專利名稱：一種硫普羅寧無菌粉及其制劑與制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑學領域，具體的說是涉及一種硫普羅寧無菌粉及其制劑與制備方法。
背景技術：
硫普羅寧，英文名Tiopronin，化學名為N- (2_巰基丙酰基)-甘氨酸，為一種新型含游離巰基的甘氨酸衍生物，分子式為C5H9NO3S,分子量為163. 20，結構式如下
CH3-CH-CONH-CH2COOH I
SH硫普羅寧是一種與青霉胺性質相似的含巰基藥物，具有保護肝臟組織及細胞的作用。動物實驗顯示，硫普羅寧能夠通過提供巰基，防止四氯化碳、乙硫氨酸、對乙酰氨基酚等造成的肝損害，并對慢性肝損傷的甘油三酯蓄積有抑制作用，還可以使肝細胞線粒體中ATP 酶的活性降低，從而保護肝線粒體結構，改善肝功能。臨床上主要用于改善各類急慢性肝炎患者的肝功能和治療脂肪肝、酒精性肝炎、藥物性肝損傷及重金屬的解毒，此外，硫普羅寧還可以通過巰基與自由基的可逆結合，清除自由基。硫普羅寧也用于降低放化療的毒副作用，預防放化療所致的外周白細胞減少和二次腫瘤的發生。目前國內已經有硫普羅寧的水針注射劑和凍干粉針劑以及無菌粉針制劑的生產上市。但由于硫普羅寧本身含游離巰基，其在水中穩定性差，易發生氧化反應，因此硫普羅寧水針注射劑中極易產生雜質，存在儲存時間短，有效期短的弊端，并會因此產生用藥安全性問題。粉針制劑可以解決上述問題，但由于硫普羅寧凍干粉針的生產工藝對設備要求較嚴格，生產條件比較苛刻，能源消耗較大，不利于工業化大生產，而且其生產過程中需要長時間與水接觸，在生產的過程中也會產生大量的雜質，因此有可能造成產品質量不符合國家藥典標準的要求。無菌粉針制劑是指不需要將藥物制成水溶液而是直接將原料藥精制成無菌粉末， 然后在無菌條件下進行無菌分裝即得。硫普羅寧無菌粉針制劑避免了硫普羅寧與水接觸， 減少了雜質的產生。然而在已報道的硫普羅寧無菌粉針制劑的生產中，硫普羅寧無菌粉主要是通過乙酸乙酯重結晶來純化，但乙酸乙酯的沸點較高，為77°C，而硫普羅寧的熔點較低 (96 99°C )，穩定性較差，在高溫下容易產生雜質，因此在重結晶和干燥過程中容易造成硫普羅寧分解，造成生產的過程中雜質增加。

發明內容
有鑒于此，本發明目的是針對現有技術中的不足，提供一種收率高、純度高的硫普羅寧無菌粉及其制劑與制備方法。為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案一種硫普羅寧無菌粉的制備方法，包括
步驟1 將硫普羅寧用甲酸乙酯溶解，加熱至回流，加入注射劑用活性炭吸附，過濾；步驟2 取步驟1所得濾液，加入乙醚或甲基叔丁基醚，加熱攪拌溶解，正壓過濾；步驟3 取步驟2所得濾液冷凍至-5 5°C析晶，收集所得晶體，過濾后，在15 30°C下減壓干燥，粉碎后即得。其中，本發明所述硫普羅寧是指采用液相合成或固相合成得到的、尚未經過精制處理的硫普羅寧化合物或者純度不能滿足藥用的硫普羅寧化合物。本發明所述制備方法采用甲酸乙酯溶解硫普羅寧原料。其中，作為優選，所述甲酸乙酯的用量按g/mL計為硫普羅寧的4 10倍，更優選為6 8倍。即每Ig硫普羅寧優選加入4 IOmL的甲酸乙酯溶解，更優選加入6 8mL甲酸乙酯溶解。本發明所述制備方法在甲酸乙酯溶解的硫普羅寧中加入注射劑用活性炭吸附然后過濾，以除去其中的熱源。作為優選，所述注射劑用按活性炭的加入量按g/mL計，為甲酸乙酯的0. 0.5%，更優選為0.2% 0.3%。即每IOOmL毫升甲酸乙酯優選加入0. 1 0. 5g注射劑用按活性炭，更優選加入0. 2 0. 3g注射劑用按活性炭。所述吸附優選為加入注射劑用活性炭加熱回流30分鐘。本發明所述制備方法步驟2取步驟1濾除熱源的所得濾液加入乙醚或甲基叔丁基醚加熱溶解后，正壓過濾除菌。其中，所述乙醚或甲基叔丁基醚的用量優選為甲酸乙酯的 5v/v% 30v/v%，更優選為10v/v% 20v/v%。即每IOOmL毫升甲酸乙酯優選加入5 30mL乙醚或甲基叔丁基醚，所述更優選為加入10 20mL乙醚或甲基叔丁基醚。所述正壓過濾優選為在0. IMpa以下，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾。