專利名稱：含有氯貝丁酯類化合物和b族維生素的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有氯貝丁酯類化合物和B族維生素的藥物組合物，尤指一種治療、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的化學(xué)藥組合物，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心血管疾病在我國(guó)居于死亡原因的第一或第二位，其中冠心病的發(fā)病與死亡率呈上升趨勢(shì)。高脂血癥、高血壓、吸煙和糖尿病等若干危險(xiǎn)因素在冠心病的發(fā)病中起重要作用，近年對(duì)高甘油三酯(TG)血癥在動(dòng)脈粥樣硬化中意義的認(rèn)識(shí)正在加深。越來(lái)越多的研究資料提示高甘油三酯血癥和冠心病之間存在相關(guān)性，特別是循環(huán)中富含甘油三酯的脂蛋白的量和質(zhì)的異常可能是冠心病發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵因子(陳紅，等.高血壓雜志.2003，11(suppl)41-3)。我國(guó)人群高TG患病率男性為22.9％，女性為16.5％，個(gè)別地區(qū)分別高達(dá)34.4％和27.0％，高TG是我國(guó)臨床高脂血癥構(gòu)成中最常見(jiàn)的類型，心血管病的危險(xiǎn)因素在高TG血癥患者中有聚集現(xiàn)象。(王薇，等.中華流行病學(xué)雜志.2001.22(1)26-29)(張日華，等.中國(guó)全科醫(yī)學(xué).2003.6(1)19-21)。因此，高脂血癥的防治成為動(dòng)脈粥樣硬化防治的重要環(huán)節(jié)。
合理的飲食與生活調(diào)節(jié)對(duì)防治高脂血癥極為重要，近來(lái)新發(fā)展的調(diào)脂藥物已能部分地控制飲食治療。臨床上常用的調(diào)節(jié)血脂的藥物為HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)，氯貝丁酯類，膽酸絡(luò)合劑，煙酸類等，其中氯貝丁酯類是高甘油三酯血癥的首選藥物(血脂異常防治對(duì)策專題組.血脂異常防治建議.中華心血管病雜志，1997，25169-75)。常見(jiàn)的氯貝丁酯類藥物有非諾貝特(Fenofibrate)，吉非羅齊(Gemfibrozil)，氯貝特(Clofibrate)，益多酯(Etofylline Clofibrate)，苯扎貝特(Bezafibrate)，環(huán)丙貝特(Ciprofibrate)，利貝特(Lifibrate)，氯貝丁酸鋁(Alufibrate)，雙貝特(Simfibrate)，貝羅貝特(Beclobrate)，依托貝特(Etofibrate)等。
但近年研究顯示，氯貝丁酯類藥物可以引起CAD患者血漿同型半胱氨酸水平升高，其機(jī)制可能是通過(guò)過(guò)氧化氫酶體生長(zhǎng)因子激活的alpha受體(peroxisome proliferator-activated receptor alpha)途徑。(Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.2004；11(3)244-9)(JCardiovasc Pharmacol.2004；43(3)452-3)(Lancet.2001；358(9275)39-40)。另外，血漿同型半胱氨酸水平升高與CHD危險(xiǎn)增加相關(guān)，國(guó)家膽固醇教育項(xiàng)目成年人治療小組會(huì)議III(NCEP ATP III)報(bào)告指出同型半胱氨酸作為CHD新危險(xiǎn)因素應(yīng)該引起更多關(guān)注(Circulation.200217；106(25)3143-421)。而高脂血癥主要危害在于引起腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死，其治療目標(biāo)是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病。因此，在降血脂的同時(shí)，有必要對(duì)血漿同型半胱氨酸水平進(jìn)行控制，尤其對(duì)于氯貝丁酯類藥物引起的血漿同型半胱氨酸升高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是，克服氯貝丁酯類調(diào)脂藥存在的上述不足，提供一種在血管內(nèi)皮保護(hù)方面和抗動(dòng)脈粥樣硬化方面優(yōu)于氯貝丁酯類調(diào)脂藥，降低氯貝丁酯類調(diào)脂藥的副作用，而毒性不增加的藥物組合物。
本發(fā)明的目的之二是，將上述藥物組合物用于預(yù)防、延緩動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的發(fā)生、延緩其進(jìn)程或阻止復(fù)發(fā)。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種含有氯貝丁酯類化合物和B族維生素的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，由治療有效量的氯貝丁酯類化合物及其活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類中的一種、治療有效量的B族維生素中的一種或幾種、和藥學(xué)上可接受的載體組成；其中氯貝丁酯類化合物及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類的含量為100～1500mg，B族維生素的含量為0.1～50mg。
所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，用于心血管疾病，腦血管疾病，和周?chē)芗膊〉念A(yù)防和治療。心血管疾病中尤指冠心病，包括冠心病死亡、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈重建術(shù)。腦血管疾病中尤指腦卒中和短暫性缺血發(fā)作。其中優(yōu)先用于預(yù)防、延緩動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病發(fā)生，治療動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病，延緩其進(jìn)程或阻止復(fù)發(fā)。
