專利名稱：用作抗炎劑的二氫苯并呋喃和相關化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及非類固醇抗炎劑，具體地涉及取代的二氫苯并呋喃和相關化合物。
背景技術：
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些二氫苯并呋喃化合物及與其結構相關的其它化合物具有重要的改變疾病的活性。這些化合物、其制備方法和用途公開于下列文獻中1987年6月2日授予Doria、Romeo和Como的美國專利No.4,670,457；1989年7月18日授予Dobson、Loomans、Mattews和Miller的美國專利NO 4,849,428；Yoshitomi Pharm.Ind.KK公司的專利公開于，1978年1月1日的日本專利出版物No.53-005178；Hammond,M.L.,I.E.Kopka,R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F.Baker,T.Bach,S.Luell和D.E.Maclntyre的“作為白三烯生物合成抗氧化劑型抑制劑的2,3-二氫-5-苯并呋喃醇”(2,3-Dihydro-5-benzofuranols asAntioxidant-based Inhibitors ofLeukotriene Biosynthesis)，《醫(yī)學化學雜志》(J.Med.Chem.),Vol.32(1989),pp.1006-1020；Ortiz de Montellano,P.R.和M.A.Correia,“在氧化藥物代謝中細胞色素P-450的自殺性破壞”(Suicidal Destruction ofCytochrome P-450 During Oxidative Drug Metabolism),Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,Vol.23(1983),pp.481-503；Chakrabarti,J.K.,R.J.Eggleton,P.T.Gallagher,J.Harvey,T.A.Hicks,E.A.Kitchen,和C.W.Smith,“作為潛在抗炎劑的5-酰基-3-取代-苯并呋喃-2(3H)-酮類化合物”(5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones asPotential Anti-inflammatory Agents)，《醫(yī)學化學雜志》(J.Med.Chem.),Vol.30(1987),pp.1663-1668。
本發(fā)明的一個目的是提供具有有效抗炎、止痛和/或抗氧化劑活性的化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供不良副作用較少的這類化合物。
本發(fā)明的又一目的是提供用這些化合物治療炎癥和/或疼痛的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明化合物的結構如下

式中，(a)n為1-3；(b)X選自O、S、SO或SO2；(c)Y各自獨立地為氫，或1-4個碳原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基，或者二個Y相互結合在一起形成3-7個碳原子的烷烴環(huán)(alkanyl ring)；(d)Z是氫，或3-10個非氫原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基；(e)W是O或S；以及(f)Het是含一個或多個環(huán)的雜芳基，每個環(huán)含有約5-6個非氫原子，其中該基團含有至少一個選自O、N或S的雜原子。
發(fā)明詳述如本文所用，除非另外注明，“烴基”或“烷烴基(alkanyl)”指飽和或不飽和的、取代或非取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴鏈。較佳地，烴基為C1-C10；較佳地是C1-C8；最佳地是C1-C2。優(yōu)選的烴基是直鏈。優(yōu)選的支鏈烴基有一個或兩個分支，更佳地有一個分支。優(yōu)選的環(huán)烴基是單環(huán)的。優(yōu)選的烴基是飽和的。優(yōu)選的烴基是未取代的。優(yōu)選的取代烴基是單取代、二取代、或三取代的，更佳地是單取代的。優(yōu)選的烴基取代基包括鹵原子、羥基、氧代、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、芐氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、甲氨酰氧基、羧基、巰基、烷基硫代，酰基硫代、芳基硫代(如苯基硫代、氯苯基硫代、烷基苯基硫代、烷氧基苯基硫代、芐基硫代、烷氧基羰基苯基硫代)、芳基(如苯基、甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、鹵代苯基)、雜環(huán)基(如，哌啶基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吖庚因基、氧雜環(huán)庚三烯基(oxepinyl)、噻庚英基(thiepinyl)、三唑烷基、四唑烷基)、雜芳基、氨基(如氨基、一或二-C1-C3烷烴基氨基、甲基苯基氨基、甲基芐基氨基)、C1-C3烷烴基酰氨基、氨基甲酰基、脲基、N＇-烷基脲基、N＇,N＇-二烷基脲基、N＇,N＇,N-三烷基脲基、胍基、N＇-烷基胍基、N＇、N″-二烷基胍基或烷氧基羰基。
如本文所用，“烷氧基”指-O-烷基。
如本文所用，“芳基”指具有6-大約10個碳原子的未取代或取代的芳族環(huán)的部分。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基；最優(yōu)選的芳基是苯基。優(yōu)選的芳基是未取代的。優(yōu)選的取代芳基是單取代、二取代或三取代的，更佳地是單取代的。優(yōu)選的芳基取代基包括羥基、巰基、鹵原子、甲基、乙基和丙基。
