專利名稱：一種含13種維生素的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種含13種維生素的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
13種復合維生素注射劑為胃腸外營養靜脈注射制劑，本品為含有水溶性維生素和脂溶性維生素的復合維生素制劑，可供成人和11歲以上兒童補充維生素，適用于經胃腸道營養攝取不足(如營養不良或胃腸道吸收障礙等)，或經胃腸營養禁忌者。可用于連續發生的嚴重營養狀態改變下機體新陳代謝的應急反應和組織營養缺乏的情況。本品可以提供必需維生素的攝入量以維持機體正常反應和修復。現有技術對13種復合維生素注射劑的研究主要集中在對其各組分實現互溶方面，即主要通過研究不同的增溶劑和助溶劑來增加脂溶性成分的溶解，實現與水溶性維生素互相溶解，制造出含有全部13種組分的注射劑；也有將水溶性維生素和脂溶性維生素分開裝的辦法，在臨床使用時臨時配制，不僅操作不便而且容易染菌。由于各種維生素成分對光、熱、PH敏感，特別是對金屬離子催化作用敏感，因此在制備過程中要克服金屬離子的作用；因維生素為細菌生長所必需的物質，極易細菌繁殖，又不宜高溫滅菌，所以對生產有嚴格的要求，否則產品將因無菌檢查不合格而無法出廠使用。此外13種復合維生素制劑中大部分組分很容易被氧化，如消旋α-生育酚(維生素E)、維生素C等，長時間放置后，消旋 α -生育酚、維生素C的含量顯著下降。為克服上述缺陷，現有技術中采用螯合劑、抗氧劑、 防腐劑來解決易氧化和易染菌問題，如依地酸二鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、丁基羥基茴香醚、二叔丁對苯甲酚、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸酯鈉類等.然而這些成分有的只能用在水溶性成分上，有的只能單用在脂溶性的成分中；并且這些成分毒性較大，對人體有較大的毒副作用，特別是這些成分直接通過靜脈注射進入血液，對人體的危害就更大，因此各國藥監部門對其用量都作出了嚴格的限制，有的甚至禁止在藥品上作為附加劑使用.因此需要尋找對人體無害的以及能同時對水溶性和脂溶性成分起抗氧和防腐作用的抗氧劑和防腐劑， 以提高含13種復合維生素注射制劑的質量和安全性，這是目前生產質量穩定的13種復合維生素注射制劑的必須要解決的難題，但至今為止并沒有得到解決。

發明內容
針對現有技術的上述缺陷，本發明提供了一種含13種維生素的藥物組合物，該組合物中不含對人體有害的抗氧劑和防腐劑成分，同時對水溶性和脂溶性成分有抗氧和防腐作用的，因而使產品質量也更加穩定，臨床應用更安全。本發明的目的是提供一種含13種維生素的藥物組合物，該組合物采用一種不含有害成分的抗氧劑和防腐劑，同時能對水溶性和脂溶性成分都具有抗氧和防腐作用，可以使制劑中的活性成分含量更加穩定，所述的注射制劑包括注射液和凍干粉針劑。本發明的另一目的是提供一種含13種維生素的藥物組合物的制備方法.
本發明的目的是通過以下技術方案實現的.ー種含13種維生素的藥物組合物，其特征在于是由下列組分的活性成分和輔料
制成的注射制劑
維生素A棕櫚酸酷 264-396萬IU 四水合輔羧酶5.4-7.2g
核黃素磷酸鈉 2.88-4.32g 維生素B124.0-6.0mg
維生素D3 16-24萬IU 維生素K1140-160 mg
維生素 B6 5.4-7.2g 維生素 C160-240g
煙酰胺 32.0-48.0g 葉酸480-720mg
消旋a-生育酚 0.8-1.2萬IU 生物素48-72mg
右泛醇 12.0-18.0g 甘氨膽酸112-168 g
大豆磷脂 90-135 g 鹽酸半胱氨酸1.0-5.0 g
檸檬酸 1.0-10.0g 賦型劑250-300 g
氫氧化鈉 適量 注射用水適量pH5. 0-7. 0，制成 1000 瓶;所述注射制劑是凍干粉針劑、注射液中的ー種，制備注射液時不加賦型劑；所述賦型劑是甘氨酸和甘露醇中的ー種.ー種含13種維生素的藥物組合物，是由下列組分的活性成分和輔料制成的注射
制劑維生素A棕櫚酸酯330 萬 IU四水合輔羧酶6.0g核黃素磷酸鈉3.6g維生素B125mg維生素D320 萬 IU維生素I150mg維生素B66.0g維生素C200g煙酰胺40g葉酸600mg消旋α -生育酚1萬IU生物素60mg右泛醇15g大豆磷脂112.5 g甘氨膽酸140g檸檬酸5g鹽酸半胱氨酸1.5 g甘氨酸250 g氫氧化鈉適量注射用水適量pH6. 0，制成凍干粉針劑1000瓶，制備注射液時不加甘氨酸.一種含13種維生素的藥物組合物的制備方法，其特征為包括以下步驟(1)注射液制備a.注射用水水浴中加熱，將檸檬酸、鹽酸半胱氨酸加入溶解后備用；b.