所述的氯貝丁酯類化合物選自非諾貝特，吉非羅齊，氯貝特，益多酯，苯扎貝特，環(huán)丙貝特，利貝特，氯貝丁酸鋁，雙貝特及其活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類中的一種。
通過(guò)試驗(yàn)研究和臨床資料，氯貝丁酯類化合物的含量分別為非諾貝特(100～300mg)，吉非羅齊(300～1200mg)，氯貝特(250～1500mg)，益多酯(250～750mg)，苯扎貝特(200～600mg)，環(huán)丙貝特(100～300mg)，利貝特(25～150mg)，氯貝丁酸鋁(250～1500mg)，雙貝特(250～1500mg)，貝羅貝特(100～300mg)，依托貝特(300～900mg)，上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。
所述的B族維生素選自維生素B6、維生素B12、葉酸和甲酰四氫葉酸鈣中的一種或幾種。
所述維生素B6類物質(zhì)包括吡哆醇、吡哆醛、吡多胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡多胺及上述物質(zhì)的衍生物和可在體內(nèi)釋放/生成該類化合物的物質(zhì)。
所述維生素B12類物質(zhì)包括鈷胺素、甲鈷胺素、5’脫氧腺苷鈷胺素、羥鈷胺素、氰鈷胺素及其他鈷胺素的衍生物和可在體內(nèi)釋放/生成鈷胺素的物質(zhì)。
所述葉酸類物質(zhì)包括葉酸、甲酰四氫葉酸鈣、L甲基葉酸、葉酸鹽、葉酸或葉酸鹽的活性代謝物和可在體內(nèi)釋放/生成葉酸的物質(zhì)。
B族維生素類物質(zhì)在本發(fā)明中的治療有效量分別為葉酸類物質(zhì)的含量為0.2～10mg，維生素B12類物質(zhì)含量為0.1～2mg，維生素B6類物質(zhì)含量為0.5～50mg。其更佳的治療有效量分別為葉酸類物質(zhì)0.2～5mg，維生素B12類物質(zhì)0.25～2mg，維生素B6類物質(zhì)5～50mg。
本發(fā)明優(yōu)選由以下含量的組分作為活性成分的藥物組合物其中氯貝丁酯類化合物選自非諾貝特(100～300mg)，吉非羅齊(300～1200mg)，苯扎貝特(200～600mg)，環(huán)丙貝特(100～200mg)；B族維生素選自葉酸(0.2～5mg)、甲酰四氫葉酸鈣(0.2～5mg)、維生素B12(0.25～2mg)和維生素B6(5～50mg)中的一種或幾種。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自非諾貝特(100～300mg)，所述的B族維生素優(yōu)先選自葉酸(0.2～5mg)或甲酰四氫葉酸鈣(0.2～5mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自非諾貝特(100～300mg)，B族維生素為B6(5～50mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自非諾貝特(100～300mg)，B族維生素為B12(0.25～2mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自非諾貝特(100～300mg)，B族維生素為葉酸(0.2～5mg)和B6(5～50mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自非諾貝特(100～300mg)，B族維生素為葉酸(0.2～5mg)和B12(0.25～2mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自吉非羅齊(300～1200mg)，所述的B族維生素優(yōu)先選自葉酸(0.2～5mg)或甲酰四氫葉酸鈣(0.2～5mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自吉非羅齊(300～1200mg)，B族維生素為B6(5～50mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自吉非羅齊(300～1200mg)，B族維生素為B12(0.25～2mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自吉非羅齊(300～1200mg)，B族維生素為葉酸(0.2～5mg)和B6(5～50mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自吉非羅齊(300～1200mg)，B族維生素為葉酸(0.2～5mg)和B12(0.25～2mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自苯扎貝特(200～600mg)，所述的B族維生素優(yōu)先選自葉酸(0.2～5mg)或甲酰四氫葉酸鈣(0.2～5mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自苯扎貝特(200～600mg)，B族維生素為B6(5～50mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自苯扎貝特(200～600mg)，B族維生素為B12(0.25～2mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自苯扎貝特(200～600mg)，B族維生素為葉酸(0.2～5mg)和B6(5～50mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自苯扎貝特(200～600mg)，B族維生素為葉酸(0.2～5mg)和B12(0.25～2mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自環(huán)丙貝特(100～200mg)，所述的B族維生素優(yōu)先選自葉酸(0.2～5mg)或甲酰四氫葉酸鈣(0.2～5mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自環(huán)丙貝特(100～200mg)，B族維生素為B6(5～50mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自環(huán)丙貝特(100～200mg)，B族維生素為B12(0.25～2mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自環(huán)丙貝特(100～200mg)，B族維生素為葉酸(0.2～5mg)和B6(5～50mg)。