如本文所用，“雜芳基”指有一個或多個環(huán)的部分，每個環(huán)有5或6個環(huán)原子，其中包括1-6個碳原子，至少一個環(huán)含有1-4個選自O、S和N的雜原子。優(yōu)選的雜芳基在環(huán)中有1或2個雜原子，更佳地在環(huán)中有1個雜原子。具體的優(yōu)選雜環(huán)包括2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、未取代或在氮上被烷基取代的2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、未取代或在氮上被烷基取代的2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-、4-或5-異噻唑基、或未取代或在氮上被烷基取代的3-、4-或5-吡唑基、2-或5-噁二唑基、2-或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并噻唑啉基(imidazothiazolinyl)、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑啉基。雜芳基可以是未取代的或取代的，較佳地是未取代的。優(yōu)選的取代雜芳基是單取代、二取代或三取代的，更佳地是單取代的。優(yōu)選的雜芳基的取代基包括烷基、鹵原子、羥基、烷氧基、硫代、硝基、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代胍基、硫代脲基。
如本文所用，“鹵原子”指氟、氯、溴、碘。優(yōu)選的鹵原子是氟、氯、溴，較佳地是氯和碘，更佳地是氯。
化合物本發(fā)明包括有下列結構的化合物

其中(a)n為1至大約3；(b)X選自O、S、SO或SO2；(c)Y分別是氫，或有1至約4個碳原子的直鏈、支鏈烴基或環(huán)烴基；或者二個Y連接在一起形成有3至約7個碳原子的烷烴環(huán)；(d)Z是氫，或有3至約10個非氫原子的直鏈、支鏈烴基或環(huán)烴基；(e)W是O或S；和(f)Het是含有一個或多個環(huán)的雜芳基基團，每個環(huán)中含有約5至6個原子，其中該基團含有至少一個選自O、N或S的雜原子。
在上述結構中，每個Y分別選自氫、有1至約4個碳原子的直鏈或支鏈烴基、和有約3個碳原子的環(huán)烷基，環(huán)丙基，或者二個Y連接在一起形成一個環(huán)中有3至約7個碳原子的未取代的烷烴環(huán)。每個Y宜為氫、甲基、乙基或環(huán)丙基；氫或甲基更佳；甲基最佳。最好兩個Y是相同的。當二個Y鍵接在一起形成環(huán)時，環(huán)宜為環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，更佳的是環(huán)丙基。
在上述結構中，Z選自支鏈烷烴基或環(huán)烷烴基，未取代或烷烴基取代的苯，基或芐基，Z有3至約10個非氫原子。Z最好是飽和的。Z宜為有約3至8個碳原子的支鏈烷烴基，烷烴基有約4至6個碳原子更佳。Z宜為有2個或多個支鏈的支鏈烷烴基，有2個支鏈更佳。較佳的支鏈烷烴基Z包括叔丁基、新戊基、異丙基；最佳的是叔丁基。較佳的環(huán)烷基Z包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。同樣優(yōu)選的環(huán)烷烴基Z包括帶有終端環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基的甲基或乙基，特別優(yōu)選的是環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基乙基。同樣佳的Z是未取代的苯基或芐基。
在上述結構中，Het選自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、氮原子上未取代或烷基取代的2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噻唑基、2-或5-噁唑基、氮原子上未取代或烷基取代的2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噁唑基，3-、4-或5-異噻唑基，氮原子上未取代或烷基取代的3-、4-或5-吡唑基，2-或5-噁二唑基，2-或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑基。
本發(fā)明中較佳的化合物包括在下列表中

化合物序號 Het12-呋喃基25-甲基-2-呋喃基33-呋喃基42-噻吩基55-硝基-2-噻吩基63-噻吩基7N-甲基-2-吡咯基82-噻唑基92-吡啶基為了測定和評價藥理學活性，用各種該領域技術人員已知的測定方法來測試本發(fā)明化合物在動物體內的活性。采用設計用來測試本發(fā)明化合物拮抗局部水腫(炎癥反應的一個特征)的測定方法，就可方便地證明本發(fā)明化合物的抗炎活性。這種已知的測試例子包括大鼠角叉菜膠致腫試驗、噁唑酮誘導的小鼠耳炎癥試驗和二十碳四烯酸(arachadonic acid)誘導的小鼠耳炎癥試驗。鎮(zhèn)痛活性可在該領域已知的模型中測得，如苯基苯并喹啉引起的小鼠扭體試驗和大鼠Randall & Selitto試驗。該領域中已知的另一有用的測試方法是大鼠佐劑性關節(jié)炎試驗，它是在慢性模型而非急性模型中評價抗炎活性、抗關節(jié)炎和抗吸收活性的一種有用的模型。
