專利名稱：二環和三環雜芳族化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及與GABAA受體的苯并二氮雜(苯二氮)位點結合的雜環衍生物。本發明也涉及包含這種化合物的藥物組合物以及這種化合物在治療中樞神經系統(CNS)疾病中的用途。本發明也涉及這些雜環化合物與一種或多種其它CNS藥物合用而加強其它CNS藥物作用的用途。此外，本發明還涉及將這種化合物作對組織切片中GABAA受體定位的探針。
已鑒定出大量GABAA受體亞單位的cDNA。迄今為止，至少6α、3β、3γ、1ε、1δ和2ρ亞單位已被確認。通常可接受的是，天然GABAA受體通常是由2α、2β和1γ亞單位組成的(Pritchett & Seeburg Science 1989；2451389-1392和Knight等，Recept.Channels 1998；61-18)。諸如信息分布、染色體組定位和生物化學研究結果的證據表明，天然存在的主要受體組合為α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2(Mohler等，Neuroch.Res.1995；20(5)631-636)。
苯二氮類經與和GABAA受體結合的苯二氮結合位點相互作用而發揮其藥理作用。除了苯二氮位點外，GABAA受體還包含與其它幾類藥物相互作用的位點。這些位點包括類固醇結合位點、印防己毒素位點和巴比妥位點。GABAA受體的苯二氮位點是受體復合物上獨特的位點，它不與GABA或結合于該受體的其它類藥物相互作用的位點相重疊(例如，參見，Cooper等，神經藥理學的生物化學基礎(TheBiochemical Basis of Neuropharmacology)，第6版，1991，pp.145-148，Oxford University Press，New York)。早期的電生理學研究表明，苯二氮的主要作用是增強GABA的抑制作用。可任選地與苯二氮位點結合并增強GABA打開GABAA受體通道能力的化合物為GABA受體的激動劑。與相同的位點相互作用但負向調節GABA作用的其它化合物被稱之為逆向激動劑。屬于第三類的化合物可任選地與苯二氮位點結合，而對GABA的活性沒有或幾乎沒有作用，但是可阻斷在該位點起作用的GABAA受體激動劑或逆向激動劑的作用。這些化合物被稱之為拮抗劑。
對苯二氮位點起作用的藥物來說，其重要的變構調節作用人們早已認識到，不同受體亞型的活性分布已經成為大量藥理學發現的領域。已知在苯二氮位點上起作用的激動劑具有抗焦慮、鎮靜和催眠作用，而在該位點起逆向激動劑作用的化合物則引起焦慮、增強認知和致驚厥作用。苯二氮作為抗焦慮藥有著很長的藥用歷史，這些化合物通常表現出許多不希望出現的副作用。這些副作用包括認知受損、鎮靜、共濟失調、增強酒精的作用以及耐藥和藥物依賴的趨向。
GABAA選擇性配體也會起增強其它CNS活性化合物效應的作用。例如，有證據表明，與單獨使用相比，當5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)與GABAA選擇性配位聯合使用時，可表現出較大的抗抑郁活性。
發明概述本發明提供了雜環衍生物，特別是咪唑并喹啉和1，2，4-三唑并喹啉衍生物，它們可與包括人GABAA受體在內的GABAA受體的苯二氮位點結合。優選地，這些化合物也會以高親和性力與這些受體結合。更優選地，這些化合物以高選擇性與這些受體結合。
本發明提供了式I(如下所示)化合物和包含式I化合物的藥物組合物。
進而，本發明提供了采用治療有效量的本發明的化合物對患有CNS疾病的患者進行治療的方法。患者可為人類或其它哺乳動物。本發明采用治療有效量的本發明化合物對患有CNS疾病的人類、養馴后的陪伴動物(寵物)和家畜動物進行治療。
另一方面，本發明提供了一種增強其它CNS活性化合物的作用的方法。該方法包括給予治療有效量的本發明的化合物與另一種CNS活性化合物。
此外，本發明提供了本發明的化合物作為在組織樣品(特別是組織切片)中用于GABAA受體定位的探針的用途。
本發明也提供了用于制備式I化合物的中間體化合物。
本發明的廣泛方面涉及式I化合物及其可藥用鹽 式I其中，X表示N或CR1，其中
R1為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；X1表示N、CH或C1-C6烷基；Y和Z分別為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；或Y和Z一起形成亞芳基環或C3-C8環亞烷基環，每個環可任選地被至多4個基團R2取代，在每種情形下，R2獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；W為芳基或雜芳基，各自可任選地被一個或多個基團RA取代，每一個RA獨立地為i)鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)或-SO2(C1-C8烷基)；ii)芳基或雜芳基，各自可任選地被一個或兩個獨立地選自下述的基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；iii)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基(C1-C3烷基)、C3-C8環烯基，各自為未取代或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代羥基、氧代、鹵素、C1-C6烷氧基、-CONH2、-CONHC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-COOH和-CO2C1-C6烷基；或iv)NR4R5，其中R4、R5和與其相連的氮一起形成單環或二環，該環可任選地包含一個或多個氧代，O、S、SO、SO2或NR6，其中R6為氫、C1-C6烷基或Ar(C1-C6烷基)，其中Ar為芳基或雜芳基，各自可任選地被獨立地選自下述的一個或兩個基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；和Q選自式III、IV和V 式III式IV式V其中J為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基或Ar1，其中Ar1為芳基或雜芳基，各自可被一個或兩個RB取代，其中，每一個RB獨立地具有RA的定義；或R9，R10和與其相鄰的原子一起形成4-8元單環或二環，它們可任選地包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基或Ar1-(C1-C8烷基)；其中，Ar1可任選地被一個或兩個RB取代，其中，每個RB獨立地具有RA的定義；其中，單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；和n為1、2、3或4；和W′(i)獨立地具有與W相同的定義；(ii)表示-OR，其中，R為C1-C8烷基或芳基(C1-C6)烷基；或(iii)為M5，其中，M5為羥基、C1-C8烷基、芳基(C1-C6)烷基或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)。發明詳述對于上述式I化合物而言，表示變量W的優選的芳基和雜芳基包括但不限于如下定義的基團W1W1苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基或苯并吡唑基，在每種情形下，每一個該基團可任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
表示變量W的特別優選的基團包括基團W2，其中W2表示苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基或苯并吡唑基，在每種情形下，每一個該基團可任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
由Y和Z形成的優選的亞芳基環為苯并環。特別優選的苯并環為未取代的或被一個、兩個或三個R2，優選被一個或兩個R2取代，其中每個R2可彼此相同或不同。優選的苯并取代基為鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。更為優選的苯并取代基為鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
由Y和Z形成的優選的環亞烷基環為5-、6-和7-元環亞烷基環。特別優選的是未取代或被一個、兩個或三個R2，優選一個或兩個R2取代的5-、6-和7-元環亞烷基環，其中每個R2可彼此相同或不同。優選的環亞烷基取代基為鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CN、-SO2NH2、氨基、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2，更優選的環亞烷基取代基為鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
一組優選的本發明的化合物包括由式A-3表示的化合物 其中R2、Q、X1、X和W如式I定義，在每種情形下，R2獨立地進行選擇。
優選的式A-3的化合物包括以下的化合物，其中W為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基或苯并吡唑基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
更優選的式A-3的化合物包括以下的化合物，其中在每種情形下，R2獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；Q選自式III、IV和V 式III 式IV 式V其中J為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9，R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基；其中單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
其它優選的式A-3化合物包括如下化合物，其中X1為CR1，R1為氫或C1-C6烷基。
優選的式A-3化合物包括以下化合物，其中，X1為CR1和R1為氫或C1-C6烷基，W具有W1的定義，更優選地，W具有W2的定義。
還優選的式A-3化合物為如下化合物，其中，X1為CR1和R1為氫或C1-C6烷基；R2在每種情形下獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；Q選自式III、IV和V，其中J為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9、R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫，C1-C8烷基；其中單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的環是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
式A-3的優選W基團為帶有k-2取代基的基團，其中，k為由W定義的芳基或雜芳基上的氫原子數。更優選地，W基團帶有k-3取代基。首選的W基團為帶有1或2個取代基的基團，這些取代基首選羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或單或二(C1-C6)烷基氨基。