本發(fā)明更加優(yōu)選組合為所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自環(huán)丙貝特(100～200mg)，B族維生素為葉酸(0.2～5mg)和B12(0.25～2mg)。
所述的含有氯貝丁酯類化合物和B族維生素的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，進(jìn)一步還可包含一種有效治療量的活性成分，該活性成分選自HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、鯊烯環(huán)氧酶、角鯊烯合成酶、酰基輔酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶、普羅布考、煙酸、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)劑、阿斯匹林、β-受體阻滯劑、維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素。
該藥物組合物可制成普通片劑、普通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識(shí)。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋片劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔藥包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹(shù)脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或其它起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹(shù)脂類采用內(nèi)含聚丙烯酸樹(shù)脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹(shù)脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、膜材料、溶劑或其它輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤(rùn)濕劑可采用水、無(wú)水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無(wú)水乙醇、乙醇、水等。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成控釋片劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖/或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤(rùn)濕劑可采用水、無(wú)水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無(wú)水乙醇、乙醇、水等。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂以及甘露醇、乳糖等。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包括蟲(chóng)膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹(shù)脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(shí)(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，所述的起延遲釋放或定時(shí)(位)釋放的包衣材料包括蟲(chóng)膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲(chóng)膠、醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、單硬酯酸甘油脂、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。制成貼劑，膜劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚異丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹(shù)脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護(hù)膜等的一種或幾種物質(zhì)的組合物。
本發(fā)明制劑可以同時(shí)使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時(shí)使用。上述同時(shí)使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。
本發(fā)明制劑可以每天服用1～3次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔數(shù)日服用一次，其中優(yōu)選每日服用一次。