藥理學活性的這些及其它合適的試驗方法公開于和/或引用于美國專利No.4,130,666(Morre,1978年12月19日授予)；美國專利No.4,431,656(Katsumi等人，1984年2月14日授予)；美國專利No.4,440,784(Katsumi等人，1984年4月3日授予)；日本專利申請85/54315(Katsumi等人，1985年3月28日公開)；歐洲專利申請?zhí)朜o.0,059,090(Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.,1982年9月1日公開)；Opas,E.V.,R.J.Bonney & J.L.Humes在《皮膚病學研究雜志》84卷第4期253-256頁的“二十碳四烯酸致炎的小鼠耳中前列腺素和白三烯的合成”("Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by ArachadonicAcid",The Journal of Investigative Dermatology,Vol.84,No.4(1985),pp.253-256)；Swingle,K.F.,R.L.Bell & G.G.I.Moore在《抗炎和抗風濕病藥物》第Ⅲ卷第4章105-126頁中的“抗氧化劑的抗炎活性”("Anti-inflammatory Activity ofAntioxidants",Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs,Vol.Ⅲ,Chapter 4,K.D.Rainsford,ed.,CRC Press,Inc.,(1985),pp.105-126)；Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice & J.D.McColl在《加拿大生物化學和生理學雜志》第33卷332-339頁中的“胰蛋白酶在正常和腎上腺切除的大鼠上的消炎作用”("Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats",Canadian Journal of Biochemistry& Physiology,Vol.33(1955),pp.332-339)；Sellye,H.在《英國醫(yī)學雜志》第2卷1129-1135頁中的“關于腎上腺皮質參與關節(jié)炎發(fā)病機理的進一步研究”("FurtherStudies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis ofArthtitis",British MedicalJournal,Vol.2(1949),pp.1129-1135)；和Winter,C.A.,E.A.Risley & G.W.Nuss在《實驗生物學和醫(yī)學會會志》第111卷544-547頁的“角叉菜膠引起大鼠后是水腫的抗炎藥物測定方法”("Carrageenan-Induced Edema inHind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs",Proceedings ofSociety of Experimental Biology and Medicine,Vol.111(1962),pp.544-547)；Otterness,I.,& M.L.Bliyen在《非類固醇類抗炎藥物》第3章111-252頁中的“測試非固醇類抗炎藥物的實驗室方法”("Laboratory Methods for Testing NonsteroidalAntiinflammatory Drugs",Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3,J.G.Lombardino,ed.,John Wiley & Sons,Inc.(1985),pp.111-252)；Hitchens,J.T.,S.Goldstein,L.Shemano & J.M.Beiler在《國際藥效學文獻》第169卷第2期384-393頁的“刺激物在三種實驗性疼痛模型上的鎮(zhèn)痛作用”("Analgesic Effects ofIrritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain",Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.169,No.2(1967)pp.384-393)；Milne,G.M.& T.M.Twomey在《試劑及作用》第10卷第1/2期31-37頁上的“吡羅昔康對動物體的鎮(zhèn)痛性能及其與實驗測得的血漿濃度的相互關系”("The Analgesic Properties of Piroxicam in Animalsand Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels",Agents and Actions,Vol.10,No.1/2(1980).pp.31-37)；Randall,L.O.& J.J.Selitto在《國際藥效學文獻》第111卷第4期409-419頁上的“對炎癥組織鎮(zhèn)痛活性的測定方法”(A Methodfbr Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue",Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.111,No.4(1957),pp.409-419)；Winter,C.A.& L.Faltaker在《藥理學和實驗治療學雜志》第148卷第3期373-379頁的“受致炎劑和各種抗傷害感受藥物非腸道給藥影響的傷害感受閾值”("Nociceptive Thresholds as Affected by ParenteralAdministration of and of isvitants Various Antinociceptive Drugs",J.Pharmacol.Exp.Ther.,Vol.148,No.3(1965)，pp.373-379)，所有這些文獻的公開內容均結合入本文作參考。
許多抗炎藥物，特別是非類固醇抗炎藥(NSAID)會引起不希望的胃腸副作用，尤其在口服時；這種副作用可包括潰瘍和糜爛。這些通常無癥狀的副作用會變得嚴重到需要住院，甚至可致命。與其它NSAID相比，本發(fā)明的化合物通常較少引起這種胃腸副作用。本發(fā)明的一些化合物甚至有胃保護作用，它可防止胃腸潰瘍和糜爛，特別是那些由乙醇或其它NSAID引起的潰瘍和糜爛。
某些NSAID在全身給藥時，會引起某些肝臟酶在全身中水平不合需要的增加。本發(fā)明的化合物通常極少引起或沒有肝臟酶副作用。
