專(zhuān)利名稱(chēng)：酰胺引發(fā)和制備具有不同結(jié)構(gòu)的聚合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)的主題是制備不同結(jié)構(gòu)(線性和星形)的基于丙交酯和/或乙交酯的聚合物的方法，以及可以任選通過(guò)該方法獲得的新聚合物。這些聚合物具有有用的物化性質(zhì)。該方法比現(xiàn)有方法可以容易控制，并且能更好地調(diào)節(jié)聚合物，從而調(diào)節(jié)其性質(zhì)。
背景技術(shù)：
今天對(duì)用于制備人造器官和配制藥物的合成聚合物的關(guān)注日益增長(zhǎng)[Chem.Eng.News2001,79(6),30]o相關(guān)的聚合物必須滿足一定數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)，尤其是它們必須是生物相容的。如果聚合物在植入生物體中適當(dāng)時(shí)段后必須除去，可生物降解性是另一優(yōu)點(diǎn)。在此方面，基于乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)非常有益，因?yàn)樗鼈儗?duì)水解敏感并且在體內(nèi)降解，釋放無(wú)毒性的副產(chǎn)物。PLGA的應(yīng)用領(lǐng)域非常廣泛(Adv.Mater.1996，8，305和Chemosphere2001, 43, 49)。在外科學(xué)領(lǐng)域,它們用于合成多股絲、縫合線、植入物、假肢等。在藥物學(xué)中，它們?cè)试S包封、轉(zhuǎn)移和控釋活性成分。對(duì)于所有這些應(yīng)用，一個(gè)關(guān)鍵因素是PLGA的降解速率，該降解速率當(dāng)然取決于其結(jié)構(gòu)(單體的成鏈、化學(xué)計(jì)量、鏈長(zhǎng)、分散性和比例等)。為了獲得新性質(zhì)，修飾P·LGA的結(jié)構(gòu)可以適用。但是，可能的修飾非常有限，并且已經(jīng)描述一些:摩爾質(zhì)量、立構(gòu)規(guī)整度等。一個(gè)沒(méi)有經(jīng)過(guò)大量研究的參數(shù)是端部修飾。但是，已有描述具有酯端的PLGA的物理性質(zhì)和降解速率不同于具有酸端的PLGA(W0200804963)。事實(shí)上，新的官能基能夠提供有用的性質(zhì)。本申請(qǐng)人已經(jīng)注意到具有酰胺端的PLGA特別有用。現(xiàn)今，大多數(shù)當(dāng)前方法沒(méi)有考慮具有羥基官能基的引發(fā)劑(醇/水)使得可以獲得具有酯/酸端的PLGA。通過(guò)親核催化自伯胺型(RNH2)引發(fā)劑開(kāi)始的丙交酯聚合獲得聚丙交酯結(jié)構(gòu)(PLA)的例子描述在
0.Coulembierj M.K.Kiesewetterj A.Mason，P.Dubois, J.L.Hedrick, R.M.Waymouthj Angew.Chem.1nt.Ed.2007, 46，4719中。自伯胺官能化的聚(乙二醇)開(kāi)始，通過(guò)卡賓催化丙交酯的開(kāi)環(huán)聚合(ROP)獲得具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的PLA。在每個(gè)伯胺上生長(zhǎng)2個(gè)PLA臂。因此該方法不能將單個(gè)支鏈接枝到伯胺上。J.Liu, L.Liu, Macromolecules2004, 37，2674描述了獲得具有酰胺基的單一線性聚酯。對(duì)此僅描述了聚己內(nèi)酯(PCL) (160° C下本體聚合24至48小時(shí))。由于它們有用的流變和機(jī)械性質(zhì)，支化聚合物，包括星形聚合物、樹(shù)形和超支化聚合物已經(jīng)是許多研究的主題。尤其是星形聚合物或具有星形結(jié)構(gòu)的聚合物可以用在活性成分給藥中并且具有有用的釋放分布曲線。該類(lèi)型的聚合物一般由包含η個(gè)醇官能基的多元醇引發(fā)劑制備，以產(chǎn)生具有η個(gè)臂的星形結(jié)構(gòu)。而且，星形聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和玻璃態(tài)的粘度略微低于其線性等同物。這同樣適用于其結(jié)晶度，因此適用于其熔化溫度，其也低于其線性等同物。但是，結(jié)晶相在這兩種結(jié)構(gòu)中保持相同性質(zhì)。
可生物降解的星形聚合物(例如PLGA)具有比其質(zhì)量相同的線性等同物快得多的初始降解速率。事實(shí)上，釋放和降解速率與聚合物基體的結(jié)構(gòu)相關(guān)。已經(jīng)表明通過(guò)化學(xué)或酶水解，酯鍵的第一級(jí)斷裂發(fā)生在星形中心，靠近引發(fā)劑，由此釋放具有較低分子質(zhì)量的線性聚合物。另一方面，具有PEG核和酰胺-PLA鍵的星形聚合物的例子中，第一級(jí)斷裂發(fā)生在酯鍵上，并且酰胺鍵更晚水解(Biomacromolecules2010，11，224)。因此這些性質(zhì)差別得到有用、創(chuàng)新的基體。例如，A.Breitenbach, Y.X.Li, T.Kissel, Journal of Controlled Release2000, 64，167 已經(jīng)描述在 PLGA 情況下，將活性成分包封在星形聚合物中。自1990年代已有描述從金屬配合體開(kāi)始開(kāi)環(huán)聚合以合成具有星形結(jié)構(gòu)的聚合物。星形聚合物主要通過(guò)溶液或本體聚合制備，使用金屬催化劑如辛酸錫，盡管已有報(bào)道基于Fe、Zn、Al等的其它體系(H.R.Kricheldorf, Polymer forAdvanced Techno1gies 2002, 13,969;A.Finne, A.-C.Albertsson, Biomacromolecules2002,3,684;H.R.Kricheldorf, H.Hachmann-Thiessen, G.Schwarz, Biomacromolecules2004, 5, 492; 1.Arvanitoyannis, A.Nakayama, E.Psomiadou, N.Kawasaki, N.Yamamoto, Polymerl996, 37, 651)。本申請(qǐng)人已經(jīng)開(kāi)發(fā)出新的非金屬方法，它比現(xiàn)有方法可以容易控制并且具有更大的靈活性。