專利名稱：磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥品及藥品的制備方法技術領域，尤其涉及一種磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片及其制備方法。
背景技術：
磷霉素為一廣譜殺菌劑，其分子結構與磷酸烯醇酸相似，可競爭與一種細菌細胞壁合成酶相結合，抑制尿嘧啶核苷焦磷酸-N-乙酰葡萄糖胺-丙酮酸轉移酶，從而影響細胞壁黏肽合成第一階段N-乙酰胞壁酸-尿嘧啶核苷焦磷酸的形成。在電鏡下觀察，磷霉素作用于敏感細菌后，使細菌形態發生明顯改變，中隔細胞增厚、彎曲和不規則，細胞壁變薄或消失，抑制細菌細胞壁的初期合成從而起到殺菌作用。
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磷霉素可破壞細菌的外層結構，使細菌胞壁受損變薄，通透性增加，有利于其他藥物進入細胞內，與青霉素類、氨基糖苷類聯用有協同作用，與氯霉素、四環素、紅霉素等聯用也無拮抗作用。聯合用藥的給藥順序或間隔時間對抗菌作用有重大的影響，如先給本藥后Ih再給其他抗感染藥，可使抗菌效果增強，抗生素后效應時間延長。近年的研究發現，磷霉素可破壞大腸桿菌、銅綠假單胞菌等細菌生物膜或抑制其生成，并阻礙具有莢膜的金黃色葡萄球菌產生莢膜和抑制鏈球菌出現配體。抗菌譜與活性磷霉素對多種革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌都有不同程度的抗菌作用，對金黃色葡萄球菌(包括耐藥菌株)、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、淋球菌、奇異變形桿菌、傷寒桿菌、沙雷菌、沙門菌屬、大多數的銅綠假單胞菌、化膿性鏈球菌、糞鏈球菌、部分吲哚陽性變形桿菌和某些克雷白桿菌、腸桿菌屬細菌等有抗菌活性；對比較耐藥的細菌如銅綠假單胞菌、吲哚陽性變形桿菌、宋氏痢疾桿菌等也有活性。與其他抗生素無交叉耐藥性。磷霉素為一種游離酸，藥用品有鈣鹽和二鈉鹽兩種。其中鈣鹽為口服制劑原料，二鈉鹽為注射劑原料。臨床規定，5歲以下兒童禁用磷霉素注射劑。所以臨床上的兒童用藥基本上是磷霉素鈣口服制劑。但是磷霉素鈣制作的口服制劑，兒童用藥順應性差，而且鈣鹽的口服吸收率差，為30% — 40%。所以目前仍缺少并迫切需要這樣一種磷霉素鈣制劑，它的制備工藝簡單、組分簡單。而且這種磷霉素鈣制劑能夠提高磷霉素鈣的口服吸收率，服用方便、味道好，特別適用于兒童用藥的需求。

發明內容
本發明目的在于克服現有技術的缺陷，利用環糊精包合技術，增加磷霉素鈣的水溶性、改善磷霉素鈣的穩定性、降低胃腸道刺激。利用計算機分子模擬技術，理論計算磷霉素鈣和環糊精的最佳復合比和投料量。本發明提供一種服用時無需用水，無需咀嚼，在口腔中崩解速度快的磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片及其制備方法，該方法制備條件溫和，易于控制，適合工業化大生產。該組合物成分簡單主藥為磷霉素鈣，還包含有骨架劑(甘露醇)，成型劑(明膠)，增溶、掩味劑(中等取代度輕丙基一 ^ 一環糊精)，矯味劑(二氯鹿糖)。為實現本發明目的，技術方案通過如下方式實現一種磷霉素鈣組合物，其特征在于該組合物包括如下組分及組分數量比
磷霉素鈣10%—24%重量份
甘露醇24%—50%重量份
明膠2%—4%重量份
中等取代度羥丙基一 0 —環糊精 32%—74%重量份二氣蔗糖0. 1%一0. 2%重量份。·所述磷霉素鈣組合物各組分的優選組分數量比為
磷霉素1 16%重量份
甘露醇24%—50%重量份
明膠2%—4%重量份
中等取代度羥丙基一 3 —環糊精32%—74%重量份
三氯蔗糖0. 1%—0. 2%重量份。一種含有磷霉素鈣組合物的磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片，其特征在于，由如下組分及組分數量比制備而成
磷霉素1 10%一24%重量份
甘露醇24%—50%重量份
明膠2%—4%重量份
中等取代度輕丙基一卩一環糊精32%—74%重量份
三氯蔗糖0. 1%—0. 2%重量份；
純化水50%重量份。制備磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片各組分的優選組分數量比為磷霉素1 16%重量份
甘露醇24%—50%重量份
明膠2%—4%重量份
中等取代度輕丙基一卩一環糊精32%—74%重量份
二氯鹿糖0. 1%一0. 2%重量份；