用于本發(fā)明的化合物可用以下總反應方案來制備

雜環(huán)酮類可通過與Lawesson試劑反應而轉化為相應的硫代酮類。

2,3-二氫-3,3-二甲基苯并呋喃/噻吩雜環(huán)酮可在涉及使所示5-鋰衍生物與雜環(huán)醛反應，然后用過釕酸四丙基銨(tetrapropylammonium perruthenate)和4-甲基嗎啉-N-氧化物氧化的兩個步驟中制備。
合成實施例下面的非限制性實施例提供了有關主題化合物合成的進一步的資料。
實施例17-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-糠酰基)苯并[b]呋喃在-78℃下將將叔丁基鋰(5.5毫升，9.4毫摩爾，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩爾)在16毫升無水THF的溶液中；將所得的黃色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入2-糠醛(0.50毫升，6.0毫摩爾)。讓反應混合物溫熱到0℃，攪拌30分鐘，用水淬滅，用乙醚萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到1.55克油狀殘留物，將它溶于25毫升二氯甲烷，與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩爾)和過釕酸四丙基銨(0.16克0.46毫摩爾)反應2小時。反應混合物經(jīng)硅膠短柱過濾，濃縮得到1.57克粗制品。經(jīng)硅膠上的快速柱色譜純化(2.5％→4％乙酸乙酯-己烷)得到約1.0克(84％)無色固體的標題化合物熔點103-104℃。
實施例22,3-二氫-3,3-二甲基-7-叔丁基-5-(5-甲基-2-糠酰基)苯并[b]呋喃向烘干的三頸100毫升圓底燒瓶中加入2,3-二氫-3,3-二甲基-7-叔丁基-5-溴苯并呋喃(1.2克；4.24毫摩爾)和無水THF(17毫升)。在干冰/丙酮浴中將溶液冷卻到-78℃。攪拌時在該溫度下滴加入正丁基鋰，2.5M在己烷中的溶液(1.7毫升；4.24毫摩爾)。加入后，將澄清黃色溶液攪拌10分鐘。加入5-甲基糠醛(0.34毫升；3.4毫摩爾)。讓反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，反應進程用TLC分析檢測。TLC表明反應完全時，反應混合物用10毫升蒸餾水淬滅。混合物用乙酸乙酯(3×50毫升)和鹽水(50毫升)萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮得到黃色油狀物。油狀物與無水二氯甲烷(27毫升)在室溫下攪拌。攪拌時加入過釕(Ⅶ)酸四丙基銨(0.17克；0.50毫摩爾)和4-甲基嗎啉-N-氧化物(0.95克；8.16毫摩爾)。形成深褐色沉淀。混合物在室溫下攪拌2.5小時。反應混合物經(jīng)硅膠床過濾，用二氯甲烷洗滌，減壓濃縮得到約1.37克褐色油。該褐色油經(jīng)硅膠柱層析(30克SiO2)純化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)(900毫升)和己烷/乙酸乙酯(3∶1)(600毫升)洗脫進行純化。收集、合并所需的組份，減壓濃縮得到橙色粉末。但是，分析數(shù)據(jù)表明化合物的純度約為95％，故化合物用相同量的硅膠和溶劑再純化，得到淡橙色粉末，在P2O5存在下高真空干燥48小時得到315.4毫克(45.5％)所需的產(chǎn)品。用正相板的TLC分析產(chǎn)品，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)流動相用UV光檢測，用硫酸/乙醇(5∶95)噴灑，顯示出Rf為0.5，熔點101-104℃。
實施例37-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(3-糠酰基)苯并[b]呋喃在-78℃下將叔丁基鋰(5.5毫升，9.4毫摩爾，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩爾)在16毫升無水THF中的溶液；所得的黃色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入3-糠醛(0.52毫升，6.0毫摩爾)。讓反應混合物溫熱到0℃，攪拌30分鐘，用水淬滅，用乙醚萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到約1.53克油狀殘留物，將它溶于25毫升二氯甲烷，與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩爾)和過釕酸四丙基銨(0.16克，0.46毫摩爾)反應2小時。反應混合物經(jīng)硅膠短柱過濾得到約1.43克粗制品。用硅膠上的快速柱層析(2.5％乙酸乙酯-己烷)純化得到約0.80克(67％)無色固體的標題化合物熔點120-121℃。
實施例47-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-噻吩甲酰)苯并[b]呋喃在-78℃下將叔丁基鋰(4.6毫升，7.8毫摩爾，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.0克，3.5毫摩爾)在15毫升無水乙醚中的溶液，所得的黃色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入2-噻吩甲醛(carboxaldehyde)(0.49毫升，5.3毫摩爾)。讓反應混合物在-78℃下保持15分鐘，溫熱到-20℃，用水淬滅，溫熱到室溫。醚層用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到約1.44克褐色油，將它溶于20毫升二氯甲烷，與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.47克，4.0毫摩爾)和過釕酸四丙基銨(0.14克，0.4毫摩爾)反應18小時。反應混合物經(jīng)硅膠短柱過濾，用硫酸氫鈉溶液水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠上的快速柱層析純化殘留物(10％乙酸乙酯-己烷)得到約0.81克(74％)淡黃色固體的標題化合物熔點103-105℃。