本發明另一組優選的化合物為式A-6表示的化合物 其中R2、Q和X如式I定義，在每種情形下，R2獨立定義，W為W1。
更優選的式A-6化合物為以下的化合物，其中，R2、Q和X如式I定義，W為W2。
更優選的式A-6化合物包括以下的化合物，其中，在每種情形下，R2獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；Q選自式III、IV和V 式III 式IV式V
其中J為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9、R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基；其中單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
優選的式A-6的W基團為帶有k-2取代基的基團，其中，k為由W定義的芳基或雜芳基上的氫原子數。更優選地，W基團帶有k-3取代基。首選的W基團為帶有1或2個取代基的基團，這些取代基首選羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或單或二(C1-C6)烷基氨基。
本發明另一組優選的化合物為式A-9表示的化合物，即X和X1均為CH的化合物 其中R1、R2和Q如式I定義，W為W1。
更優選的式A-9化合物為以下化合物，其中，R2和Q如式I定義，W為W1。
最優選的式A-9化合物為以下化合物，其中R2在每種情形下獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；Q選自式III、IV和V 式III式IV 式VJ為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9、R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫，C1-C8烷基；其中單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或
R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的集團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
優選的式A-9的W基團為帶有k-2取代基的基團，其中，k為由W定義的芳基或雜芳基上的氫原子數。更優選地，W基團帶有k-3取代基。首選的W基團為帶有1或2個取代基的基團，這些取代基首選羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或單或二(C1-C6)烷基氨基。
更為優選的一組化合物為由式A-12表示的化合物 其中，R1、Q和X如式I中定義，p為1、2、3和4；和W為W1。
更優選的式A-12化合物為以下化合物，其中R2、Q和X如式I中定義；p為1、2、3或4；和W為W2。
更為優選的式I2化合物為以下化合物，其中
R2選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；Q選自式III、IV和V 式III 式IV 式V其中J為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9、R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基；其中單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
本發明的優選化合物也包括由式A-15表示的化合物 其中R1、Q和X如式I中定義；p為1、2、3或4；和W為W1。
更優選的式A-15化合物為以下化合物，其中R2、Q和X如式I中定義；p為1，2或3；和W為W2。
更優選的式A-15化合物為以下化合物，其中，R2在每種情形下獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；Q選自式III、IV和V 式III 式IV 式V其中J為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9、R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中，R8為氫、C1-C8烷基；其中單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
本發明的優選化合物也包括由式A-17表示的化合物，即其中Y和Z不連接形成芳環的化合物 其中，X、X1和Q如式I定義，W為W1；和Y和Z分別選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基。
更優選的式A-17化合物為以下化合物，其中X、X1和Q如式I定義，W為W2；和Y和Z分別選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基。
更優選的式A-17化合物為以下化合物，其中X為N或CH；和Q選自式III、IV和V 式III 式IV 式V其中J為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9、R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基；其中單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和
W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
其它優選的化合物為由式A-18表示的化合物 W為苯基、異噁唑基、噻吩基、吡啶基、喹啉基，每一個這樣的基團可任選地被一個、兩個或三個V1、V2和V3取代，其中V1、V2和V3獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；R1和R2獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；X為氮或CR111，其中R111為氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；和R9和R10分別為氫或C1-C8烷基；或NR9R10表示5-7元環，該環可任選地包含一個或兩個雙鍵、O和/或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基或HAr-(C1-C8)烷基，其中HAr為苯基、吡啶基或嘧啶基，每一個這樣的基團可任選地被一個或兩個下述基團取代鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)。
更優選的式A-18的化合物包括其中X為氮的化合物。
其它更優選的式A-18化合物為其中X為CH或被(C1-C6)烷基取代的碳原子的化合物。
其它優選的化合物為由式A-19表示的化合物 W為苯基、異噁唑基、噻吩基、吡啶基、喹啉基，每一個這樣的基團可任選地被一個、兩個或三個V1、V2和V3取代，其中V1、V2和V3獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；R1和R2獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；X為氮或CR111，其中R111為氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；和W′表示(i)苯基，該基團可任選地被一個、兩個或三個T1、T2和T3取代，其中T1、T2和T3獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；(ii)-OR，其中R為C1-C8烷基或芳基(C1-C6)烷基；或(iii)M5，其中M5為羥基、C1-C8烷基、芳基(C1-C6)烷基或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)。
更優選的式A-19化合物包括其中X為氮的化合物。
更優選的式A-19化合物為其中X為CH或被(C1-C6)烷基取代的碳原子的化合物。
其它優選的化合物為由式A-20表示的化合物 其中Q如式I中定義，W為W1；和Y和Z分別選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基。
對于式A-20來說，Y和Z特別優選的定義為氫、鹵素和C1-C6烷基。更優選的式A-20的化合物為其中W為W2的化合物。
特別優選的式A-20化合物為如下化合物其中Y和Z分別選自氫、鹵素和C1-C6烷基，W為W2；和Q選自式III、IV和V 式III 式IV 式V其中J為N或C1-C8亞烷基；和
R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9、R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基；其中單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
對于式III、IV和V 式III 式IV式V雜氮(有時存在于R9和R10形成的4-8-元單環或二環上)上的優選的R8取代基為甲基、乙基、正丙基和異丙基。
優選的JR9R10基團包括可任選地被C1-C6烷基(優選甲基或乙基)單或二取代的1-哌啶基；可任選地被C1-C6烷基(優選甲基或乙基)單或二取代的1-哌嗪基；和可任選地被C1-C6烷基(優選甲基或乙基)單或二取代的嗎啉基。其它優選的JR9R10基團包括吡咯基和咪唑啉基，每一個這樣的基團可任選地被C1-C3烷基或羥基(C1-C6)烷基單或二取代，優選被甲基、乙基或羥基甲基單取代。
在取代基的性質允許時，由JR9R10表示的基團可具有各種立體異構體。本發明包含外消旋混合物和對映異構體的混合物，其中，一種對映異構體可以對映體過量存在，本發明優選的化合物為以下化合物，其中僅單一的、至少相對純的立體異構體存在。優選的JR9R10立體異構體的實例包括以下結構 在本文中，單環和二環包括碳環，其中J例如為CH，對于由NR4R5和NR9R10形成的那些環而言，該類型的含氮碳環系統至少具有一個氮，如在NR4R5中的氮。因此，在NR4R5和NR9R10，R4R5和R9R10基團一起表示例如C4-C6直鏈亞烷基，該亞烷基和與諸如R9和R10相連的氮原子一起形成5-7元環狀系統。該環狀系統可進一步被C1-C6烷基取代，或可包含一個或兩個雙鍵，O和/或如本文定義的取代的氮。在J例如為CH的情況下，形成的環可包含雜原子如氧或氮，從而給出例如4-哌啶基。
當J為C1-C8亞烷基時，該基團在其一端與母羰基相連，沿著亞烷基鏈上的任何位置連接基團R9和R10。例如，JR9R10表示例如下述基團新戊基、叔丁基、異丙基、2-乙基己基和正辛基。進而，R9R10可表示亞烷基，如與J末端相連的C5亞烷基，此處J為正丙基，從而給出環己基丙基。
特別優選的式A-3、A-6和A-9、A-12、A-15、A-17和A-20化合物為其中Q表示式III或式IV的化合物。在更為優選的實施方案中，Q表示式III，其中R9、R10和與其相連的氮原子一起表示單或二(C1-C6)烷基氨基；或R9、R10和與其相連的氮原子一起形成5-或6-元環。
5-和6-元環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基(優選羥基甲基)取代，并可任選地包含一個選自氧、硫或氮的雜原子。雜硫原子可被氧化成砜或亞砜。雜氮可任選地被R8取代，其中R8表示氫或C1-C8烷基。
