研究，環維黃楊星D給藥后具有一定的腎毒性，但該文獻并沒有針對環維黃楊星D的物質基礎進行深入的研究，即環維黃楊星D原料中是環維黃楊星D具有腎毒性還是雜質具有腎毒性，或者是什么雜質具有腎毒性，都未進行深入研究。

發明內容
基于上述原因，申請人通過研究發現，環維黃楊星D原料中環原黃楊堿C(Cycloprotobuxine C)的含量在一定范圍內(大于0.5%且小于等于10%),該原料的腎毒性顯著降低；藥效學試驗表明，本發明環維黃楊星D原料具有很好的治療心絞痛、冠心病、心律失常的作用。本發明通過下述技術方案實現的。—種藥物原料,藥物原料中包括為環維黃楊星D和環原黃楊堿C,其中環維黃楊星D重量含量為大于等于90.0%且小于100%,環原黃楊堿C重量含量為大于0.5%且小于10%。上述所述藥物原料優選為:環維黃楊星D重量含量為大于90.0%且小于95%，環原黃楊堿C重量含量為大于5%且小于10%。上述所述藥物原料優選為:環維黃楊星D重量含量為大于95.0 %且小于99.0環原黃楊堿C重量含量為大于1.0%且小于5.0%。上述所述的任一一種藥物原料制備成的藥物制劑。上述任一項所述的藥物原料在制備治療冠心病、心絞痛藥物中的應用。上述任一項所述的藥物原料在制備治療心律失常藥物中的應用。
上述所述的藥物制劑包括口服制劑和注射制劑。上述所述的藥物制劑包括片劑、膠囊劑、水針劑、輸液劑或粉針劑。上述所述的水針劑組成為環維黃楊星D原料1-3重量份，三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液適量(調pH = 5-6)；其中粉針劑組成為環維黃楊星D原料1-3重量份，甘露醇40-60重量份，三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液(調pH = 5-6)。注:現有技術中中藥有效成分中含量大于等于80%，即稱為該物質，比如現有技術中所述的“環維黃楊星D”皆為“環維黃楊星D藥物原料，其環維黃楊星D含量大于等于80%，，。藥物原料中成分和雜質的檢測方法可以按照本發明公開的制備液相色譜法進行檢測分析。一、藥理試驗例對麻醉大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用試驗動物:健康SD大鼠，體重240_260g。

試驗藥物:試驗藥物I組:環維黃楊星D含量99.9%，其余0.1 %。制備高效液相色譜法:流動相為lOmmol/L甲酸銨:乙腈(8: 92)，用蒸發光散射檢測器檢測。精密稱取約IOmg環維黃楊星D對照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀釋至刻度，作為環維黃楊星D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環維黃楊星D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環維黃楊星D對照品溶液；精密量取環維黃楊星D對照品溶液20 μ L，注入色譜儀，記錄保留時間。樣品制備:取含有環維黃楊星D藥物原料(環維黃楊星D含量為71.9% ),加入流動相，溶解完全，用二醇基鍵合硅膠制備液相柱，根據保留時間，截取環維黃楊星D色譜峰溶液，濃縮干燥，得到上述試驗藥物原料(原料中的其余為未知雜質)。試驗藥物2組:環維黃楊星D含量82.4%，環原黃楊堿C含量17.5 %，其余0.1 %。制備高效液相色譜法:流動相為lOmmol/L甲酸銨:乙腈(8: 92)，用蒸發光散射檢測器檢測。精密稱取約IOmg環維黃楊星D對照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀釋至刻度，作為環維黃楊星D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環維黃楊星D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環維黃楊星D對照品溶液；精密稱取約IOmg環原黃楊堿C對照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀釋至刻度，作為環原黃楊堿C對照品母液,將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環原黃楊堿C為1μ g、2y g、5y g、10 μ g和20 μ g的環原黃楊堿C對照品溶液；分別精密量取環維黃楊星D對照品溶液、環原黃楊堿C對照品溶液各20 μ L，注入色譜儀，記錄保留時間。樣品制備:取含有環維黃楊星D藥物原料(環維黃楊星D含量為72.3% ),加入流動相，溶解完全，用二醇基鍵合硅膠制備液相柱，根據保留時間，截取環維黃楊星D和環原黃楊堿C色譜峰溶液，濃縮干燥，得到上述試驗藥物原料(原料中的其余為未知雜質)。
試驗藥物3組:環維黃楊星D含量93.5 %，環原黃楊堿C含量6.3 %，其余0.2 %。