實施例52,3-二氫-3,3-二甲基-7-叔丁基-5-(5-硝基-2-噻吩羰基)苯并[b]呋喃向烘干的三頸50毫升圓底燒瓶中加入2,3-二氫-3,3-二甲基-7-叔丁基-5-溴苯并[b]呋喃(1436毫克；5毫摩爾)和無水THF(35毫升)。在氮氣下攪拌反應混合物。將溶液在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃。攪拌時，在該溫度下滴加入2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液(2.5毫升；6.36毫摩爾)。加入后，將澄清的黃色溶液攪拌10分鐘。加入5-硝基-2-噻吩甲醛(824.0毫克；5.24毫摩爾)。讓反應混合物在0℃下攪拌2小時，通過TLC分析檢測反應進程。TLC表明反應完成，反應混合物用蒸餾水(20毫升)淬滅。混合物用乙酸乙酯(5×50毫升)和鹽水(50毫升)萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮得到黑色粗制品(2.35克)。粗制品經(jīng)硅膠柱層析(100克SiO2)用己烷/乙酸乙酯(8∶1)洗脫溶劑純化。收集所需的產(chǎn)品，減壓濃縮得到粘稠的黑色油。在室溫下使該油與無水二氯甲烷(29毫升)攪拌。攪拌時加入過釕(Ⅶ)酸四丙基銨(191毫克；0.53毫摩爾)和4-甲基嗎啉-N-氧化物(991毫克；8.42毫摩爾)。觀察到綠色出現(xiàn)。在室溫下使混合物攪拌1.5小時。反應混合物經(jīng)硅膠床過濾，用二氯甲烷洗脫，減壓濃縮得到200毫克黑色油。該油經(jīng)制備TLC色譜層析，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為流動相純化。洗出所需的帶，減壓濃縮得到155毫克褐色固體；但是，分析數(shù)據(jù)表明化合物約為95％純，故化合物用制備TLC、二氯甲烷作為流動相再純化。所需的帶用二氯甲烷洗脫，減壓濃縮得到黃色固體，在P2O5存在下的高真空下干燥2天得到92毫克(50.5％)所需產(chǎn)品。用具有正相板的TLC分析產(chǎn)品，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為流動相系統(tǒng)在UV燈下檢測，用硫酸/乙醇(5∶95)噴灑，，顯示出Rf為0.48，熔點135-137℃。
實施例67-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(3-噻吩甲酰基)苯并[b]呋喃在-78℃下將叔丁基鋰(5.5毫升，9.4毫摩爾，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩爾)在16毫升無水THF中的溶液；所得的黃色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入3-噻吩甲醛(0.53毫升，6.0毫摩爾)。讓反應混合物溫熱到0℃，攪拌10分鐘，用水淬滅，用乙醚萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到約1.86克油狀殘留物，將它溶于25毫升二氯甲烷，與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.94克，8.0毫摩爾)和過釕酸四丙基銨(0.13克，0.37毫摩爾)反應1.5小時。反應混合物經(jīng)硅膠短柱過濾，濃縮得到約1.79克粗制品。經(jīng)硅膠上的快速柱層析純化(3％乙酸乙酯-己烷)得到約1.01克(80％)無色固體的標題化合物；熔點89-90℃。
實施例77-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-[2-(N-甲基吡咯甲酰基)]苯并[b]呋喃在-78℃下將正丁基鋰(1.6毫升，4.0毫摩爾，2.5M在己烷中)加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩爾)在16毫升無水THF中的溶液；所得的溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入1-甲基-2-吡咯甲醛(0.34毫升，3.2毫摩爾)。讓反應混合物溫熱到0℃，攪拌30分鐘，用水淬滅，溫熱到室溫，用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到約1.47克紫色殘留物，將它溶于25毫升二氯甲烷，即刻與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩爾)和過釕酸四丙基銨(0.16克，0.46毫摩爾)反應2小時。反應混合物經(jīng)硅膠短柱過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠上的快速柱層析純化(5％乙酸乙酯-己烷)得到約0.58克(47％)褐色油的標題化合物。
實施例87-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-噻唑甲酰基)]苯并[b]呋喃在-78℃下將叔丁基鋰(5.5毫升，9.4毫摩爾，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩爾)在16毫升無水THF中的溶液；所得的黃色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入2-噻唑甲醛(0.69毫升，6.0毫摩爾)。讓深綠色的反應混合物溫熱到0℃，攪拌30分鐘，用水淬滅，用乙醚萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到約1.44克油狀殘留物，將它溶于25毫升二氯甲烷，與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩爾)和過釕酸四丙基銨(0.16克，0.46毫摩爾)反應18小時。反應混合物經(jīng)硅膠短柱過濾，濃縮得到約1.57克粗制品。經(jīng)硅膠上的快速柱層析純化(2.5％乙酸乙酯-己烷)得到約0.29克(23％)米色的標題化合物，熔點101-103℃。