本發明其它特別優選的化合物為以下化合物，其中W表示取代或未取代的苯基、異噁唑基或噻吩基。更優選的化合物為以下化合物，其中苯基未取代或為被一個或兩個鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或羥基取代。其它特別優選的化合物為如下化合物，其中，W為異噁唑基，其可任選地被C1-C6烷基(首選甲基)、C1-C6烷氧基或鹵素取代。最優選的化合物為如下化合物，其中，W為可任選地被一個鹵素(優選氯或氟)或者一個羥基取代的苯基。更優選地，鹵素或羥基在苯環的鄰位或對位。
本發明還提供了式A-69所示中間體 其中Y、Z和X1如式I定義，R為C1-C6烷基和RN為氫、C1-C6烷基或-C(O)W，其中W如式I定義。
優選的中間體化合物由式A-70表示 其中，X1和R2如式I定義，R和RN如式A-69定義。
另一類優選的中間體由式A-71表示 其中，X1、Y和Z如式I定義，R為C1-C6烷基，和W為苯基、吡啶基、異噁唑基或噻吩基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
更優選的中間體化合物為式A-72所示化合物 其中，X1和R2如式I定義，R為C1-C6烷基，W表示W2。
更優選的中間體化合物為式A-73所示化合物，其中R2在每種情形下獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；W為W2；和X1為N或CH。
另一組用于制備本發明化合物的中間體化合物為式A-74化合物 其中Y、Z、X1和W如式I定義，R為C1-C6烷基。
更優選的中間體化合物由式A-75表示
其中，X和R2如式I定義，在每種情形下R2均獨立地進行選擇，W為W2，R為C1-C6烷基。
更優選的中間體化合物為式A-75所示化合物，其中R2在每種情形下獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；W為W2；和X為N或CR1；其中R1選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
可用于制備本發明化合物的另一組中間體為式A-76所示化合物 其中Y、Z、X、X1和W如式I定義，M5為羥基、C1-C8烷基、芳基(C1-C6)烷基或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)。
更優選的一組式A-76中間體為式A-77所示中間體 其中，X1、R2和M5如權利要求76定義；和W為W2。
一組優選的式A-77中間體為如下中間體，其中，R2在每種情形下獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；W為W2；和X1為N或CH。
本發明涉及咪唑并喹啉和三唑并喹啉衍生物及相關化合物，其優選的實例以高親合力結合于包括人GABAA受體在內的GABAA受體的苯二氮位點上。本發明也包括以高選擇性結合于包括人GABAA受體在內的GABAA受體的苯二氮位點的優選的稠合芳基取代的四氫吲唑及相關的化合物。盡管不希望受任何理論的束縛，但據信，式I化合物與苯二氮位點的相互作用使這些化合物具有藥學上的可利用性。
本發明進一步包括采用能改變CNS疾病癥狀的足量的本發明化合物對需要進行治療的患者進行治療的方法。起·2β3γ2和·3β3γ2受體亞型激動劑作用的本發明的化合物可用于治療焦慮性疾病，如恐懼癥、強迫癥和泛發性焦慮障礙；應激性疾病，包括創傷后應激和急性應激失調。起·2β3γ2和·3β3γ2受體亞型激動劑作用的本發明的化合物也可用于治療抑郁性疾病或雙相情感障礙以及用于治療睡眠障礙。起·5β2γ2受體亞型或·1β2γ2和·5β3γ2受體亞型逆向激動劑作用的本發明的化合物也可用于治療認知障礙，包括唐氏綜合征引起的認知障礙，神經變性如早老性癡呆和帕金森氏病，以及與中風有關的癡呆。起·1β2γ2受體亞型激動劑作用的本發明化合物也用于治療驚厥性疾病，如癲癇。在苯二氮位點處起拮抗劑作用的化合物用于逆轉苯二氮過量效應以及治療藥物和酒精成癮。
采用本發明的化合物和組合物也可治療的疾病和/或紊亂包括抑郁癥，如，抑郁癥、非典型性抑郁癥、雙相情感障礙、雙相情感障礙的抑郁期。
焦慮癥，如，泛發性焦慮障礙(GAD)、廣場恐怖癥、恐懼癥+/-廣場恐怖癥、社交恐怖癥、特異性恐怖癥、外傷后應激癥、強迫癥(OCD)、精神抑郁癥、有情緒紊亂和焦慮的適應障礙、分離焦慮癥、期待焦慮急性應激失調、適應障礙、循環性氣質。
睡眠障礙，如，包括原發性失眠在內的睡眠障礙、晝夜節律睡眠障礙、睡眠障礙NOS，深眠狀態，包括惡夢障礙、夜驚癥、繼發于抑郁癥和/或焦慮癥或其它精神障礙的睡眠障礙，物質引起的睡眠障礙。
認知缺損，如，認知缺損、早老性癡呆、帕金森氏病、輕度認知缺損(MCI)、與年齡有關的認知衰退(ARCD)、中風、外傷性腦損傷、與AIDS有關的癡呆和抑郁癥、焦慮或精神病伴有的癡呆。
注意力缺損，如，注意力缺損癥(ADD)和注意力缺損及多動癥(ADHD)。
本發明也提供了包含本發明化合物的藥物組合物，包括包裝的藥物組合物，其用于治療對GABAA受體調控有反應的疾病，例如，治療受GABAA受體調控的焦慮癥、抑郁癥、睡眠障礙或認知缺損。包裝的藥物組合物包括一個容器，其容納治療有效量的至少一種如前所述的GABAA受體調節劑及說明書(例如，標簽)，所述說明書指示所包含的GABAA受體配體用于治療患者對GABAA受體調節起反應的疾病。
另一方面，本發明提供了增強其它CNS活性化合物作用的方法，包括將有效量的本發明化合物和另一種CNS活性化合物聯合給藥。這種CNS活性化合物包括但不限于以下化合物用于焦慮，5-羥色胺受體(如，5-HT1A)激動劑和拮抗劑；用于焦慮和抑郁癥，神經激肽受體拮抗劑或促腎上腺皮質激素釋放因子受體(CRF1)拮抗劑；用于睡眠障礙，褪黑激素受體激動劑；和用于神經變性疾病如早老性癡呆，煙堿激動劑、毒堿樣物質、乙酰膽堿酯酶抑制劑和多巴胺受體激動劑。具體而言，本發明提供了一種增強5-羥色胺重攝取選擇性抑制劑(SSRI)抗抑郁活性的方法，包括將有效量的本發明GABA激動劑化合物和SSRI聯合給藥。
聯合給藥可按照與下述文獻所述方法類似的方式進行Da-Rocha等，J.Psychopharmacology(1997)，11(3)211-218；Smith等，Am.J.Psychiatry(1998)155(10)1339-45；或Le等，Alcohol and Alcoholism(1996)31Suppl.127-132。同樣可參見有關GABAA受體配體3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪與煙堿激動劑、毒堿激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑聯合使用的討論，分別為WO 99/47142、WO 99/47171和WO 99/47131。也可參見WO 99/37303關于一類GABAA受體配體1，2，4三唑并[4，3-b]噠嗪與SSRI聯合使用的討論。
本發明也涉及抑制苯二氮化合物(如Ro15-1788)與GABAA受體結合的方法，該方法涉及使本發明的化合物與表達GABAA受體的細胞接觸，其中，化合物的濃度足以抑制苯二氮與GABAA受體的體外結合。該方法包括抑制苯二氮化合物與GABAA受體在體內的結合，例如，在給予一定量式I化合物的患者體內的結合，該量足以抑制苯二氮化合物與GABAA受體的體外結合。在一個實施方案中，該方法用于治療苯二氮藥物服用過量。足以抑制苯二氮化合物與GABAA受體結合的化合物的用量易于通過GABAA受體結合實驗確定，如在實施例50中所描述的實驗。用于測量體外結合的GABAA受體可由各種來源獲得，例如來自大鼠皮質制備或來自表達克隆的人GABAA受體的細胞。
本發明也涉及改變信號-傳導活性(特別是GABAA受體的氯離子電導)的方法，所述方法包括將表達所述受體的細胞與有效量的本發明化合物接觸。該方法包括改變體內GABAA受體的信號-傳導活性，例如，給予患者藥一定量的式I化合物，該量足以在體外改變GABAA受體的信號-傳導活性。足以改變GABAA受體的信號-傳導活性的化合物用量通過GABAA受體信號-傳導實驗確定，如在實施例51中所述的實驗。
由本發明提供的GABAA受體配體及其標記衍生物也可用于測定潛在藥物結合于GABAA受體的能力的標準物和試劑。
由本發明提供的GABAA受體配合的標記衍生物也可用作放射性示蹤劑，用于正電子發射斷層成像(PET)或用于單光子發射計算機控制斷層成像(SPECT)。定義如果本發明的化合物具有不對稱中心，則本發明包括所有旋光異構體及其混合物。
此外，具有碳-碳雙鍵的化合物還會出現Z-和E-形式，本發明也包括這些化合物的所有異構體形式。
式I的化合物可包含一個或多個不對稱碳原子，因此，化合物可以不同的立體異構形式存在。例如，這些化合物可存在的形式有外消旋混合物、非對映體混合物和旋光形式，包括一種立體異構體對映體過量的混合物和基本上純的立體異構體，即單獨的立體異構體。在后面這些情形下，單一的旋光對映體可通過不對稱合成或通過對外消旋體進行拆分而獲得。
外消旋體的拆分例如可通過常規方法完成，如在拆分試劑存在下進行結晶，或者例如采用手性HPLC柱進行色譜分離。
由式I所包含的本發明的代表性化合物包括但不限于表1中的化合物和其可藥用酸加成鹽。此外，如果本發明的化合物以酸加成鹽的形式獲得，通過堿化酸式鹽的溶液可獲得游離堿。與此相反，如果產物為游離堿，則可按照以堿性化合物制備酸加成鹽的常規方法，將游離堿溶解于一種適宜的有機溶劑中并用酸處理溶液而獲得加成鹽，特別是可藥用的加成鹽。
無毒的可藥用鹽包括但不限于例如下述無機酸的鹽鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸和硝酸；或者例如下述有機酸的鹽甲酸、檸檬酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、水楊酸和硬脂酸。類似地，可藥用的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。本領域技術人員可以確認很多種無毒的可藥用加成鹽。
本發明也包括式I化合物的酰化前藥。本領域技術人員將會認識到，可以采用各種合成方法制備由式I所概括的化合物的無毒可藥用加成鹽和酰化前藥。
在本文所述任一式中，當任何變量(如C1-C6烷基、C1-C8烷基、R1-R8、W、X、Ar、G或Q)出現多于一次時，在每一情形下的定義與在其它情形下的定義相互間是獨立的。
本文中所用的術語“烷基”包括指定碳原子數的烷基。烷基可為直鏈或支鏈的。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基等。當烷基中的碳原子數非特指時，該基團為C1-C6烷基。
術語“烷氧基”是指通過氧橋連接至母體分子部分的指定碳原子數的烷基。烷氧基的實例包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。其中，烷氧基中碳原子數未指定的基團為C1-C6烷氧基。
術語“芳基”是指至少包含一個芳環的芳烴環系。芳環可可任選地稠合或與其它芳烴環或非芳烴環連接。芳基的實例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、1，23，4-四氫萘基和聯苯基。芳基的優選實施例包括苯基和萘基。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。優選的鹵素為氟、氯和溴。首選氟和氯。