所述藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式使用。上述“組合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說(shuō)明書(shū)。“組合藥盒”更適用于個(gè)體化用藥。
本發(fā)明用于沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化臨床癥狀、但攜帶可能發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素的人群，能夠預(yù)防、延緩動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的發(fā)生。本發(fā)明用于具有動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病臨床癥狀的人群，以治療動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病、延緩其進(jìn)程或阻止復(fù)發(fā)。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物可以提高氯貝丁酯類調(diào)脂藥的療效，在血管內(nèi)皮保護(hù)方面和抗動(dòng)脈粥樣硬化方面優(yōu)于氯貝丁酯類調(diào)脂藥，降低氯貝丁酯類調(diào)脂藥的副作用，而毒性不增加的藥物組合物。另外還可以使患者服藥方便，降低醫(yī)療費(fèi)用。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)本發(fā)明的限定，凡依照本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1非諾貝特葉酸片片劑的制備配方非諾貝特 100g葉酸0.4g乳糖50g淀粉50g羧甲基淀粉鈉20g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂適量制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量非諾貝特、葉酸、乳糖淀粉和羧甲基淀粉鈉粉碎過(guò)篩，混合均勻，用適量的10％淀粉漿制成軟材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常規(guī)方法壓成1000片即得。
實(shí)施例2非諾貝特葉酸片的制備配方非諾貝特 100g葉酸0.8g直壓型微晶纖維素60g預(yù)膠化淀粉 40g微粉硅膠適量硬脂酸鎂適量制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量非諾貝特、葉酸、直壓型微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠和硬酯酸鎂，混合均勻，粉末直接壓成1000片即得。
實(shí)施例3非諾貝特葉酸膠囊的制備配方非諾貝特100g葉酸 5g微晶纖維素50g淀粉 50gPVP 20g10％淀粉漿適量微粉硅膠 適量制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量非諾貝特、葉酸、乳糖淀粉和PVP粉碎過(guò)篩，混合均勻，用適量的10％淀粉漿制成軟材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的滑石粉混合均勻，按常規(guī)方法填充1000粒膠囊即得。
實(shí)施例4吉非羅齊葉酸片的制備配方吉非羅齊600g葉酸 0.4g磷酸氫鈣 160g羧甲基淀粉鈉 40g10％淀粉漿適量硬脂酸鎂 適量制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量吉非羅齊、葉酸、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉鈉粉碎過(guò)篩，混合均勻，用適量的10％淀粉漿制成軟材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常規(guī)方法壓成1000片即得。
實(shí)施例5吉非羅齊B6片制備配方吉非羅齊600g維生素B6 5g直壓型微晶纖維素 200g羧甲基淀粉鈉 40g微粉硅膠 適量硬脂酸鎂 適量制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量吉非羅齊、維生素B6、直壓型微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠和硬酯酸鎂，混合均勻，粉末直接壓成1000片即得。
實(shí)施例6吉非羅齊B12膠囊的制備配方吉非羅齊 300g維生素B121.0g微晶纖維素 100g淀粉 50g羧甲基淀粉鈉 20g10％淀粉漿 適量微粉硅膠 適量制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量吉非羅齊、維生素B12、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉鈉粉碎過(guò)篩，混合均勻，用適量的10％淀粉漿制成軟材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的滑石粉混合均勻，按常規(guī)方法填充1000粒膠囊即得。
實(shí)施例7苯扎貝特葉酸片的制備配方苯扎貝特 200g葉酸 0.4g乳糖 75g淀粉 75gPVP 30g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 適量制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量苯扎貝特、葉酸、乳糖、淀粉和PVP粉碎過(guò)篩，混合均勻，用適量的10％淀粉漿制成軟材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常規(guī)方法壓成1000片即得。