純化水50%重量份。一種磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片的制備方法，其特征在于，該制備方法的具體步驟為a)將組分量的中等取代度羥丙基一 P —環糊精溶于組分用水總量的70% — 80%的·純化水中，在攪拌狀態下加熱至55°C，緩慢加入組分量的磷霉素鈣，繼續攪拌10小時，待中等取代度羥丙基一 3 —環糊精將磷霉素鈣包合之后，加入組分量的甘露醇、三氯蔗糖；b)將組分量的明膠溶于組分用水量20% — 30%的純化水中，加熱至完全溶解；c)合并上述步驟a、步驟b得到的兩種溶液并攪拌均勻；d)用鹽酸調節PH值至6. 5—7. 5 ；e)根據磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片規格，確定裝量后，將合并后的藥液按裝量移至盛藥皿中，并放入冷凍干燥箱中，對藥液進行冷凍(冷凍溫度為-20°C — -500C )，抽真空干燥(冷凍溫度為_20°C—-50°C)，抽真空干燥(干燥溫度在0°C—+5°C，真空度為0. I帕一20帕)，控制水分含量不超過I. 0% ；f)待磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片干燥后，在冷凍干燥箱中密封；g)將冷凍好的藥劑取出冷凍干燥箱后切割盛藥皿，并進行成品包裝。所述中等取代度輕丙基一 ^ 一環糊精用量為處方中憐霉素I丐質量的200%—600%。所述三氯鹿糖用量為處方中磷霉素I丐質量的0. 4%一I. 0%。所述磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片規格為50mg/片或IOOmg/片。對于磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片的崩解速度我們制定了相關的檢測方法崩解時限按照崩解時限檢查法(中國藥典2010年版二部附錄X A)，將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入IOOOml燒杯中，并調節吊籃位置使其下降時篩網距燒杯底部25mm，燒杯內盛有溫度為37°C ± 1°C的水，調節水位高度使吊籃上升時篩網在水面下15mm處。除另有規定外，取供試品6組(每組劑量均為500mg)，分別置上述吊籃的玻璃管中，加擋板，啟動崩解儀進行檢查，各片均應在I. I秒內全部崩解。結果如下表劑量相等、不同磷霉素鈣片劑的崩解時間及藥物達峰濃度品種崩解時間藥物達峰濃度
凍干受試制劑II. O秒 3.848 mg/L
崩角軍 (oOOing)___ 片受試制劑2I. I秒 3.791 mg/L (oOOmg) 受試制劑31.0秒 3.846 mg/L CoOOmg)
參比市售片劑15分鐘 3.116 mg/L
制劑 (500mg)__從以上實驗結果可以看出本發明磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片的崩解速度比·磷霉素鈣普通片要快。本發明的優點第一、藥片崩解迅速，藥物起效快。本發明磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片在口中2秒鐘內迅速崩解，利于藥物迅速溶出，縮短溶出時間，加快吸收，肝臟首過效應小，使其快速發揮療效，胃腸道刺激小，不良反應率低。第二、藥物吸收充分。本發明磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片在口腔中完全崩解，使藥物的吸收更加充分，這樣有利于提高藥物的生物利用度。第三、服用方便，口感好。本發明磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其完全崩解，口內無異物感，由于其中加入適當矯味劑口感清涼味甜有利于兒童服藥的順應性。磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片所選擇輔料均是適宜用于制備該片劑的輔料。根據研究磷霉素鈣在水中不溶，為提高其溶解性，所以在處方中添加中等取代度羥丙基一3 —環糊精，用量為處方中磷霉素鈣質量的200% — 600%。本處方中使用中等取代度羥丙基一 P —環糊精，是因其具有溶血作用小，刺激輕微，在人體內幾乎不發生代謝等優點，而且有利于提聞藥物的溶解度、穩定性和生物利用度，并能提聞藥劑的品質。本發明磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片在處方中加入了矯味劑三氯蔗糖。