術語“雜環烷基”是指包含至少一個選自氮、硫和氧的雜原子的非芳環體系。雜環烷基環可任選地稠合或連接于其它雜環烷基環和/或非芳烴環上。優選的雜環烷基具有3-7元環。雜環烷基的實例包括哌嗪、嗎啉、哌啶、四氫呋喃、吡咯烷和吡唑。優選的雜環烷基包括哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-硫代嗎啉基和吡咯烷基。
術語“雜芳基”是指包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的芳環系。雜芳環稠合或連接于一個或多個雜芳環、芳環或非芳烴環或雜環烷基環上。雜芳基的實例包括吡啶、呋喃、噻吩、5，6，7，8-四氫異喹啉和嘧啶。雜芳基的優選實施例包括噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基和苯并吡唑基。
本文中所采用的術語“羥基烷基”是指通過如上所定義的烷基連接至母體分子部分的羥基。
本文中所采用的術語“氧代”是指和與氧相連的碳原子形成羰基的雙鍵氧原子。因此，在環包含一個或多個氧代基團時，則在至少一個環位置上，環包含一個羰基。
本發明涉及與包括人GABAA受體在內的GABAA受體的苯二氮位點結合的雜環衍生物。化合物可以高親和性結合于這樣的位點但不具有高特異性，或者化合物可高選擇性地結合而無高親和性。
本發明也包括式I化合物的前藥。本領域技術人員將會認識到，可以采用各種合成方法制備由式I所概括的化合物的無毒可藥用前藥。本領域的技術人員將會認識到各種無毒可藥用溶劑合物，如水、乙醇、礦物油、植物油和二甲亞砜。藥物制劑通式I的化合物可以劑量單位制劑口服給藥、局部給藥、非胃腸道給藥、吸入給藥或噴霧給藥或直腸給藥，所述制劑包含常規的無毒可藥用載體、佐劑和賦形劑。本文中所用術語非胃腸道包括經皮、皮下、血管內(例如，靜脈內)、肌內或鞘內注射或輸注技術等。此外，還提供了包含通式I化合物和可藥用載體的藥物制劑。一種或多種通式I化合物可與一種或多種無毒可藥用載體和/或稀釋劑和/或輔助劑伴隨存在，如果需要的話，還可包含其它活性成分。包含通式I化合物的藥物組合物可為適用口服使用的形式，如片劑、糖錠、錠劑、水或油懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。
擬口服使用的組合物可按照現有技術中用于制備藥物組合物的任何已知方法制備，這樣的組合物可包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供藥學上美觀和適口的制劑。片劑包含活性成分和適于片劑生產的無毒可藥用賦形劑。這些賦形劑例如可以是惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可為未包衣的，或者可采用已知技術進行包衣。在某些情形下，可采用已知技術制備這些包衣，以延遲在腸道中的崩解和吸收，從而提供在較長的時間內的緩釋作用。例如，可采用時間延緩材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制劑也可為硬明膠膠囊，其中，活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者為軟明膠膠囊，其中，活性成分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水懸浮液包含活性成分與適用于制備水懸浮液的賦形劑的混合物。這種賦形劑為懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基-甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑可為天然存在的磷脂，如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，如聚氧乙烯硬脂酸酯或環氧乙烷與長鏈脂肪醇例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇的縮合產物，或環氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇的部分酯如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯的縮合產物，或者環氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯的縮合產物。水懸浮液也可包含一種或多種防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑，和一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油懸浮液可通過將活性成分懸浮于植物油，如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或者懸浮于礦物油如液體石蠟中而制得。油懸浮液可包含增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑和矯味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物中可加入抗氧化劑如抗壞血酸進行防腐。
適于通過添加水而制備水懸浮液的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或濕潤劑或懸浮劑是如上例舉過的那些。還可包含其它賦形劑如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明的藥物組合物也可為水包油乳液。油相可為植物油或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可為天然膠如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然磷脂如大豆磷脂、卵磷脂，脂肪酸和己糖醇、酸酐得到的酯或部分酯如脫水山梨醇單油酸酯，及所述部分酯與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳液也可包含甜味劑和矯味劑。
糖漿和酏劑可用甜味劑配制，如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖。這樣的制劑也可包含潤藥、防腐劑和矯味劑及著色劑。
藥物組合物可為可注射的無菌水懸浮液或油質懸浮液。該懸浮液可按已知技術配制，采用適宜的如上提及的分散劑或潤濕劑和懸浮劑。無菌可注射制劑也可為在可非胃腸道使用的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。其中，可采用的可接受的賦形劑和溶劑為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。
此外，無菌的不揮發油通常用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可采用任何品牌的不揮發油，包括合成的單或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制備可注射制劑。
通式I化合物也可以栓劑的形式給藥，例如，用于藥物直腸給藥。可將藥物與適宜的無刺激性賦形劑混合而制得這些組合物，所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因而會熔化于直腸中，釋放出藥物。這種物質包括椰子油和聚乙二醇。
通式I化合物可在無菌介質中經非腸道給藥。根據所采用的賦形劑和濃度，藥物可懸浮或溶解于賦形劑中。有利地，可將佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解于賦形劑中。
在治療上述疾病過程中，通常采用的劑量水平為約0.1-140mg/kg體重/天(約0.5mg-7g/患者/天)。與載體合用而形成單一劑量形式的活性成分的數量可根據受治療的患者和具體的給藥方式而改變。劑量單位形式通常包含約1-500mg活性成分。
但是，可以理解，對于特定的患者而言，具體的劑量水平將取決于多種因素，包括所采用具體化合物的活性，體重、健康狀況、性別、膳食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物組合以及所治療的具體疾病。
對于除人類以外的其它動物，也可將組合物加至動物飼料或飲用水中。可以便利地配制動物飼料和飲用水組合物，從而使動物隨其膳食一起獲取治療適宜量的組合物。也可方便地使組合物為加至飼料或飲用水中的預混物。
本發明中式I化合物制備過程的代表性說明在以下的流程1-3中給出。
流程1 在流程1中，W、X1、X和Y如式I中定義，R為C1-C6烷基，MeOH為甲醇，EtOAc為乙酸乙酯，DMF為N，N-二甲基甲酰胺，POCl3為三氯氧化磷。這里所述加熱是指升高溫度，例如約40-250℃。
流程2 在流程2中，X、X1、Y、Z、W、W′、J、R9和R10如式I定義，MeOH為甲醇，BOP為苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽，TEA為三乙胺，DMF為N，N-二甲基甲酰胺，THF為四氫呋喃。這里所述加熱是指升高溫度，例如約40-250℃。
流程3 在流程3中，X1、Y、Z、W、X、n、R11和R12如式I中定義，Me為甲基，Tol為甲苯，這里所述加熱是指升高溫度，例如約40-250℃。
本領域的技術人員可以看出，必須采用不同的溶劑或試劑以實現如上的某些轉化。
通過下述實施例進一步說明本發明，但它們并非意在將本發明實質保護范圍的限制于所描述的具體工藝。本領域的技術人員可以看出，如下述實施例所闡明的那樣，可以改變原料，采用附加步驟以制備本發明所包括的化合物。在某些情形下，保護反應性官能團是實現上述某些轉化所必須的。通常，這需要保護基，以及連接和除去這些基團所必須的條件，這些對于有機合成領域的技術人員來說是明顯的。
(2)1H-2-苯并吡喃-1-氧代-4-甲酸甲酯在緩慢回流的溫度下，將無水HCl氣體連續鼓泡6小時通入上述1的產物(54g)的500ml甲醇溶液中。將反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入碳酸氫鈉溶液。過濾收集固體，洗滌和干燥，得到29.4g標題化合物，為一種固體，m.p.88-90℃。
(3)1，2-二氫-1-氧代-4-異喹啉甲酸甲酯將上述2的產物(29g)和乙酸銨(50g)在100ml乙酸中的混合物于80℃下攪拌過夜，然后冷卻，并倒入水中。過濾收集固體，用水洗滌和干燥，得到標題化合物(25g)，為一種白色固體，m.p.258-60℃。
(4)1-氯異喹啉-4-甲酸甲酯將上述3的產物(12.5g)在50ml POCl3中的混合物在100℃下攪拌約2小時，然后冷卻，并真空濃縮。將殘余物溶解于300ml氯仿中，所形成的溶液用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮，得到標題化合物，m.p.53-55℃。
(5)1-異喹啉甲腈-4-甲酸甲酯將上述4的產物(16g)和氰化鉀(5.4g)在50ml DMF中的混合物于90℃下攪拌4小時。將混合物冷卻，并倒入水中。然后過濾收集固體，用水洗滌，干燥，得到標題化合物，為一種黃褐色固體(11g)，m.p.91-94℃。
(6)1-異喹啉甲胺-4-甲酸甲酯二氫氯化物將上述5的產物(2g)和10％Pd/C(800mg)在50ml甲醇(包含4ml濃鹽酸)中的混合物用氫氣氣球氫化約半小時。將混合物用硅藻土過濾，真空濃縮成固體。用乙酸乙酯和甲醇進行重結晶，得到標題化合物(1.8g)，為一種白色固體，m.p.234-237℃(分解)。