制備高效液相色譜法:流動相為lOmmol/L甲酸銨:乙腈(8: 92)，用蒸發光散射檢測器檢測。精密稱取約IOmg環維黃楊星D對照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀釋至刻度，作為環維黃楊星D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環維黃楊星D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環維黃楊星D對照品溶液；精密稱取約IOmg環原黃楊堿C對照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀釋至刻度，作為環原黃楊堿C對照品母液,將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環原黃楊堿C為1μ g、2y g、5y g、10 μ g和20 μ g的環原黃楊堿C對照品溶液；分別精密量取環維黃楊星D對照品溶液、環原黃楊堿C對照品溶液各20 μ L，注入色譜儀，記錄保留時間。樣品制備:取含有環維黃楊星D藥物原料(環維黃楊星D含量為82.9% ),加入流動相，溶解完全，用二醇基鍵合硅膠制備液相柱，根據保留時間，截取環維黃楊星D和環原黃楊堿C色譜峰溶液，濃縮干燥，得到上述試驗藥物原料(原料中的其余為未知雜質)。注:含量小于90%環維黃楊星D的藥物原料，購自成都瑞芬思生物科技有限公司。上述試驗藥物組原料2g，臨用前加入2000ml注射用水，用三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液調節PH值5.5，滅菌后備用。空白對照組，加注射用水，用等體積的三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液，混合完全，備用。試驗試劑:20%烏拉坦按；碘酒；試劑盒；1% TTC0
試驗儀器:呼吸機；心電圖機；眼科鑷；全自動生化分析儀；數碼相機。試驗方法:將大鼠隨機分組:空白對照組、試驗藥物組。置于相同環境預飼養2天，自由飲食。預飼養結束后，進行試驗，動物稱重，20%烏拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉滿意后，仰臥固定于鼠板上，氣管插管，接呼吸機，按10 12ml潮氣量，70次/分的頻率給予呼氣，持續正壓呼吸，吸:呼比為1:1。根據呼吸頻率及深度調整呼吸參數。隨后接心電圖機，測正常心電圖。剪去胸前手術區毛，碘酒消毒，剪開皮膚、皮下組織、胸前肌肉及筋膜3 4cm，用18#血管鉗沿第三肋間鈍性分離肋間肌3cm長，打開胸腔及心包膜，記錄心電圖，撐開3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右側胸腔，助手用眼科鑷將胸腺向上推，在左心耳與肺動脈圓錐之間找到結扎標志血管左冠狀靜脈，在左心耳下方2_處用無創小圓針帶6-0絲線穿線,進針深度為I 1.5mm,寬2 3mm,穿線后記錄心電圖,經尾靜脈給藥,給藥量為0.2mg/kg，給藥IOmin后記錄心電圖，并用一帶凹槽的小塑料管墊在結扎部位，兩端線頭在其上結扎。結扎后即刻記錄心電圖，以左室前壁呈紫紺或II導聯S-T段弓背向上抬高大于0.1mv并持續0.5h以上為結扎成功標志(S-T段無改變者淘汰)。結扎后IOmin再次記錄心電圖，結扎30min后剪開結扎線，實現再灌注，并記錄再灌注即刻心電圖，清除胸腔內積血后逐層縫合胸壁，撤呼吸機，動物恢復自主呼吸，氣管切口不做處理。再灌即刻、10min、20min、40min、lh、2h、3h分別記錄心電圖。將心臟在冰箱中冷凍IOmin后，自心尖向心底平行房室溝方向將左室切成相等厚度的5片，放入1% TTC染液中，37°C染色lOmin，未壞死區為暗紅色，壞死區呈灰白色。數碼相機拍照。將壞死區和非壞死區分別稱重，計算壞死區占左心室重量的百分比，即梗死范圍。
權利要求
1.一種藥物原料，其特征在于藥物原料中包括環維黃楊星D和環原黃楊堿C。
2.根據權利要求1所述的一種藥物原料，其中環維黃楊星D重量含量大于等于90.0%且小于100%,環原黃楊堿C重量含量大于0.5%且小于10%。
3.根據權利要求1所述的一種藥物原料，其中環維黃楊星D重量含量為大于90.0%且小于95%,環原黃楊堿C重量含量為大于5%且小于10%。
4.根據權利要求1所述的一種藥物原料，其中環維黃楊星D重量含量為大于95.0%且小于99.0%,環原黃楊堿C重量含量為大于1.0%且小于5.0%。
5.根據權利要求1-4任一項所述的一種藥物原料制備成的藥物制劑。
6.根據權利要求1-4任一項所述的藥物原料在制備治療冠心病、心絞痛藥物中的應用。
7.根據權利要求1-4任一項所述的藥物原料在制備治療心律失常藥物中的應用。
8.根據權利要求5所述一種藥物原料制備成的藥物制劑，其中藥物制劑包括口服制劑和注射制劑。
9.根據權利要求5所述的一種藥物原料制備成的藥物制劑，其中藥物制劑包括片劑、膠囊劑、水針劑、輸液劑或粉針劑。
10.根據權利要求8所述的一種藥物原料制備成的藥物制劑，其中水針劑組成為環維黃楊星D原料1-3重量份，三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液；其中粉針劑組成為環維黃楊星D原料1-3重量份，甘露醇40-60重量份，三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液。
全文摘要
本發明屬于中藥技術領域，本發明公開了一種中藥原料及制劑和用途，其中藥物原料包括環維黃楊星D和環原黃楊堿C。通過研究發現，環維黃楊星D原料中環原黃楊堿C的含量在一定范圍內，該原料的腎毒性顯著降低；藥效學試驗表明，本發明環維黃楊星D藥物原料具有很好的治療心絞痛、冠心病、心律失常等作用。
文檔編號A61P9/10GK103191130SQ20131012153
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月10日 優先權日2013年4月10日
發明者曹捷, 高帆, 周戰, 尚磊 申請人:西藏易明西雅生物醫藥科技有限公司