取大豆磷脂，甘氨膽酸，在充氮環境下加入適量含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸溶液溶解，再加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α -生育酚、維生素Kl，混合使溶解，得脂溶性維生素溶液，備用c.配制氫氧化鈉溶液，取葉酸、生物素，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；d.在充氮環境下其余維生素用含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸的溶液溶解，與上述備用液合并，調節PH為5. 0-7. 0，加入活性炭，攪拌，過濾，加注射用水至全量，精濾，無菌濾過， 灌裝，每支5ml，封口即得；(2)凍干粉針劑制備a.注射用水水浴中加熱，將檸檬酸、鹽酸半胱氨酸加入溶解后備用；b.取大豆磷脂，甘氨膽酸，在充氮環境下加入適量含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸溶液溶解，再加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α -生育酚、維生素Kl，混合使溶解，得脂溶性維生素溶液，備用c.配制氫氧化鈉溶液，取葉酸、生物素，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；d.在充氮環境下用含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸的溶液溶解其余維生素及賦型劑，與上述備用液合并，調節PH為5. 0-7.0，加入活性炭，攪拌，粗濾，加注射用水至全量，精濾，無菌濾過，分裝于西林瓶中，每瓶2. 5ml，用常規凍干方法凍干即得。申請人:在研究中發現現有技術所采用常規的抗氧化劑雖然對于制劑整體穩定性有提高，但制劑長時間放置后，特別是穩定性比較差的消旋α-生育酚(維生素E)和維生CN 102526089 A
素C含量隨時間放置下降明顯；因為本品大部份組份對熱敏感，故生產中不能采用高溫滅菌而現有技術所采用常規的抗氧化劑有的只對脂溶性維生素起作用，有的只對水溶性維生素起作用，難以適用于同時含有脂溶性維生素和水溶性維生素成分的制劑；同時現有技術中所用的抗氧劑對機體均具有一定毒性，而現有技術中所用的防腐劑同樣對機體具有毒性，但制備13種維生素制劑又必需要使用這二種輔助劑，否則就無法保證制劑的質量穩定和產品的安全性.申請人:通過大量研究，發現當使用檸檬酸和鹽酸半胱氨酸的組合時，制劑的各組分長期儲藏，不被氧化，活性成分含量穩定性有預料不到的提高，同時又具有防腐劑作用， 產品染菌率為0 ；對水溶性和脂溶性維生素成分可以同時起抗氧和防腐作用的，這是我們意料之外的發現；最優選檸檬酸為5. 0g，鹽酸半胱氨酸為1. 5g。進一步研究發現，在優選檸檬酸為5. 0g，鹽酸半胱氨酸為1. 5g條件下，制劑的不溶性微粒更加穩定，這又是我們意料之外的發現；由于上述制劑經常在靜脈注射中使用，這種使制劑中不溶性微粒更加穩定的作用對于保證制劑的臨床使用安全具有重要意義。抗氧化劑實驗結果為比較不同抗氧劑對制劑抗氧化效果的影響，我們按以下處方制備含13種維生素的藥物組合物注射液，并以注射液為基礎對抗氧化劑進行比較。
維生素A棕櫚酸酯核黃素磷酸鈉維生素D3 維生素B6 煙酰胺
消旋α -生育酚
右泛醇甘氨膽酸鹽酸半胱氨酸
330 萬 IU 3.6g
20 萬 IU 6.0g 40g 1萬IU
15g 140 g 1.5 g
四水合輔羧酶維生素B12
維生素I 維生素C 葉酸生物素
大豆磷脂檸檬酸氫氧化鈉
6.0g 5mg 150mg 200g 600mg 60mg
112.5 g 5g
適量注射用水加至5000ml，pH6. 0，制成注射液1000支；其中使用的不同對比抗氧化劑實驗組別分別為對比制劑1 在上述制劑處方中，去掉檸檬酸，鹽酸半胱氨酸，加入亞硫酸氫鈉 IOg ；對比制劑2:在上述制劑處方中，去掉檸檬酸，鹽酸半胱氨酸，加入焦亞硫酸鈉 IOg ；對比制劑3:在上述制劑處方中，去掉檸檬酸，鹽酸半胱氨酸，加入依地酸二鈉IOg;對比制劑4 在上述制劑處方中，去掉鹽酸半胱氨酸，只加檸檬酸5g ；對比制劑5 在上述制劑處方中，去掉檸檬酸，只加鹽酸半胱氨酸至IOg ；本申請實驗組抗氧化劑組合分別為實驗組1 在上述制劑處方中，調整檸檬酸為lg，鹽酸半胱氨酸為Ig ；實驗組2 在上述制劑處方中，調整檸檬酸為10g，鹽酸半胱氨酸為5g ；實驗組3 在上述制劑處方中，調整檸檬酸為10g，鹽酸半胱氨酸為Ig ；實驗組4 在上述制劑處方中，調整檸檬酸為Ig和鹽酸半胱氨酸為5g ；實驗組5 為上述制劑處方中，即檸檬酸為5g和鹽酸半胱氨酸1. 5g。由于維生素E(消旋α-生育酚)和維生素C(抗壞血酸)是其中的最不穩定性成分，因此實驗中以維生素E和維生素C的含量變化進行考察各抗氧化劑的效果。由于制劑長時間放置(二年)，時間越長對含量影響越大，為更好比較，申請人將上述組分的制劑各100支在溫度為25 士 2°C，相對濕度為60% 士 10%條件下放置M個月， 并以0月含量為100%計算M個月后測試的消旋α -生育酚和維生素C的含量，結果見表 1.表1 M個月后消旋α -生育酚含量結果