(7)N-[(4-甲氧基羰基異喹啉-1-基)甲基]苯甲酰胺將苯甲酰氯(0.78ml)滴加至攪拌中的上述6的產物(1.87g)在10ml乙酸乙酯和10ml飽和碳酸氫鈉水溶液中的混合物中。攪拌15分鐘后，分層，有機層用水洗滌，干燥，過濾，濃縮成固體。將固體用己烷洗滌，干燥，得到1.97g目的產物，為一種白色固體，m.p.140-142℃。
(8)3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-甲酸甲酯將上述7的產物(1.97g)在10ml POCl3中的混合物于105℃下攪拌2小時，然后冷卻，真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯處理，再用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。有機溶液用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮，得到一種固體。將其用2-丙醇進行重結晶，得到標題化合物，為一種黃色固體(0.7g)。
(9)3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-甲酸將上述8的產物(488mg)和氫氧化鈉(226mg)在15ml甲醇及10ml水中的漿液于60℃下攪拌直至形成溶液。然后真空蒸出甲醇，將殘余的混合物用水稀釋。用1N鹽酸調節pH值至5-6后，過濾收集固體，用水洗滌，干燥，得到標題化合物(450mg)，為一種黃色固體，m.p.187-90℃。
(10)1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]-哌啶將上述9的產物(95mg)、BOP(220mg)、哌啶(56mg)和TEA(67mg)在2ml DMF中的混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物加至碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水和水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到一種泡沫狀物。在硅膠柱上進行純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.50和1.60-1.80(6H，m)，3.18-3.36(2H，m)，3.65-3.95(2H，m)，7.40-7.60(6H，m)，7.75(2H，d)，7.95(1H，s)，8.05(1H，s)，8.10(1H，d)。用氯化氫的乙醚溶液處理乙酸乙酯中的游離堿，并過濾收集，制得鹽酸鹽。
LC-MS數據HPLC1.93分鐘(HPLC方法Zorbax XDB-C18柱，4.6×30mm，3.5μm粒徑，3分鐘梯度0-100％B，0.5分鐘保留于100％B。溶劑A95％水-5％甲醇-0.05％TFA；溶劑B95％甲醇-5％水-0.05％TFA)。MS(ES+)m/e 356[M+H]+。實施例2-40采用與實施例1類似的方法制備下述化合物。這些化合物具有如下所示通式結構 其中，Q和W定義如下表1。LC-MS數據以HPLC保留時間(rt)和[M+H]+表示。表1的HPLC保留時間是由實施例1的方法獲得的。表1 實施例41制備1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]異喹啉-6-基)羰基]哌啶 (1)3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]異喹啉-6-甲酸甲酯將1-氯異喹啉-4-甲酸甲酯(基本上按照實施例1(4)制備)(293mg)和苯甲酸酐(192mg)在8ml DMF中的混合物于100℃下攪拌過夜。將混合物冷卻，倒入水中。過濾收集固體并干燥，得到標題化合物，為一種固體(258mg)。標題化合物的LC-MS數據HPLC2.34分鐘。MS(ES+)m/e 304[M+H]+。(HPLC保留時間由實施例1的方法獲得)。
(2)3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]異喹啉-6-甲酸以本實施例中上述(1)的產物作為原料，用實施例1(9)所述方法制備本化合物。
(3)1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]異喹啉-6-基)羰基]哌啶以本實施例中上述(2)的產物作為原料，用實施例1(10)所述方法制備本化合物。標題化合物的數據1H NMR(CDCl3)δ1.38-2.00(6H，m)，3.16-3.36(2H，m)，3.65-3.95(2H，m)，7.50-7.86(8H，m)，8.05(1H，s)，8.82(1H，d)。
LC-MS數據HPLC2.13分鐘。MS(ES+)m/e 357[M+H]+。(HPLC保留時間由實施例1的方法獲得)。實施例42-45
采用與實施例41類似的方法制備下述化合物。這些化合物具有如下所示通式結構
其中，Q和W如下表2定義。HPLC-MS數據以HPLC保留時間(Tr)和[M+H]+表示。HPLC保留時間是由實施例1的方法獲得的。
表2
實施例46制備3-苯基-6-(S-5，6，7，7a-四氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-基-)-咪唑并[5，1-a]異喹啉 將三甲基鋁的無水甲苯溶液(1M，2.5ml)滴加至攪拌中的S-2-(氨基甲基)吡咯烷(250mg)的10ml無水甲苯溶液中。然后，將混合物緩慢地升溫至80℃，再攪拌1小時。在冷卻至室溫后，一次性加入3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-甲酸甲酯(基本上按照實施例1(8)所述過程制備，97mg)。將反應混合物在氮氣氛下加熱回流12小時。冷卻后，將溶液用5ml水進行滴加處理，用10ml甲醇和10ml二氯甲烷稀釋，再回流15分鐘。用硅藻土和硫酸鈉過濾后，蒸出溶劑，將殘余物與乙酸乙酯和水混合。然后分離出有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物用硅膠柱進行純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.40-2.05(4H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.80-4.20(3H，m)，7.40-7.62(5H，m)，7.80(2H，d)，7.95(1H，s)，8.08(1H，d)，8.35(1H，d)，8.40(1H，s)。
LC-MS數據HPLC1.51分鐘。MS(ES+)m/e 353[M+H]+。HPLC保留時間是由實施例1的方法獲得的。實施例47制備1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]異喹啉-6-基)羰基]哌啶 (1)3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪-6-甲酸在140℃下，將6-氯-3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪(2.0g，按照以下文獻所述方法制備Zh.Org.Khim.(1975)，11(7)，1570-2和J.Med.Chem.(1988)，31(6)，1115-23.)和氰化銅(copper cynaide)(2.0g)在50ml DMSO中的混合物攪拌過夜。將混合物冷卻，倒入水中，用二氯甲烷萃取。有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃褐色固體，再將其溶解于50mL甲醇中。形成的溶液用氯化氫氣體飽和，將混合物在室溫下攪拌過夜。加入20mL水和1mL 10N氫氧化鈉溶液，再將形成的混合物加熱回流4小時。真空蒸去甲醇，殘余的混合物用水稀釋。用1N鹽酸調節pH值至4-5后，過濾收集固體，干燥，得到標題化合物，為一種固體。
(2)1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基)羰基]哌啶以本實施例中上述(1)的產物作為原料，用實施例1(10)所述方法制備本化合物。實施例48制備本發明的放射標記探針化合物本發明的化合物可制成放射標記探針，在其合成過程中，采用包含至少一個放射性同位素原子的前體。放射性同位素較佳選自至少一個碳(優選14C)、氫(優選3H)、硫(優選35S)或碘(優選125I)。這種放射標記探針可由專門定制放射性同位素的供應商方便地進行合成。這些供應商包括Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambridge IsotopeLaboratories，Inc.Andover，MA；SRI International，Menlo Park，CA；WizardLaboratories，West Sacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena，KS；American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St.Louis，MO；和MoravekBiochemicals Inc.，Brea，CA。
氚標記的探針化合物也可經氚化乙酸中的鉑催化交換、氚化三氟乙酸中的酸催化交換或用氚氣進行的多相催化交換方便地進行催化制備。在適宜的時候，也可通過硼氚化鈉還原反應制備氚標記的探針化合物。該制備過程也可便利地由前述任一供應商采用本發明的化合物作為基質進行定制放射標記。實施例49受體放射自顯影采用如前述實施例中所述制備的本發明的放射標記化合物，按照如下文獻所述進行體外受體放射自顯影(受體繪圖)Kuhar，(CurrentProtocols in Pharmacology)第8.1.1-8.1.9節(1998)John Wiley & Sons，NewYork。實施例50結合試驗采用下述結合試驗證明本發明化合物對GABAA受體的苯二氮位點的高親和性和高選擇性。
本試驗基本上按照下述文獻所述進行Thomas和Tallman(J.Bio.Chem.1981；1569838-9842和J.Neurosci.1983；3433-440)。
切下大鼠皮質組織，在25體積(w/v)緩沖液A(0.05M Tris HCl緩沖液，pH7.4，4℃)中勻漿化。將組織勻漿在冷卻(4℃)及20,000×g下離心20分鐘。潷析出上清液，將沉淀物在相同體積緩沖液中再次勻漿化，并再于20,000×g離心。潷析出此次離心步驟后的上清液，并將沉淀物于-20℃下貯藏過夜。然后，將沉淀物融化并再次懸浮于25倍體積的緩沖液A(原始重量/體積)中，于20,000×g下離心，潷析出上清液。將該洗滌步驟重復一次。最后，將沉淀物再次懸浮于50體積緩沖液A中。
孵育液包含100μL組織勻漿，100L放射配體(0.5nM3H-Ro15-1788[3H-氟馬西尼]，比活性80Ci/mmol)和實驗化合物或對照物(參見如下)，用緩沖液A使其總體積為500μL。在4℃下孵育30分鐘，然后，通過Whatman GFB濾紙進行快速過濾以分離游離和結合的配體。用新鮮的緩沖液A清洗濾紙兩次，在液體閃爍計數器中計數。通過用10μM安定(Research Biochemicals International，Natick，MA)置換3H Ro15-1788(3H-Flanazenil)，測出非特異性結合(對照)。重復三次收集數據，平均，計算每種化合物總特異性結合的百分抑制率(總特異性結合＝總結合-非特異性結合)。