本申請(qǐng)人還已開(kāi)發(fā)出具有酰胺端或具有酰胺核的星形結(jié)構(gòu)的新線性聚合物。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的主題是基于丙交酯和乙交酯單體或丙交酯單體開(kāi)環(huán)制備具有酰胺端或具有酰胺核的星形結(jié)構(gòu)的線性聚合物的方法，包括如下步驟:(i)使過(guò)量單體與引發(fā)劑在溶劑中反應(yīng)，所述引發(fā)劑選自胺和氨基醇，前提是引發(fā)劑具有至少一個(gè)伯胺或仲胺官能基；(ii)加入催化劑，所述催化劑是非親核性堿，包含至少一個(gè)sp2型氮原子；(iii)中和反應(yīng)混合物；并且優(yōu)選包括如下步驟:(iv)使過(guò)量單體與引發(fā)劑在溶劑中反應(yīng)，所述引發(fā)劑選自胺和氨基醇，前提是引發(fā)劑具有至少一個(gè)伯胺或仲胺官能基；(V)加入催化劑，所述催化劑是非親核性堿，包含至少一個(gè)sp2型中性氮原子；(vi)中和反應(yīng)混合物。優(yōu)選地，單體是丙交酯。優(yōu)選地，基于丙交酯單體和乙交酯單體制備聚合物。優(yōu)選地，步驟(ii)在完全混入引發(fā)劑之后實(shí)施。優(yōu)選地，堿性催化劑選自:-1, 8- 二氮雜雙環(huán)[5.4.0] -j^一碳 _7_ 烯(DBU)，-1, 5- 二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬 _5_ 烯(DBN)，-下式的4-氨基-吡啶化合物:
權(quán)利要求
1.一種基于丙交酯和乙交酯單體或基于丙交酯單體的開(kāi)環(huán)的具有酰胺端或具有酰胺核的星形結(jié)構(gòu)的線性聚合物的制備方法，包括如下步驟: (i)使過(guò)量單體與引發(fā)劑在溶劑中反應(yīng)，所述引發(fā)劑選自胺和氨基醇，前提是引發(fā)劑具有至少一個(gè)伯胺或仲胺官能基； (ii)加入催化劑，所述催化劑是非親核性堿，并且包含至少一個(gè)SP2型中性氮原子； (iii)中和反應(yīng)混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物制備方法，其中所述單體是丙交酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物制備方法，其中所述聚合物基于丙交酯單體和乙交酯單體制備。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)的聚合物制備方法，其中步驟(ii)在所述引發(fā)劑完全引入之后進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)的聚合物制備方法，其中所述堿性催化劑選自: -1, 8- 二氮雜雙環(huán)[5.4.0] i^一碳-7-烯， -1, 5- 二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯， -下式的4-氨基-吡啶化合物:
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)的聚合物制備方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在齒化或芳族溶劑中進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)的聚合物制備方法，其中所述溶劑是鹵化溶劑，優(yōu)選所述溶劑是二氯甲烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中一項(xiàng)的聚合物制備方法，其中所述引發(fā)劑是胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中一項(xiàng)的聚合物制備方法，其中所述引發(fā)劑是氨基醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)的聚合物制備方法，其中所述反應(yīng)溫度是O至150°C，優(yōu)選20至45° C。
11.式I的聚合物:
12.根據(jù)權(quán)利要求11的聚合物，其中R3表示烷基，n’、m’和k’為O。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的聚合物，其中支鏈Ba、Bb和Be中一個(gè)表示氫原子。
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13中一項(xiàng)的聚合物，其中Ra、Rb和Re中至少一個(gè)表示烷氨基。
15.根據(jù)權(quán)利要求11至14中一項(xiàng)的聚合物，其中Ra、Rb和Re中至少一個(gè)表示烷氧基。
16.藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求11至15中一項(xiàng)的聚合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在催化劑存在下，基于丙交酯和乙交酯單體或丙交酯單體開(kāi)環(huán)制備具有酰胺端或具有酰胺核的星形結(jié)構(gòu)的線性聚合物的方法，包括如下步驟(i)使過(guò)量單體與引發(fā)劑在溶劑中反應(yīng)，所述引發(fā)劑選自胺和氨基醇，前提是引發(fā)劑具有至少一個(gè)伯胺或仲胺官能基；(ii)加入催化劑，所述催化劑是非親核性堿，包含至少一個(gè)sp2型中性氮原子；(iii)中和反應(yīng)混合物。該新方法特別有利，因?yàn)樗痊F(xiàn)有方法可以容易控制，并且能更好地調(diào)節(jié)聚合物，從而調(diào)節(jié)其性質(zhì)。本發(fā)明還涉及可以通過(guò)該方法獲得的新聚合物。
文檔編號(hào)A61K9/70GK103210015SQ201180054867
公開(kāi)日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2011年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月15日
發(fā)明者D·布里蘇, B·馬丁-瓦卡, A·阿爾巴, R·謝里夫謝赫, A-P·德索薩德?tīng)柤佣?申請(qǐng)人:益普生制藥股份有限公司