實(shí)施例8苯扎貝特葉酸片的制備配方苯扎貝特200g葉酸 5g直壓型微晶纖維素 100g預(yù)膠化淀粉50g羧甲基淀粉鈉 30g微粉硅膠 適量硬脂酸鎂 適量制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量苯扎貝特、葉酸、直壓型微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠和硬酯酸鎂，混合均勻，粉末直接壓成1000片即得。
實(shí)施例9環(huán)丙貝特葉酸膠囊的制備配方環(huán)丙貝特100g葉酸 0.8g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉 30g淀粉 50g10％淀粉漿適量滑石粉適量制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量非諾貝特、葉酸、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉鈉粉碎過(guò)篩，混合均勻，用適量的10％淀粉漿制成軟材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的滑石粉混合均勻，按常規(guī)方法填充1000粒膠囊即得。
實(shí)施例10.非諾貝特葉酸緩釋膠囊制備1)含藥量非諾貝特 200g葉酸 0.8g
2)制備空白丸芯稱取微晶纖維素(CP2000)500g置離心包衣造粒機(jī)內(nèi)，以蒸餾水為粘合劑，按下列參數(shù)開(kāi)動(dòng)離心包衣造粒機(jī)主機(jī)轉(zhuǎn)速200r·min-1，鼓風(fēng)流量400L·min-1，噴氣壓力0.1～0.3MPa，噴氣流量15～20L·min-1，噴漿流量隨造粒時(shí)間而變化，調(diào)節(jié)噴漿泵轉(zhuǎn)速為50r·min-1，持續(xù)5min，再減小噴漿流量至20r·min-1，直至物料呈絮狀流動(dòng)狀態(tài)；然后為供粉階段，控制粉漿比，維持物料呈絮狀流動(dòng)狀態(tài)，此過(guò)程進(jìn)行至起模長(zhǎng)大成目標(biāo)丸核，停止供粉，將噴漿泵轉(zhuǎn)速減少至2r·min-1，拋光4min。開(kāi)啟出料口，取出成品，室溫晾至近干，再于60℃烘干2h，篩分選取目標(biāo)空白丸核。
3)制備含藥丸芯用離心造粒法制備含藥微丸，以500g MCC空白微丸為母核，蒸餾水為粘合劑，采用粉末層積法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。處方中以MCC(CP2000)為稀釋劑，SDS為表面活性劑，藥物占混合粉末總量的80％。固定主機(jī)轉(zhuǎn)速200r·min-1，噴氣流量～20L·min-1，噴氣壓力0.1～0.3MPa，鼓風(fēng)流量400L·min-1，噴漿泵轉(zhuǎn)速16r·min-1，供粉速度8r·min-1。供粉完畢后使微丸在鍋中拋光4min，取出成品，自然陰干，再于40℃烘干2h，篩分即得。
4)含藥丸芯的包衣包衣配方1為含藥丸芯 200gNE30D 15g滑石粉2gSDS 0.06g水12ml包衣液的配制將滑石粉及SDS加入水中，攪拌10分鐘使均勻，將EudragitNE30D慢慢倒入上述混懸液中，攪勻。經(jīng)80目過(guò)篩。在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。按此包衣液處方進(jìn)行包衣，包衣工藝條件如下鼓風(fēng)流量通過(guò)鼓風(fēng)機(jī)選擇頻率為40Hz，噴氣壓力0.1Mpa，將恒流泵轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為0.8～1.2ml·min-1，包衣溫度約為25℃。
包衣配方2為含藥丸芯 200gRS30D 6g滑石粉0.8gPEG6000 0.1gTEC 0.3gSDS 0.01g水10ml
包衣液的配制將PEG6000加入水中(適當(dāng)加熱使溶)，然后加入滑石粉及其他添加劑，攪拌10min，將EudragitRS30D慢慢倒入上述混懸液中，攪勻。經(jīng)80目過(guò)篩。在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。
5)按照處方量的藥物，在膠囊中裝入非諾貝特粉末和葉酸微丸，即得。
實(shí)施例11.非諾貝特與葉酸聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同抗動(dòng)脈粥樣硬化(As)48只健康雄性新西蘭大耳白兔(體重1.8～2.2kg)，按體重隨機(jī)分為6組，每組8只，分別為正常對(duì)照組、模型組、非諾貝特組(5mg/kg)、葉酸組(0.25mg/kg)、非諾貝特+葉酸組(5+0.02mg/kg)、非諾貝特+葉酸組(5+0.25mg/kg)。正常對(duì)照組飼以基礎(chǔ)飼料，模型組及各處理組飼以高脂飼料(含96％基礎(chǔ)飼料、0.5％膽固醇、3.5％豬油)，喂飼4周后，處理組灌胃給藥，連續(xù)8周，共喂飼12周，然后乙醚麻醉，頸動(dòng)脈放血處死動(dòng)物，測(cè)定血漿內(nèi)皮素和一氧化氮水平。采集主動(dòng)脈樣本，用圖像分析法檢測(cè)主動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊面積。
結(jié)果肉眼可見(jiàn)，模型組及各處理組家兔主動(dòng)脈壁均附著有不同程度的淡黃色脂質(zhì)斑塊，病變較輕的家兔僅在升主動(dòng)脈或主動(dòng)脈弓處可見(jiàn)脂質(zhì)斑塊，并呈灶狀分布；病變較重的家兔其脂質(zhì)累積則從升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓處彌漫性向下延伸，可至胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈及其分叉處，呈條索狀或不規(guī)則小片狀分布，突出于內(nèi)膜表面；模型組家兔主動(dòng)脈壁斑塊形成最嚴(yán)重；葉酸組和非諾貝特組依次次之；非諾貝特+葉酸組病變較輕；而正常對(duì)照組家兔主動(dòng)脈壁光滑無(wú)斑塊，呈灰白色。