由如上用于測定百分抑制率的方法獲得競爭性結合曲線，每條曲線有多至11點，化合物濃度范圍跨度為10-12M-10-5M。按照Cheng-Prussof方程計算Ki值。在實施例1-46中所顯示和描述的每個化合物在該實驗中其Ki＜1μM。實施例51電生理學下述實驗用于測量本發明的化合物在GABAA受體的苯二氮位點處是否可起到激動劑、拮抗劑或逆向激動劑的作用。
該實驗按照下述文獻所述方法進行，只是有一些改變White和Gurley(NeuroReport 61313-1316，1995)和White，Gurley，Hartnett，Stirling and Gregory(Receptors and Channels 31-5，1995)。采用雙電極電壓箝技術，在膜支持電位為-70mV下進行電生理學記錄。將XenopusLaevis卵母細胞進行酶分離，并注入α、β和γ亞單位以4∶1∶4比例混合的非聚腺苷酸化cRNA。在White等所述的α、β和γ亞單位的九種組合中，優選的組合為α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2。優選地，在每一種組合中所有的亞單位cRNA為人克隆或全部為大鼠克隆。這些克隆亞單位每種的序列得自GENBANK，例如，人(α1，GENBANK登記號X14766，人α2，GENBANK登記號A28100；人α3，GENBANK登記號A28102；人α5，GENBANK登記號A28104；人β2，GENBANK登記號M82919；人β3，GENBANK登記號Z20136；人γ2，GENBANK登記號X15376；大鼠α1，GENBANK登記號L08490，大鼠α2，GENBANK登記號L08491；大鼠α3，GENBANK登記號L08492；大鼠α5，GENBANK登記號L08494；大鼠β2，GENBANK登記號X15467；大鼠β3，GENBANK登記號X15468；和大鼠γ2，GENBANK登記號L08497。對于每一種亞單位組合來說，每一種組成亞單位的足夠信息被注入，以使施以1μM GABA時電流范圍＞10nA。
根據引起＜10％的最大可引起GABA電流(例如1μM-9μM)的GABA濃度評價化合物。每個卵母細胞置于增加濃度的化合物中以評價濃度/效應關系。化合物的效應以電流范圍的百分變化率計算100×((Ic/I)-1)，其中Ic為在實驗化合物存在下觀察到的GABA產生的電流范圍，I為在實驗化合物不存在下觀察到的GABA產生的電流范圍。
在完成濃度/效應曲線后，測量化合物對苯二氮位點的特異性。充分洗滌卵母細胞以除去前面施加的化合物后，將卵母細胞置于GABA+1μM RO15-1788中，隨后置于GABA+1μM RO15-1788+實驗化合物中。由于加入化合物而導致的百分變化率按照如前所述進行計算。不存在1μM RO15-1788下觀察到的電流范圍的百分變化率減去RO15-1788存在下觀察到的任何百分變化率。這些凈值用于以標準方法計算平均效應和EC50值。為評價平均效應和EC50值，濃度/效應數據對所有細胞平均并擬合于邏輯方程。
現在，已以完全、清楚、簡明和精確的術語對本發明和其制備和使用方式和方法進行了描述，以使得本領域的技術人員能夠制造和使用本發明。應當理解，以上描述了本發明的優選實施方案，在不背離本發明精神或范圍的前提下可進行修改，如權利要求中所述。為特別指明并清楚地要求保護視作發明的主題，以下述權利要求結束本說明。
權利要求
1.下式所示化合物或其可藥用 其中X表示N或CR1，其中R1為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；X1表示N、CH或C1-C6烷基；Y和Z分別為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；或Y和Z一起形成亞芳基環或C3-C8環亞烷基環，每個環可任選地被至多4個基團R2取代，在每種情形下，R2獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；W為芳基或雜芳基，各自可任選地被一個或多個基團RA取代，每一個RA獨立地為i)鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)或-SO2(C1-C8烷基)；ii)芳基或雜芳基，各自可任選地被一個或兩個獨立地選自下述的基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；iii)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基(C1-C3烷基)、C3-C8環烯基，各自為未取代或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代羥基、氧代、鹵素、C1-C6烷氧基、-CONH2、-CONHC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-COOH和-CO2C1-C6烷基；或iv)NR4R5，其中R4、R5和與其相連的氮一起形成單環或二環，該環可任選地包含一個或多個氧代，O、S、SO、SO2或NR6，其中R6為氫、C1-C6烷基或Ar(C1-C6烷基)，其中Ar為芳基或雜芳基，各自可任選地被獨立地選自下述的一個或兩個基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；和Q選自式III、IV和V 其中式III 式IV式VJ為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基或Ar1，其中Ar1為芳基或雜芳基，各自可被一個或兩個RB取代，其中，每一個RB獨立地具有RA的定義；或R9，R10和與其相鄰的原子一起形成4-8元單環或二環，它們可任選地包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基或Ar1-(C1-C8烷基)；其中，Ar1可任選地被一個或兩個RB取代，其中，每個RB獨立地具有RA的定義；其中，單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；和n為1、2、3或4；和W′(i)獨立地具有與W相同的定義；(ii)表示-OR，其中，R為C1-C8烷基或芳基(C1-C6)烷基；或(iii)為M5，其中，M5為羥基、C1-C8烷基、芳基(C1-C6)烷基或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)。
2.根據權利要求1所述的下式化合物 其中，每一個R2、Q、X和X1如權利要求1定義，和W為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基或苯并吡唑基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中，W為苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中，R2在每種情形下獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；Q選自式III、IV和V 式III 式IV 式V其中J為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9，R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基；其中，單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
5.根據權利要求3所述的化合物，其中，X1為CR1，R1為氫或C1-C6烷基。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中W為苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中R2在每種情形下獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；Q選自式III、IV和V，其中J為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9、R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中，R8為氫、C1-C8烷基；其中單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R1和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，其可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代或未取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
8.根據權利要求2所述的化合物，其中，X為CR1，其中R1為氫或C1-C6烷基，X1為CH或被C1-C6烷基取代的碳原子。
9.根據權利要求3所述的化合物，其中，X為CR1，其中R1為氫或C1-C6烷基，X1為CH或被C1-C6烷基取代的碳原子。
10.根據權利要求9所述的化合物，其中，R2在每種情形下獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；Q選自式III、IV和V，其中J為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9、R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基；其中單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
11.根據權利要求1所述的下式化合物 其中R2、Q、X和X1如權利要求1定義；p為1、2、3或4；和W為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基或苯并吡唑基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
12.根據權利要求11所述化合物，其中，p為1，2或3；和W為苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
13.根據權利要求12所述的化合物，其中R2選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；Q選自式III、IV和V，其中J為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9、R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基；其中單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
14.根據權利要求11所述的化合物，其中，X1為CH。
15.根據權利要求12所述的化合物，其中，X1為CH。
16.根據權利要求14所述的化合物，其中，X1為CH。
17.根據權利要求1所述的化合物，其中Y和Z分別選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基；和W為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基或苯并吡唑基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