實施例9(2-吡啶基)-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)酮在-78℃下向1.0克(3.5毫摩爾)5-溴-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃在2.0毫升乙醚和18毫升無水己烷中的溶液，攪拌下加入4.4毫升叔丁基鋰(7.1毫摩爾)在己烷中的溶液。所得的溶液攪拌40分鐘，然后加入0.5克(4.6毫摩爾)2-吡啶甲醛。讓反應混合物溫熱到室溫，然后用水淬滅。反應物用50毫升乙醚稀釋，分離出有機層。剩余的水層用乙醚(3×20毫升)萃取。合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑。殘留物溶于20毫升CH2Cl2，在室溫下向該溶液中加入0.1克(0.4毫摩爾)過釕酸四丙基銨，然后加入0.6克(5.3毫摩爾)N-甲基嗎啉-N-氧化物。讓反應物攪拌3小時，然后經(jīng)硅膠過濾，真空除去溶劑。用1份乙酸乙酯5份己烷經(jīng)硅膠柱層析純化得到約0.30克(29％)黃色固體，熔點95-97℃。
實施例107-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-糠酰基)苯并[b]噻吩在-78℃下將叔丁基鋰(5.5毫升，9.4毫摩爾，1.7M在己烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]噻吩(1.20克，4.0毫摩爾)在16毫升無水THF中的溶液；所得的黃色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入2-糠醛(0.50毫升，6.0毫摩爾)。讓反應混合物溫熱到0℃，攪拌30分鐘，用水淬滅，用乙醚萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到約1.55克油狀殘留物，將它溶于25毫升二氯甲烷，與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩爾)和過釕酸四丙基銨(0.16克，0.46毫摩爾)反應2小時。反應混合物經(jīng)硅膠短柱過濾，濃縮得到1.57克粗制品。經(jīng)硅膠上的快速柱層析純化(2.5％→4％乙酸乙酯-己烷)得到約1.0克(80％)固體的標題化合物。
實施例117-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-呋喃基硫代羰基)苯并[b]呋喃使7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-糠酰基)苯并[b]呋喃(600毫克，2毫摩爾)和Lawesson試劑(404毫克，1毫摩爾)在無水甲苯(10毫升)中的混合物在氬氣氛下回流。冷卻混合物并蒸發(fā)甲苯。所得的固體經(jīng)硅膠上的快速層析純化，得到502毫克(80％)黃色晶體的標題化合物。
組合物本發(fā)明組合物包含安全有效量的本發(fā)明化合物和藥學上可接受的載體。“安全有效量”在本文中指，在正規(guī)醫(yī)學判斷的范圍之內，化合物的量足以顯著緩解被治療的病情，但不足以引起嚴重的副作用(有合理的療效/風險比)。化合物的安全有效量根據(jù)接受治療的具體病情、接受治療的病人的年齡和身體情況、病情的嚴重程度、治療的持續(xù)時間、同期療法的特點、具體使用的藥學上可接受的載體等因素而不同，這些因素對醫(yī)師來說是眾所周知的。
本發(fā)明組合物宜包含約0.1wt％(重量百分比)至約99.9wt％化合物，約20％至約80％更好，最好是約40％至約70％。
除化合物之外，本發(fā)明組合物還包含藥學上可接受的載體。“藥學上可接受的載體”在本文中指一種或多種相容性固體或液體填料稀釋劑或成膠囊物質，它們適合給人或較低級動物使用。“相容性”在此指組合物中各組份能夠與本發(fā)明化合物以及它們彼此之間相互混合，這種混合的方式在一般使用情況下不發(fā)生明顯降低組合物藥效的相互作用。當然，為了使它們適合給人或較低級的動物使用，藥學上可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性。
可以用作藥學上可接受的載體或其成份的部分例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、纖維素乙酸酯；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如吐溫；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調味劑；賦形劑；制片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水和磷酸鹽緩沖液。
選擇與本發(fā)明化合物合用的藥學上可接受的載體主要取決于化合物的使用方法。
如果本發(fā)明化合物用于注射，宜采用非靜脈注射；較好的藥學上可接受的載體是含有可與血液相容的懸浮劑的無菌生理鹽水，其pH被調至約7.4。這種可注射組合物宜包含約1％至約50％本發(fā)明化合物，約5％至約25％更好，此外，每劑約10mg至約600mg本發(fā)明化合物也較好。
適合局部使用的藥學上可接受的載體包括適合用在洗劑、霜劑、凝膠劑等中的那些。局部使用組合物宜包含約1％至約50％潤膚劑，約5％至約25％更好。這種局部使用組合物宜包含約0.1％至約50％本發(fā)明化合物，約0.5％至約10％更好，此外，每劑約5mg至約3500mg本發(fā)明化合物也較好。