本發明所述制備方法步驟3取步驟2過濾除菌所得濾液低溫析晶，所得晶體干燥粉碎即得硫普羅寧無菌粉。本發明所述制備方法采用甲酸乙酯溶解硫普羅寧原料加入注射用活性炭除熱源， 然后加入乙醚或甲基叔丁基醚進行重結晶，在低溫下干燥得到無熱原、且純度高的硫普羅寧無菌粉。與現有技術相比，本發明所述制備方法避免了硫普羅寧與水接觸，解決了硫普羅寧水針注射液和凍干粉針制劑中硫普羅寧易氧化產生雜質的問題。并且由于甲酸乙酯沸點較低，僅為53. 4 54. 4°C，而醚類試劑的沸點也相當低，乙醚為34°C，甲基叔丁基醚為 55. 2°C，因此重結晶和真空干燥溫度都相對較低，因此利用甲酸乙酯溶解硫普羅寧乙醚或甲基叔丁基醚重結晶不會造成硫普羅寧的分解。此外，采用本發明所述制備方法制備硫普羅寧無菌粉的收率較高，達到85 92%，且純度也很高，達到99. 3 99. 8%。本發明還提供了由上述制備方法制得的硫普羅寧無菌粉。本發明還提供了一種硫普羅寧制劑，其含有本發明所述制備方法制得的硫普羅寧無菌粉。作為優選，所述硫普羅寧制劑為無菌粉針注射劑。在一個具體實施方式
中，本發明所述無菌粉針注射劑由本發明所述制備方法制得的硫普羅寧無菌粉直接分裝得到。在另一些具體實施方式
中，本發明所述無菌粉針注射劑由本發明所述制備方法制得的硫普羅寧無菌粉和無菌碳酸氫鈉混合后分裝得到。優選的，所述硫普羅寧無菌粉和碳酸氫鈉的重量比為1 0.8 1.2，更優選為1 0.8 1。


圖1示本發明實施例1 3中的硫普羅寧原料的HPLC色譜圖，其中相對保留時間為7. 248min的峰為硫普羅寧的吸收峰，其余相對保留時間的峰均為雜質峰；圖2示本發明實施例1制得的硫普羅寧無菌粉的HPLC色譜圖，其中相對保留時間為7. 301min的峰為硫普羅寧的吸收峰，其余相對保留時間的峰均為雜質峰；圖3示本發明實施例2制得的硫普羅寧無菌粉的HPLC色譜圖，其中相對保留時間為7. 257min的峰為硫普羅寧的吸收峰，其余相對保留時間的峰均為雜質峰；圖4示本發明實施例3制得的硫普羅寧無菌粉的HPLC色譜圖，其中相對保留時間為7. 260min的峰為硫普羅寧的吸收峰，其余相對保留時間的峰均為雜質峰。
具體實施例方式本發明實施例公開了一種硫普羅寧無菌粉及其制劑與制備方法。本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的產品和方法已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述的產品和方法進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案一種硫普羅寧無菌粉的制備方法，包括步驟1 取硫普羅寧原料，按g/mL計加入4 10倍的甲酸乙酯溶解，加熱至回流， 按g/mL計，按重量/體積百分比的方式加入0. 0. 5%的注射劑用活性炭吸附，過濾；步驟2 取步驟1所得濾液，加入甲酸乙酯5V/V% 30V/V%的乙醚或甲基叔丁基醚，加熱攪拌溶解，在0. IMpa以下，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾；步驟3 取步驟2所得濾液冷凍至-5 5°C析晶，收集所得晶體，過濾后，在15 30°C下減壓干燥，粉碎后即得。為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明進行詳細說明。實施例1 硫普羅寧無菌粉針注射劑的制備(1)稱取500g硫普羅寧原料，純度為95. 3%，加入反應釜中，加入6倍量，即3L的甲酸乙酯，加熱回流；(2)硫普羅寧溶解后，加入9g注射劑用活性炭，加熱回流30分鐘后過濾；(3)過濾完后，往濾液中加入300mL甲基叔丁基醚，加熱攪拌溶解；(4)溶解后，在0. IMpa以下，用0. 22 μ m的微孔濾膜，正壓過濾；(5)過濾完后，將濾液冷凍至0°C，并低溫析晶2小時；(6)析晶完成后，過濾，并將所得晶體在15°C真空干燥4小時；(7)干燥后，將晶體粉碎，得白色硫普羅寧無菌粉445. 5g，收率為89. 1%，純度為 99. 8% ；(8)將硫普羅寧無菌粉直接分裝，得注射用硫普羅寧無菌粉針注射劑。