18.根據權利要求17所述的化合物，其中W為苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代氫、鹵素、羥基、所述C1-C8烷基、-O(C1-C8烷基)、-NO2、-CN、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、氨基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
19.根據權利要求18所述的化合物，其中每一個R2獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基或三氟甲氧基；Q選自式III、IV和V，其中J為N或C1-C8亞烷基；和R9和R10分別為氫、C1-C8烷基；或R9、R10和與其相連的原子一起形成4-8元單環或二環，該環可包含一個或多個雙鍵或一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基；其中，單環或二環可任選地被C1-C6烷基或羥基(C1-C6)烷基取代；R11選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷酰基；和R12選自氫、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基；或R11和R12和與其相連的原子一起形成5-8元單環，該環可任選地被C1-C6烷基取代；和n為1、2、3或4；W′為苯基、吡啶基或萘基；和W為苯基、噻吩基、異噁唑基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
20.根據權利要求17所述的化合物，其中，X1和X均為CH。
21.根據權利要求18所述的化合物，其中，X1和X均為CH。
22.根據權利要求19所述的化合物，其中，X1和X均為CH。
23.根據權利要求1所述的化合物，其為1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]哌啶。
24.根據權利要求1所述的化合物，其為1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]吡咯烷。
25.根據權利要求1所述的化合物，其為(R)-1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]-2羥基甲基-吡咯烷。
26.根據權利要求1所述的化合物，其為4-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]嗎啉。
27.根據權利要求1所述的化合物，其為順-1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]-2，6-二甲基哌啶。
28.根據權利要求1所述的化合物，其為4-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]-硫代嗎啉。
29.根據權利要求1所述的化合物，其為1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]-4甲基哌嗪。
30.根據權利要求1所述的化合物，其為順-1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]-3，5-二甲基哌嗪。
31.根據權利要求1所述的化合物，其為1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]-N，N-二甲基胺。
32.根據權利要求1所述的化合物，其為1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]-N，N-二乙基胺。
33.根據權利要求1所述的化合物，其為1-{[3-(4-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}吡咯烷。
34.根據權利要求1所述的化合物，其為(R)-1-{[3-(4-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}-2-羥基甲基-吡咯烷。
35.根據權利要求1所述的化合物，其為1-{[3-(4-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}哌啶。
36.根據權利要求1所述的化合物，其為1-{[3-(2-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}吡咯烷。
37.根據權利要求1所述的化合物，其為(R)-1-{[3-(2-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}-2-羥基甲基-吡咯烷。
38.根據權利要求1所述的化合物，其為1-{[3-(2-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}哌啶。
39.根據權利要求1所述的化合物，其為1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}吡咯烷。
40.根據權利要求1所述的化合物，其為(R)-1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}-2-羥基甲基吡咯烷。
41.根據權利要求1所述的化合物，其為1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}哌啶。
42.根據權利要求1所述的化合物，其為4-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]-1，1-二氧-硫代嗎啉。
43.根據權利要求1所述的化合物，其為順-1-{[3-(4-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}-3，5-二甲基-哌嗪。
44.根據權利要求1所述的化合物，其為順-1-{[3-(2-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}}-3，5-二甲基-哌嗪。
45.根據權利要求1所述的化合物，其為順-1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基)-}}-3，5-二甲基-哌嗪。
46.根據權利要求1所述的化合物，其為1-{[3-(4-氯苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}吡咯烷。
47.根據權利要求1所述的化合物，其為(R)-1-{[3-(4-氯苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}-2-羥基甲基-吡咯烷。
48.根據權利要求1所述的化合物，其為順-1-{[3-(4-氯苯基)-咪唑并[5，1-a}異喹啉-6-基]羰基}-3，5-二甲基-哌嗪。
49.根據權利要求1所述的化合物，其為1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]異喹啉-6-基)羰基]哌啶。
50.根據權利要求1所述的化合物，其為(R)-1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]異喹啉-6-基)羰基]吡咯烷。
51.根據權利要求1所述的化合物，其為(R)-1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]異喹啉-6-基)羰基]-2-羥基甲基-吡咯烷。
52.根據權利要求1所述的化合物，其為4-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]異喹啉-6-基)羰基]嗎啉。
53.根據權利要求1所述的化合物，其為順-1-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a]異喹啉-6-基)羰基]-3，5-二甲基哌嗪。
54.根據權利要求1所述的化合物，其為3-苯基-6-(S-5，6，7，7a-四氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉。
55.根據權利要求1所述的化合物，其為1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}-4-甲基哌啶。
56.根據權利要求1所述的化合物，其為(R)-1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}-3-甲基-哌嗪。
57.根據權利要求1所述的化合物，其為(S-1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}-3-甲基-哌嗪。
58.根據權利要求1所述的化合物，其為4-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}嗎啉。
59.根據權利要求1所述的化合物，其為1-{[3-(3-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}吡咯烷。
60.根據權利要求1所述的化合物，其為順-1-{[3-(噻吩-3-基)咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}-2，5-二甲基哌嗪。
61.根據權利要求1所述的化合物，其為1-{[3-(4-甲基異惡唑-3-基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}吡咯烷。
62.根據權利要求1所述的化合物，其為4-{[3-(3-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}嗎啉。
63.根據權利要求1所述的化合物，其為(R)-1-{[3-(3-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}-2-羥基甲基-吡咯烷。
64.根據權利要求1所述的化合物，其為1-{[3-(3-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}哌啶。
65.根據權利要求1所述的化合物，其為(S)-1-[(3-苯基咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基)羰基]-3-甲基哌嗪。
66.根據權利要求1所述的化合物，其為(S)-1-{[3-(2-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}-3-甲基哌嗪。
67.根據權利要求1所述的化合物，其為(S)-1-{[3-(4-氟苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}-3-甲基哌嗪。
68.根據權利要求1所述的化合物，其為S-1-{[3-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[5，1-a]異喹啉-6-基]羰基}高哌嗪。