顯微鏡下典型主動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊結(jié)構(gòu)可見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞受損，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，泡沫細(xì)胞聚集，細(xì)胞壞死，纖維母細(xì)胞增生和平滑肌細(xì)胞增殖。各組病變程度與肉眼觀察基本一致。
非諾貝特+葉酸組的實(shí)驗(yàn)家兔主動(dòng)脈壁斑塊面積％均值低于葉酸組和非諾貝特組，非諾貝特組的主動(dòng)脈斑塊面積比葉酸組低；葉酸組的主動(dòng)脈斑塊面積較模型組主動(dòng)脈壁斑塊面積有降低趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表1。
與正常組相比，模型組內(nèi)皮素水平明顯升高、NO明顯降低；與模型組相比，非諾貝特組內(nèi)皮素水平明顯降低、NO明顯升高；非諾貝特+葉酸組療效優(yōu)于非諾貝特單用組；葉酸組的內(nèi)皮素水平較模型組有降低趨勢(shì)，NO有升高趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表1。
結(jié)論葉酸與非諾貝特合用可以協(xié)同保護(hù)血管內(nèi)皮和降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，進(jìn)而達(dá)到協(xié)同抗AS作用。
表1非諾貝特+葉酸對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化的影響(x±s，n＝8)

注與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與非諾貝特組比較▲P＜0.05，▲▲P＜0.01實(shí)施例12.吉非羅齊+葉酸聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同抗動(dòng)脈粥樣硬化48只健康雄性新西蘭大耳白兔(體重1.8～2.2kg)，按體重隨機(jī)分為6組，每組8只，分別為正常對(duì)照組、模型組、吉非羅齊組(30mg/kg)、葉酸組(0.25mg/kg)、吉非羅齊+葉酸組(30+0.02mg/kg)、吉非羅齊+葉酸組(30+0.25mg/kg)。正常對(duì)照組飼以基礎(chǔ)飼料；模型組及各處理組飼以高脂飼料(含96％基礎(chǔ)飼料、0.5％膽固醇、3.5％豬油)，喂飼4周后，處理組灌胃給藥，連續(xù)8周，共喂飼12周。測(cè)定血漿內(nèi)皮素和一氧化氮水平。采集主動(dòng)脈樣本，用圖像分析法檢測(cè)主動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊面積。
結(jié)果吉非羅齊+葉酸組家兔主動(dòng)脈壁斑塊面積％均值低于葉酸和吉非羅齊組，吉非羅齊組的主動(dòng)脈斑塊面積比葉酸組低；葉酸組的主動(dòng)脈斑塊面積較模型組主動(dòng)脈壁斑塊面積有降低趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表2。
與正常組相比，模型組內(nèi)皮素水平明顯升高、NO明顯降低；與模型組相比，吉非羅齊組內(nèi)皮素水平明顯降低、NO明顯升高；吉非羅齊+葉酸組療效優(yōu)于吉非羅齊單用組；葉酸組的內(nèi)皮素水平較模型組有降低趨勢(shì)，NO有升高趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表2。
結(jié)論葉酸與吉非羅齊合用可以協(xié)同保護(hù)血管內(nèi)皮和降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，進(jìn)而達(dá)到協(xié)同抗AS作用。
表2吉非羅齊+葉酸對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化的影響(x±s，n＝8)

注與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與非諾貝特組比較▲P＜0.05，▲▲P＜0.01實(shí)施例13.環(huán)丙貝特與維生素B6聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同抗動(dòng)脈粥樣硬化40只健康雄性新西蘭大耳白兔(體重1.8～2.2kg)，按體重隨機(jī)分為5組，每組8只，分別為正常對(duì)照組、模型組、環(huán)丙貝特組(5mg/kg)、維生素B6組(0.3mg/kg)、環(huán)丙貝特+維生素B6組(5+0.3mg/kg)。正常對(duì)照組飼以基礎(chǔ)飼料，模型組及各處理組飼以高脂飼料(含96％基礎(chǔ)飼料、0.5％膽固醇、3.5％豬油)，喂飼4周后，處理組灌胃給藥，連續(xù)8周，共喂飼12周，然后乙醚麻醉，頸動(dòng)脈放血處死動(dòng)物，測(cè)定血漿內(nèi)皮素和一氧化氮水平。采集主動(dòng)脈樣本，用圖像分析法檢測(cè)主動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊面積。
結(jié)果肉眼可見(jiàn)，模型組及各處理組家兔主動(dòng)脈壁均附著有不同程度的淡黃色脂質(zhì)斑塊，病變較輕的家兔僅在升主動(dòng)脈或主動(dòng)脈弓處可見(jiàn)脂質(zhì)斑塊，并呈灶狀分布；病變較重的家兔其脂質(zhì)累積則從升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓處彌漫性向下延伸，可至胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈及其分叉處，呈條索狀或不規(guī)則小片狀分布，突出于內(nèi)膜表面；模型組家兔主動(dòng)脈壁斑塊形成最嚴(yán)重；維生素B6組和環(huán)丙貝特組依次次之；環(huán)丙貝特+維生素B6組病變較輕；而正常對(duì)照組家兔主動(dòng)脈壁光滑無(wú)斑塊，呈灰白色。