在傳統的生產應用中，阿斯巴甜滋味口感不錯，但是易分解，不穩定；甜蜜素、糖精安全性受到一定程度的爭議，且易產生后苦味。而三氯蔗糖甜味感非常接近蔗糖，對熱、酸、堿十分穩定，安全性高。同時，三氯蔗糖不被齲齒病菌利用，能夠減少口腔內病菌，產生的酸量以及鏈球菌細胞在牙齒表面的粘附，有效的起到抗齲齒作用，特別有益兒童牙齒健康；三氯蔗糖穩定性好，可以長期儲存，并且在冷凍干燥過程中不會受到破壞，適合工業化應用。本發明磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片組分簡單，服用時無需用水，無需咀嚼，在人體口腔中崩解時間不超過2秒鐘，吸收快，生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，肝臟首過效應小，不良反應率低，口感好。
具體實施例方式為了使本發明實現的技術手段、創作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。實施例I處方1000片量
磷霉素鈣IOOg
甘露醇IOOg 明膠12g
中等取代度羥丙基一 13 —環糊精 400g三氯蔗糖0. 6g
純化水加至500ml將處方量的中等取代度羥丙基一 ^ 一環糊精溶于處方用水總量的80%的純化水中，在攪拌狀態下加熱至55°C，緩慢加入處方量的磷霉素鈣，繼續攪拌10小時，待中等取代度羥丙基一 3—環糊精將對磷霉素鈣包合之后，加入處方量的甘露醇、三氯蔗糖，將處方量的明膠溶于處方用水量20%的純化水中，加熱至完全溶解，合并上述兩種溶液并攪拌均勻，用鹽酸調節PH值至6. 5-7. 5，根據磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片規格，確定裝量后，將合并后的藥液按裝量分裝盛藥皿中，并放入冷凍干燥箱中，對藥液進行冷凍，待磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片干燥后，在冷凍干燥箱中密封，取出后切割、包裝。實施例2處方1000片量
磷霉素1 IOOg
甘露醇200g
明膠14g
中等取代度羥丙基一 0 —環糊精400g
三氯蔗糖0. 7g
純化水加至50()ml將處方量的中等取代度羥丙基一環糊精溶于處方用水總量的80%的純化水中，在攪拌狀態下加熱至55°C，緩慢加入處方量的磷霉素鈣，繼續攪拌10小時，待中等取代度羥丙基一 3 —環糊精將磷霉素鈣包合之后，加入處方量的甘露醇、三氯蔗糖，將處方量的明膠溶于處方用水量20%的純化水中，加熱至完全溶解，合并上述兩種溶液并攪拌均勻，用鹽酸調節PH值至6. 5—7. 5，根據磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片規格，確定裝量后，將合并后的藥液按裝量分裝盛藥皿中，并放入冷凍干燥箱中，對藥液進行冷凍，待磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片干燥后，在冷凍干燥箱中密封，取出后切割、包裝。實施例3處方1000片量
磷霉素鈣IOOg
甘露醇200g·
明膠IHg
中等取代度羥丙基一 P —環糊精600g
二氯鹿糖0. 9g
純化水加至500ml將處方量的中等取代度羥丙基一 @一環糊精溶于處方用水總量的80%的純化水中，在攪拌狀態下加熱至55°C，緩慢加入處方量的磷霉素鈣，繼續攪拌10小時，待中等取代度羥丙基一 3 —環糊精將磷霉素鈣包合之后，加入處方量的甘露醇、三氯蔗糖，將處方量的明膠溶于處方用水量20%的純化水中，加熱至完全溶解，合并上述兩種溶液并攪拌均勻，用鹽酸調節PH值至6. 5—7. 5，根據磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片規格，確定裝量后，將合并后的藥液按裝量分裝盛藥皿中，并放入冷凍干燥箱中，對藥液進行冷凍，待磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片干燥后，在冷凍干燥箱中密封，取出后切割、包裝。以上顯示和描述了本發明的基本原理、主要特征和本發明的優點。本行業的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的僅為本發明的優選例，并不用來限制本發明，在不脫離本發明精神和范圍的前提下，本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發明范圍內。本發明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
權利要求