使用本發(fā)明化合物較好的方式是口服。所以，較好的單位劑型是片劑、膠囊之類，其中包含安全有效量的化合物，該量以約5mg至約3500mg為宜，約10mg至約1000mg更好，最好是約25mg至約600mg。適合制備口服單位劑型的藥學上可接受的載體在本領域是眾所周知的。它們的選用取決于對本發(fā)明目的來說非關鍵性的諸如口味、成本和保存期之類次要考慮因素，本領域一般技術人員能夠容易地作出選擇。
本發(fā)明化合物中許多是疏水性的。如果要提供一種水基組合物或可溶于水性介質或與之混溶的組合物，組合物中可以包含助溶劑。這類助溶劑的非局限性例子包括聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
適用于本發(fā)明組合物的特別好的口服組合物用載體公開在1993年2月23日、Kelm和Bruns的名稱為“Tebufelone藥物組合物”的美國專利5,189,066和1994年1月25日、Kelm和Dobrozsi的名稱為“Tebufelone固體分散系組合物”的美國專利5,281,420中。在此列為參考。
方法本發(fā)明另一方面的內容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預防以炎癥為特征的疾病的方法。“以炎癥為特征的疾病”在此指已知與炎癥相關聯(lián)的那些病癥，可以包括例如關節(jié)炎之類的病癥(例如類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、關節(jié)炎性牛皮癬、青少年性關節(jié)炎、賴特爾(Reiter)綜合征、感染性關節(jié)炎和關節(jié)強硬性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、紅斑和痛風)以及與可確診疾病相關聯(lián)或不相關聯(lián)的炎癥的發(fā)生。以炎癥為特征的疾病還包括口腔炎癥(例如與牙齦炎或牙周病相關聯(lián)的炎癥)；胃腸道炎癥(例如與潰瘍和過敏性腸疾病相關聯(lián)的炎癥)；與皮膚病相關聯(lián)的疾病(例如牛皮癬、粉刺和其它皮膚炎癥)；呼吸道炎癥(例如哮喘、支氣管炎和過敏)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥(例如阿爾茨海默(Alzheimer)病)。
本發(fā)明另一方面的內容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預防疼痛的方法。可以通過服用本發(fā)明化合物來治療或預防的疼痛包括末梢性疼痛(peripheral pain)、痛經(jīng)、牙痛和背根痛。
本發(fā)明另一方面內容是是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預防發(fā)炎部位的氧化性損傷的方法。雖然具體機制不只一種，但是據(jù)信，本發(fā)明化合物抑制白細胞三烯的合成，因而能夠減少嗜中性白細胞在炎癥位置的累積。
本發(fā)明另一方面內容是是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預防胃或十二指腸潰瘍或糜爛的方法。具體地說，通過給予優(yōu)選的本發(fā)明化合物可以治療和/或預防因乙醇或非類固醇類抗炎藥(NASID)引起的這類潰瘍或糜爛。
測定本發(fā)明化合物的胃腸道安全性或胃保護性或胃治愈性的相應方法是本領域所公知的。
在下列參考文獻中揭示和/或提到了測定急性胃腸道安全性的方法Unangst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.Dyer和D.J.Schrier，“作為5-脂肪氧化酶和環(huán)氧化酶雙重抑制劑的新穎的1,2,4-噁二唑和1,2,4-噻二唑”，藥物化學雜志(J.Med.Chem.),35卷(1992),pp.3691-3698；Segawa,Y.O.Ohya,T.Abe,T.Omata等，“新的抗炎藥1-(對-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}-氨基甲酰基甲基硫代}乙基酯的抗炎、止痛和退熱作用及其胃腸道毒性”，Arzneim.-Forsch./Drug Res.,42卷(1992),pp.954-992。在該文揭示的方法中，典型的是在給藥后2小時檢查動物的胃部。下列參考文獻揭示和/或提到了測定亞急性胃腸道安全性的方法Melarange,R..C.Gentry等，“Nabumetone或其活性代謝物，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃腸道作用”Dig.Dis.Sci.,37卷(1992),pp.1847-1852；Wong,S.,S.J.Lee等，“BF-389-一種具有低生成潰瘍傾向的新穎的抗炎劑-的抗關節(jié)炎特性”Agents Actions,37卷(1992),pp.90-91。
在下列參考文獻中揭示和/或提到了測定急性胃保護作用的方法Playford,R.J.,D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison和J.Calan，“芬它尼對消炎痛誘導的胃損害的劑量依賴的作用(Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-induced Gastric Damage)”消化(Digestion)49卷(1991)Pp.198-203。在該文揭示的方法中，在給予胃損傷劑量消炎痛前2小時和即刻用主題化合物(40毫克/千克，一天兩次)或賦形劑口服給予雌性Lewis大鼠(130-175克)。4小時后用CO2窒息殺死大鼠。通過數(shù)字圖像來測量胃部的損傷(出血損傷的毫米數(shù))。
主題化合物優(yōu)選的給藥模式是口服，但其它已知的給藥方法，如經(jīng)皮膚粘膜(如經(jīng)皮膚、直腸等)和非胃腸道(如通過皮下注射、肌內注射、動脈內注射、靜脈內注射等)也是可行的。也包括眼睛給藥和吸人給藥。這樣，特定的給藥模式包括，但不限于，口服、透皮、經(jīng)粘膜、舌下、鼻內、肌內、靜脈內、腹腔內、皮下給藥和局部給藥。