顯微鏡下典型主動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊結(jié)構(gòu)可見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞受損，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，泡沫細(xì)胞聚集，細(xì)胞壞死，纖維母細(xì)胞增生和平滑肌細(xì)胞增殖。各組病變程度與肉眼觀察基本一致。
環(huán)丙貝特+維生素B6組的實(shí)驗(yàn)家兔主動(dòng)脈壁斑塊面積％均值低于維生素B6組和環(huán)丙貝特組，環(huán)丙貝特組的主動(dòng)脈斑塊面積比維生素B6組低；維生素B6組的主動(dòng)脈斑塊面積較模型組主動(dòng)脈壁斑塊面積有降低趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表3。
與正常組相比，模型組內(nèi)皮素水平明顯升高、NO明顯降低；與模型組相比，環(huán)丙貝特組內(nèi)皮素水平明顯降低、NO明顯升高；環(huán)丙貝特+維生素B6組療效優(yōu)于環(huán)丙貝特單用組；維生素B6組的內(nèi)皮素水平較模型組有降低趨勢(shì)，NO有升高趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表3。
結(jié)論維生素B6與環(huán)丙貝特合用可以協(xié)同保護(hù)血管內(nèi)皮和降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，進(jìn)而達(dá)到協(xié)同抗AS作用。
表3環(huán)丙貝特+維生素B6對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化的影響(x±s，n＝8)

注與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與環(huán)丙貝特組比較▲P＜0.05，▲▲P＜0.01實(shí)施例14.環(huán)丙貝特+維生素B12聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同抗動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)方法同實(shí)施例7，家兔40只，隨機(jī)分為5組，分別為正常對(duì)照組、模型組、環(huán)丙貝特組(5mg/kg)、維生素B12組(0.1mg/kg)、環(huán)丙貝特+維生素B12組(5+0.1mg/kg)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在主動(dòng)脈壁斑塊面積和內(nèi)皮功能指標(biāo)內(nèi)皮素和NO水平方面，環(huán)丙貝特+維生素B12組療效顯著優(yōu)于環(huán)丙貝特單用組和維生素B12組；環(huán)丙貝特與維生素B12具有協(xié)同抗AS作用。
實(shí)施例15.非諾貝特+葉酸+維生素B6聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同抗動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)方法同實(shí)施例7，家兔40只，隨機(jī)分為5組，分別為正常對(duì)照組、模型組、非諾貝特組(5mg/kg)、葉酸+B6組(0.02+0.3mg/kg)、非諾貝特+葉酸+維生素B6組(5+0.02+0.3mg/kg)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在主動(dòng)脈壁斑塊面積和內(nèi)皮功能指標(biāo)內(nèi)皮素和NO水平方面，非諾貝特+葉酸+維生素B6組療效顯著優(yōu)于非諾貝特單用組和葉酸+維生素B6組；非諾貝特與葉酸和維生素B6具有協(xié)同抗AS作用。
實(shí)施例16.吉非羅齊+葉酸+維生素B12聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同抗動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)方法同實(shí)施例7，家兔40只，隨機(jī)分為5組，分別為正常對(duì)照組、模型組、吉非羅齊組(30mg/kg)、葉酸+維生素B12組(0.02+0.1mg/kg)、吉非羅齊+葉酸+維生素B12組(30+0.02+0.1mg/kg)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在主動(dòng)脈壁斑塊面積和內(nèi)皮功能指標(biāo)內(nèi)皮素和NO水平方面，吉非羅齊+葉酸+維生素B12組療效顯著優(yōu)于吉非羅齊單用組和葉酸+B12組；吉非羅齊與葉酸和維生素B12具有協(xié)同抗AS作用。
權(quán)利要求
1.一種含有氯貝丁酯類化合物和B族維生素的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，由治療有效量的氯貝丁酯類化合物及其活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類中的一種、治療有效量的B族維生素中的一種或幾種、和藥學(xué)上可接受的載體組成；其中氯貝丁酯類化合物及其活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類的含量為100～1500mg，B族維生素的含量為0.1～50mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物選自非諾貝特，吉非羅齊，氯貝特，益多酯，苯扎貝特，環(huán)丙貝特，利貝特，氯貝丁酸鋁，雙貝特，貝羅貝特，依托貝特及其活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的B族維