實施例2 硫普羅寧無菌粉針注射劑的制備(1)稱取500g硫普羅寧原料，純度為95. 3%，加入反應釜中，加入10倍量，即5L的甲酸乙酯，加熱回流；(2)硫普羅寧溶解后，加入25g注射劑用活性炭，加熱回流30分鐘后過濾；(3)過濾完后，往濾液中加入IOOOmL甲基叔丁基醚，加熱攪拌溶解；(4)溶解后，在0. IMpa以下，用0. 22 μ m的微孔濾膜，正壓過濾；(5)過濾完后，將濾液冷凍至5°C，并低溫析晶2小時；(6)析晶完成后，過濾，并將所得晶體在30°C真空干燥3小時；(7)干燥后，將晶體粉碎，得白色硫普羅寧無菌粉456.5g，收率91.3%。純度為 99. 5% ；(8)將硫普羅寧無菌粉和無菌碳酸氫鈉按照重量比1 1的比例混合均勻，無菌分裝，得注射用硫普羅寧無菌粉針注射劑。實施例3 硫普羅寧無菌粉針注射劑的制備(1)稱取500g硫普羅寧原料，純度為95. 3%，加入反應釜中，加入4倍量，即2L的甲酸乙酯，加熱回流；(2)硫普羅寧溶解后，加入4g注射劑用活性炭，加熱回流30分鐘后過濾；(3)過濾完后，往濾液中加入200mL乙醚，加熱攪拌溶解；(4)溶解后，在0. IMpa以下，用0. 22 μ m的微孔濾膜，正壓過濾；(5)過濾完后，將濾液冷凍至_5°C，并低溫析晶2小時；(6)析晶完成后，過濾，并將所得晶體在25°C真空干燥3小時；(7)干燥后，將晶體粉碎，得白色硫普羅寧無菌粉433.5g，收率86.7%。純度為 99. 3% ；(8)將硫普羅寧無菌粉和碳酸氫鈉按照重量比1 0.8比例混合均勻，無菌分裝， 得注射用硫普羅寧無菌粉針注射劑。以上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的產品和方法及其核心思想。應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。
權利要求
1.一種硫普羅寧無菌粉的制備方法，其特征在于，包括步驟1 將硫普羅寧用甲酸乙酯溶解，加熱至回流，加入注射劑用活性炭吸附，過濾；步驟2 取步驟1所得濾液，加入乙醚或甲基叔丁基醚，加熱攪拌溶解，正壓過濾；步驟3 取步驟2所得濾液冷凍至-5 5°C析晶，收集所得晶體，過濾后，在15 30°C 下減壓干燥，粉碎后即得。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述甲酸乙酯的用量按g/mL計為硫普羅寧的4 10倍。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述乙醚或甲基叔丁基醚的用量為甲酸乙酯的5v/v% 30v/v%。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述正壓過濾為在0.IMpa以下，用 0. 22 μ m微孔濾膜過濾。
5.權利要求1 4任意一項所述制備方法制得的硫普羅寧無菌粉。
6.一種硫普羅寧制劑，其特征在于，含有權利要求5所述的硫普羅寧無菌粉。
7.根據權利要求6所述的硫普羅寧制劑，其特征在于，其為無菌粉針注射劑。
8.根據權利要求7所述的硫普羅寧制劑，其特征在于，所述無菌粉針注射劑由硫普羅寧無菌粉直接分裝得到。
9.根據權利要求7所述的硫普羅寧制劑，其特征在于，所述無菌粉針注射劑由硫普羅寧無菌粉和無菌碳酸氫鈉混合后分裝得到。
10.根據權利要求9所述的硫普羅寧制劑，其特征在于，所述硫普羅寧無菌粉和無菌碳酸氫鈉的重量比為1 0.8 1.2。
全文摘要
本發明涉及藥物制劑學領域，具體的說是涉及一種硫普羅寧無菌粉及其制劑與制備方法。本發明所述制備方法采用甲酸乙酯溶解硫普羅寧原料加入注射用活性炭除熱源，然后加入乙醚或甲基叔丁基醚進行重結晶，在低溫下干燥得到無熱原、且純度高的硫普羅寧無菌粉。本發明所述制備方法操作簡便，收率高，制得的硫普羅寧無菌粉，純度高，質量安全可靠，適合硫普羅寧無菌粉針注射劑的制備，可廣泛應用于硫普羅寧無菌粉針注射劑的規模化生產。
文檔編號A61P1/16GK102516143SQ201210003568
公開日2012年6月27日 申請日期2012年1月6日 優先權日2012年1月6日
發明者劉全勝, 劉敏, 張麗杰 申請人:劉全勝