1.一種磷霉素鈣組合物，其特征在于，該組合物包括如下組分及組分數量比磷霉素鈣10%—24%重量份甘露醇24%—50%重量份明月父Z%一4%重量份 中等取代度輕丙基一β —環糊精 32%—74%重量份二氯蔗糖O. 1%一O. 2%重量份。
2.根據權利要求I所述的磷霉素鈣組合物，其特征在于，所述磷霉素鈣組合物各組分的優選組分數量比為 磷霉素鉀16%重量份甘露醇24%—50%重量份明膠2 %一 4%重量份中等取代度羥丙基一 β —環糊精32% — 74%重量份三氯蔗糖O. 1%—O. 2%重量份。
3.一種含有權利要求I所述組合物的磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片，其特征在于，由如下組分及組分數量比制備而成磷霉素1 10%—24%重量份甘露醇24%—50%重量份明膠2%—4%重量份中等取代度輕丙基一β —環糊精32%—74%重量份二氣蔗糖O. 1%一O. 2%重量份； 純化水50%重量份。
4.根據權利要求3所述的磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片，其特征在于，制備磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片各組分的優選組分數量比為磷霉素鈣16%重量份甘露醇24%—50%重量份明膠2%—4%重量份中等取代度輕丙基一P —環糊精32%—74%重量份二氯蔗糖O. 1%一O. 2%重量份； 純化水50%重量份。
5.一種權利要求3所述磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片的制備方法，其特征在于，該制備方法的具體步驟為 a)將組分量的中等取代度羥丙基一β—環糊精溶于組分用水總量的70% — 80%的純化水中，在攪拌狀態下加熱至55°C，緩慢加入組分量的磷霉素鈣，繼續攪拌10小時，待中等取代度羥丙基一 β—環糊精將磷霉素鈣包合之后，加入組分量的甘露醇、三氯蔗糖； b)將組分量的明膠溶于組分用水量20%— 30%的純化水中，加熱至完全溶解； c)合并上述步驟a、步驟b得到的兩種溶液并攪拌均勻； d)用鹽酸調節PH值至6.5—7. 5 ； e)根據磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片規格，確定裝量后，將合并后的藥液按裝量移至盛藥皿中，并放入冷凍干燥箱中，對藥液進行冷凍、抽真空干燥，控制水分含量不超過I.0% ； f)待磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片干燥后，在冷凍干燥箱中密封； g)將冷凍好的藥劑取出冷凍干燥箱后切割盛藥皿，并進行成品包裝。
6.根據權利要求5所述的磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述中等取代度輕丙基一 β 一環糊精用量為處方中磷霉素I丐質量的200%—600%。
7.根據權利要求5所述的磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述三氯鹿糖用量為處方中磷霉素 丐質量的O. 4%一I. 0%。
8.根據權利要求5所述的磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片規格為50mg/片或IOOmg/片。
全文摘要
本發明提供一種磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片及其制備方法，涉及藥品及藥品的制備方法技術領域，主要解決現有技術中磷霉素鈣制作的口服制劑，兒童用藥順應性差，鈣鹽口服吸收率差的問題，制備磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片各組分及各組分數量比為磷霉素鈣10%—24%重量份，甘露醇24%—50%重量份，明膠2%—4%重量份，中等取代度羥丙基—β—環糊精32%—74%重量份，三氯蔗糖0.1%—0.2%重量份，純化水50%重量份。按上述各組分量制備出磷霉素鈣組合物凍干口腔崩解片的制備工藝簡單，組分簡單，主要為了滿足兒童的用藥需求，具有崩解迅速，藥物起效快，藥物吸收充分，服用方便，口感好，避免肝臟的首過效應的優點。
文檔編號A61K31/665GK102784118SQ20121030073
公開日2012年11月21日 申請日期2012年8月23日 優先權日2012年8月23日
發明者李彪, 汪六一, 汪金燦 申請人:海南衛康制藥(潛山)有限公司