生素選自維生素B6、維生素B12、葉酸和甲酰四氫葉酸鈣中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自非諾貝特(100～300mg)，所述的B族維生素優(yōu)先選自葉酸(0.2～5mg)或甲酰四氫葉酸鈣(0.2～5mg)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自非諾貝特(100～300mg)，所述的B族維生素為B6(5～50mg)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自非諾貝特(100～300mg)，所述的B族維生素為B12(0.25～2mg)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自吉非羅齊(300～1200mg)，所述的B族維生素優(yōu)先選自葉酸(0.2～5mg)或甲酰四氫葉酸鈣(0.2～5mg)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自吉非羅齊(300～1200mg)，所述的B族維生素為B6(5～50mg)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自吉非羅齊(300～1200mg)，所述的B族維生素為B12(0.25～2mg)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自苯扎貝特(200～600mg)，所述的B族維生素優(yōu)先選自葉酸(0.2～5mg)或甲酰四氫葉酸鈣(0.2～5mg)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自苯扎貝特(200～600mg)，所述的B族維生素為B6(5～50mg)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自苯扎貝特(200～600mg)，所述B族維生素為B12(0.25～2mg)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自環(huán)丙貝特(100～200mg)，所述的B族維生素優(yōu)先選自葉酸(0.2～5mg)或甲酰四氫葉酸鈣(0.2～5mg)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自環(huán)丙貝特(100～200mg)，所述的B族維生素為B6(5～50mg)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的氯貝丁酯類化合物優(yōu)先選自環(huán)丙貝特(100～200mg)，所述的B族維生素為B12(0.25～2mg)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物進(jìn)一步包含一種有效治療量的活性成分，該活性成分選自HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、鯊烯環(huán)氧酶、角鯊烯合成酶、酰基輔酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶、普羅布考、煙酸、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)劑、阿斯匹林、β-阻滯劑、維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可制成普通片劑、普通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于用于心血管疾病，尤指冠心病，包括冠心病死亡、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈重建術(shù)；腦血管疾病，尤指腦卒中和短暫性缺血發(fā)作；和周?chē)芗膊〉闹委煛?br> 19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，其特征在于用于預(yù)防、延緩動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病發(fā)生，治療動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病，延緩其進(jìn)程或阻止復(fù)發(fā)。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有氯貝丁酯類化合物和B族維生素的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物組合物，由治療有效量的氯貝丁酯類化合物及其活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類中的一種、治療有效量的B族維生素中的一種或幾種、和藥學(xué)上可接受的載體組成；其中氯貝丁酯類化合物及其活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類的含量為100～1500mg，B族維生素的含量為0.1～50mg。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是可以提高氯貝丁酯類調(diào)脂藥的療效，在血管內(nèi)皮保護(hù)方面和抗動(dòng)脈粥樣硬化方面優(yōu)于氯貝丁酯類調(diào)脂藥，降低氯貝丁酯類調(diào)脂藥的副作用，而毒性不增加的藥物組合物。另外還可以使患者服藥方便，降低醫(yī)療費(fèi)用。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1803144SQ200510006958
公開(kāi)日2006年7月19日 申請(qǐng)日期2005年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月13日
發(fā)明者陳光亮, 王琳琳, 李華, 段炎炎, 徐希平 申請(qǐng)人:安徽省生物醫(yī)學(xué)研究所