主題化合物優(yōu)選的劑量范圍為約0.2mg/kg到約70mg/kg，更好的是約0.5mg/kg到約12mg/kg。優(yōu)選的注射劑量包括約0.1mg/kg到約10mg/kg主題化合物。優(yōu)選的局部給藥劑量包括約1mg/cm2到約200mg/cm2施用于皮膚表面的主題化合物。優(yōu)選的口服劑量包括約0.5mg/kg到約50mg/kg，更好的是約1mg/kg到約20mg/kg，最好的是約2mg/kg到約10mg/kg主題化合物。這樣的劑量是每天給藥約一次到約六次為宜，更好的是每天給藥約兩次到約四次。這類每天給藥的劑量是給藥至少持續(xù)一周為宜，較好地是持續(xù)至少兩周，更好是持續(xù)至少一個月，更為優(yōu)選的是持續(xù)至少2個月，最好是持續(xù)至少6個月、1年、2年或更長的時間。
組合物和方法實施例下列非限定性實施例闡述了本發(fā)明。
實施例A通過常規(guī)方法，如混合和直接沖壓，按如下配方來制備呈片劑形式的藥物組合物組份 用量(毫克/片)化合物Ⅰ 200微晶纖維素 100淀粉乙醇酸鈉 30硬脂酸鎂 3每天口服給藥兩次時，上述組合物能明顯減少患有類風濕性關節(jié)炎病人的炎癥。該組合物以每天給予兩次對患有骨關節(jié)炎的病人給藥也能得到明顯的效果。
實施例B通過常規(guī)方法，按如下配方來制備呈膠囊形式的藥物組合物組份 用量(毫克/膠囊)化合物4 200乳糖 填充到膠囊的體積上述膠囊每天口服一次可明顯減少患有類風濕性關節(jié)炎或骨關節(jié)炎病人的癥狀。
實施例C通過常規(guī)方法，按如下配方來制備呈液體形式的藥物組合物組份 用量化合物7 200毫克EtOH 4毫升甲基纖維素0.4毫克蒸餾水 76毫升吐溫80 1.6毫升上述組合物每天口服50毫升/次可明顯減少患有類風濕性關節(jié)炎或骨關節(jié)炎病人的癥狀。
實施例D通過常規(guī)方法，按如下配方來制備呈液體形式的藥物組合物組份 用量微晶化(微細化)的化合物9 200毫克Avicel(微晶纖維素)50毫克吐溫801.6毫升甲基纖維素0.4毫克去離子水80毫升上述組合物口服50毫升，每天兩次可明顯減少患有類風濕性關節(jié)炎或骨關節(jié)炎病人的癥狀。
雖然本發(fā)明揭示了特定的技術方案，但對本技術領域人員來說，對本文揭示的組合物可作出各種改變和修飾而不背離本發(fā)明的精神和范圍。所附的權利要求書可覆蓋本發(fā)明范圍里的所有這類變體。
權利要求
1．一種具有下面結構的化合物
其中(a)n為1-約3；(b)X選自O、S、SO或SO2；(c)Y各自獨立地為氫，或1-4個碳原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基，或者二個Y相互結合在一起形成約3-7個碳原子的烷烴環(huán)；(d)Z是氫，或3-約10個非氫原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基；(e)W是O或S；以及(f)Het是含一個或多個環(huán)的雜芳基，每個環(huán)含有約5-6個非氫原子，其中該基團含有至少一個選自O、N或S的雜原子。
2．如權利要求1所述的化合物，其特征在于X是氧或硫，W是氧。
3．如權利要求2所述的化合物，其特征在于每個Y獨立地選自氫、甲基和乙基；Z選自氫、有2個支鏈的C4-C6支鏈烷烴基、C3-C6環(huán)烴基和苯基。
4．如權利要求3所述的化合物，其特征在于X是氧，Y都是甲基，Z是叔丁基。
5．如權利要求3所述的化合物，其特征在于Het選自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、在氮上被烷基取代或未取代的2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噻唑基、2-、或5-噁唑基、在氮上被烷基取代或未取代的2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-、4-或5-異噻唑基、在氮上被烷基取代或未取代的3-、4-或5-吡唑基、2-或5-噁二唑基、2-或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并噻唑啉基(imidazothiazolinyl)、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑啉基并且n是1。
6．如權利要求5所述的化合物，其特征在于X是氧，Het選自2-呋喃基；5-甲基-2-呋喃基；3-呋喃基；2-噻吩基；5-硝基-2-噻吩基；3-噻吩基；N-甲基-2-吡咯基；2-噻唑基或2-吡啶基。
7．如權利要求6所述的化合物，其特征在于Y都是甲基，Z是叔丁基。
8．一種組合物，包括權利要求1所述的化合物和藥學上可接受的載體。
9．一種治療炎癥或疼痛的方法，包括對這樣需要治療的人或低等動物給予安全有效量的權利要求1所述的化合物。
10．一種治療關節(jié)炎的方法，包括給需要這樣治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的權利要求1所述的化合物。
11．一種組合物，包括權利要求7所述的化合物和藥學上可接受的載體。
12．一種治療炎癥和疼痛的方法，包括對這樣需要治療的人或低等動物給予安全有效量的權利要求7所述的化合物。
13．一種治療關節(jié)炎的方法，包括給需要這樣治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的權利要求7所述的化合物。
全文摘要
一種結構式(Ⅰ)化合物,其中(a)n為1—3;(b)X選自:O、S、SO或SO
文檔編號A61K31/443GK1210527SQ97191975
公開日1999年3月10日 申請日期1997年1月30日 優(yōu)先權日1996年2月1日
發(fā)明者L·I·吳, J·M·雅努什 申請人:普羅克特和甘保爾公司