權利要求
1. 一種含13種維生素的藥物組合物，其特征在于是由下列組分的活性成分和輔料制成的注射制劑維生素A棕櫚酸酯264-396 萬 IU四水合輔羧酶5.4-7.2g核黃素磷酸鈉2.88-4.32g維生素B124.0-6.0mg維生素D316-24 萬 IU維生素K1140-160 mg維生素B65.4-7.2g維生素C160-240g煙酰胺32.0-48.0g葉酸480-720mg消旋α -生育酚0.8-1.2 萬 IU生物素48-72mg右泛醇12.0-18.0g甘氨膽酸112-168 g大豆磷脂90-135 g鹽酸半胱氨酸1.0-5.0 g檸檬酸l.O-lO.Og賦型劑250-300 g氫氧化鈉適量注射用水適量ρΗ5· 0-7. 0，制成 1000 瓶;所述注射制劑是凍干粉針劑、注射液中的一種，制備注射液時不加賦型劑； 所述賦型劑是甘氨酸和甘露醇中的一種。
2.根據權利要求1的一種含13種維生素的藥物組合物，是由下列組分的活性成分和輔料制成的注射制劑 維生素A棕櫚酸酯330 萬 IU四水合輔羧酶6.0g核黃素磷酸鈉3.6g維生素B125mg維生素D320 萬 IU維生素K1150mg維生素B66.0g維生素C200g煙酰胺40g葉酸600mg消旋α-生育酚右泛醇1萬IU 15g生物素大豆磷脂60mgH2.5 g甘氨膽酸140』檸檬酸5g鹽酸半胱氨酸1.5 g甘氨酸250 g氫氧化鈉適量注射用水適量PH6. 0，制成凍干粉針劑1000瓶，制備注射液時不加甘氨酸。
3.根據權利要求1-2任一項的一種含13種維生素的藥物組合物的制備方法，其特征為包括以下步驟(1)注射液制備a.注射用水水浴中加熱，將檸檬酸、鹽酸半胱氨酸加入溶解后備用；b.取大豆磷脂，甘氨膽酸，在充氮環境下加入適量含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸溶液溶解， 再加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α -生育酚、維生素Κ1，混合使溶解，得脂溶性維生素溶液，備用c.配制氫氧化鈉溶液，取葉酸、生物素，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；d.在充氮環境下其余維生素用含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸的溶液溶解，與上述備用液合并，調節PH為5. 0-7. 0，加入活性炭，攪拌，過濾，加注射用水至全量，精濾，無菌濾過，灌裝， 每支5ml，封口即得；(2)凍干粉針劑制備a.注射用水水浴中加熱，將檸檬酸、鹽酸半胱氨酸加入溶解后備用；b.取大豆磷脂，甘氨膽酸，在充氮環境下加入適量含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸溶液溶解， 再加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α -生育酚、維生素Κ1，混合使溶解，得脂溶性維生素溶液，備用c.配制氫氧化鈉溶液，取葉酸、生物素，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；d.在充氮環境下用含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸的溶液溶解其余維生素及賦型劑，與上述備用液合并，調節PH為5. 0-7.0，加入活性炭，攪拌，粗濾，加注射用水至全量，精濾，無菌濾過，分裝于西林瓶中，每瓶2. 5ml，用常規凍干方法凍干即得。
全文摘要
本發明公開了一種含13種維生素藥物組合物，其特征在于它是由維生素A棕櫚酸酯、四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素B12、維生素D3、維生素K1、維生素B6、維生素C、煙酰胺、葉酸、消旋α-生育酚、生物素、右泛醇、大豆磷脂、甘氨膽酸、檸檬酸、鹽酸半胱氨酸及賦型劑制成的注射制劑，該藥物組合物克服了現有技術的不足，試驗結果表明，制備得到的注射制劑質量長期穩定，臨床使用更安全。
文檔編號A61K31/355GK102526089SQ201110448570
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月29日 優先權日2011年12月29日
發明者鄭飛雄 申請人:鄭飛雄