69.下式所示化合物 其中X1表示N、CH或C1-C6烷基；Y和Z分別為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基，或Y和Z一起形成亞芳基環或C3-C8環亞烷基環，每一個這樣的基團可任選地被至多四個R2基團取代，在每種情形下，R2獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基；R為C1-C6烷基；RN為氫、C1-C6烷基、或-C(O)W，其中W為芳基或雜芳基，每一個這樣的基團可任選地被一個或多個基團RA取代，其中每一個RA獨立地為i)鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C6烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)或-SO2(C1-C8烷基)；ii)芳基或雜芳基，它可任選地被一個或兩個獨立地選自下述的基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；iii)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基(C1-C3烷基)、C3-C8環烯基，每一個這樣的基團是未取代的或被獨立地選自下述的一個或多個取代基取代羥基、氧代，鹵素、C1-C6烷氧基、-CONH2、-CONHC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-COOH和-CO2C1-C6烷基；iv)NR4R5，其中R4和R5和與其相連的氮原子一起形成單環或二環，該環可包含一個或多個氧代、O、S、SO、SO2或NR6，其中R6為氫、C1-C6烷基或Ar-(C1-C6烷基)，其中Ar為芳基或雜芳基，它可任選地被獨立地選自一個或兩個下述基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、單或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基。
70.根據權利要求69所述的化合物，其具有下式 其中X1、R和每一個R2如權利要求69所定義，RN為氫或-C(O)W。
71.根據權利要求70所述的化合物，其中RN為氫。
72.根據權利要求70所述的化合物，其中RN為-C(O)W，其中，W為苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代氫、鹵素、羥基、所述的C1-C8烷基、-O(C1-C8烷基)、-NO2、-CN、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、氨基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
73.根據權利要求72所述的化合物，其中每一個R2獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基或三氟甲氧基；W為苯基、噻吩基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基；和X1為N或CR1；其中R1為氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
74.根據權利要求1所述的化合物，其中，X為CH；Q為-C(O)OR，其中R為C1-C6烷基。
75.根據權利要求1所述的化合物，其中，X1為CH；Q為-C(O)OR，其中R為C1-C6烷基。
76.根據權利要求75所述的化合物，其中X和X1均為CH。
77.根據權利要求74所述的化合物，其中Y和Z和與其相連的原子一起形成苯并環，該苯并環可任選地被一個或兩個基團R2取代；和W為苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代氫、鹵素、羥基、所述的C1-C8烷基、-O(C1-C8烷基)、-NO2、-CN、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、氨基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
78.根據權利要求75所述的化合物，其中Y和Z和與其相連的原子一起形成苯并環，該苯并環可任選地被一個或兩個基團R2取代；和W為苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代氫、鹵素、羥基、所述C1-C8烷基、-O(C1-C8烷基)、-NO2、-CN、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、氨基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
79.根據權利要求76所述的化合物，其中Y和Z和與其相連的原子一起形成苯并環，該苯并環可任選地被一個或兩個基團R2取代；和W為苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基或苯并吡唑基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代氫、鹵素、羥基、所述C1-C8烷基、-O(C1-C8烷基)、-NO2、-CN、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、氨基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)和苯基。
80.根據權利要求77所述的化合物，其中每一個R2獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基或三氟甲氧基；W為苯基、噻吩基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基；和X1為N或CH。
81.根據權利要求78所述的化合物，其中每一個R2獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基或三氟甲氧基；W為苯基、噻吩基或吡啶基，每一個這樣的基團是未取代的或被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基；和X為N或CH。
82.根據權利要求1所述的化合物，其中Q為-C(O)M5。
83.根據權利要求1所述的下式化合物 其中W為苯基、異噁唑基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、每一個這樣的基團可任選地被一個、兩個或三個V1、V2和V3取代，其中V1、V2和V3獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；R1和R2獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；X為氮或CR111，其中R111為氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；和R9和R10分別為氫或C1-C8烷基；或R9和R10一起表示C4-C6直鏈亞烷基，它和與R9和R10相連的氮原子一起形成5-7元環，該環可任選地包含一個或兩個雙鍵、O和/或N-R8，其中R8為氫、C1-C8烷基或HAr-(C1-C8)烷基，其中HAr為苯基、吡啶基或嘧啶基，每一個這樣的基團可任選地被一個或兩個下述基團取代鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)。
84.根據權利要求1所述的下式化合物 其中W為苯基、異噁唑基、噻吩基、吡啶基、喹啉基，每一個這樣的基團可任選地被一個、兩個或三個V1、V2和V3取代，其中V1、V2和V3獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；R1和R2獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；X為氮或CR111，其中R111為氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；和W表示(i)苯基，其可任選地被一個、兩個或三個T1、T2和T3取代，其中T1、T2和T3獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、-NO2、-CN、氨基、-NH(C1-C8烷基)或-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)；(ii)-OR，其中，R為C1-C8烷基或芳基(C1-C6)烷基；或(iii)M5，其中M5為羥基、C1-C8烷基、芳基(C1-C6)烷基或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)。
85.根據權利要求84所述的化合物，其中，X為氮。
86.根據權利要求85所述的化合物，其中，X為氮。
87.根據權利要求84所述的化合物，其中，X為CH或被(C1-C6)烷基取代的碳原子。
88.根據權利要求84所述的化合物，其中，X為CH或被(C1-C6)烷基取代的碳原子。
89.用于治療與GABAA受體的致病性激動作用、逆向激動作用或拮抗作用相關疾病的權利要求1所述的化合物。
90.一種藥物組合物，包含權利要求1的化合物以及至少一種可藥用載體或賦形劑。
91.一種治療與GABAA受體的致病性激動作用、逆向激動作用或拮抗作用相關的疾病的方法，所述方法包括對需要治療或預防的患者給予治療有效量的權利要求1的化合物。
92.根據權利要求91所述的方法，其中，所述與GABAA受體的致病性激動作用、逆向激動作用或拮抗作用相關的疾病是焦慮癥、抑郁癥、睡眠障礙或認知缺損。
93.權利要求1的化合物在制備用于治療與GABAA受體的致病性激動作用、逆向激動作用或拮抗作用相關的疾病的藥物上的用途。
94.權利要求1的化合物在制備用于治療焦慮癥、抑郁癥、睡眠障礙或認知缺損的藥物上的用途。
95.一種在組織樣品中定位GABAA受體的方法，該方法包括在允許化合物與GABAA受體結合的條件下，使樣品與可檢測標記的權利要求1化合物進行接觸，對樣品進行洗滌以除去未結合的化合物，檢測結合的化合物。
96.一種抑制苯并二氮雜與GABAA受體結合的方法，該方法包括在苯并二氮雜存在下，使權利要求1的化合物與表達該受體的細胞接觸，其中，化合物的濃度足以抑制苯二氮化合物與GABAA受體的體外結合。
97.一種改變GABAA受體信號-傳導活性的方法，該方法包括將表達該受體的細胞與權利要求1的化合物接觸，所述化合物的濃度足以抑制RO15-1788與表達克隆的人GABAA受體的細胞的體外結合。
98.一種包裝的藥物組合物，其包含在容器中的權利要求85的藥物組合物，及使用所述組合物對患有與GABAA受體激動作用、逆向激動作用或拮抗作用相關疾病的患者進行治療的說明。
99.根據權利要求98所述的包裝的藥物組合物，其中，所述患者患有焦慮癥、抑郁癥、睡眠障礙、注意力缺損、早老性癡呆或認知受損。
100.根據權利要求1所述的化合物，其中，在GABAA受體結合實驗中，化合物顯示出的Ki值為1μmol或更小。
101.根據權利要求1所述的化合物，其中，在GABAA受體結合實驗中，化合物顯示出的Ki值為100nmol或更小。
102.根據權利要求1所述的化合物，其中，在GABAA受體結合實驗中，化合物顯示出的Ki值為10nmol或更小。
全文摘要
本發明公開了式(I)化合物及其可藥用鹽,其中,W、Q、X、X
文檔編號A61P25/20GK1390217SQ00815483
公開日2003年1月8日 申請日期2000年11月10日 優先權日1999年11月12日
發明者袁軍, 帕梅拉·阿爾博, 肯尼思·肖, 艾倫·哈奇森 申請人:神經原公司