專利名稱：注射用三磷酸腺苷二鈉固體組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種含有三磷酸腺苷二鈉的藥物組合物，是關于一種三磷酸腺苷二鈉注射用制劑的改進技術。
背景技術：
三磷酸腺苷二鈉氯化鎂為高能復合物，可透過各重要臟器的細胞膜，增加組織和細胞內三磷酸腺苷(又稱三磷酸腺苷二鈉，簡稱ATP)水平。在缺血缺氧狀態下給細胞直接供能，從而改善細胞能量代謝及細胞膜鈉泵機制，減輕細胞腫脹，改善微循環障礙，恢復臟器功能。能改善休克所致的大鼠肝細胞膜通透性，有效恢復缺血性肝細胞功能，能改善細胞能量代謝、改善微循環障礙、改善巨噬細胞系統功能。本品能夠進入缺血缺氧的心肌細胞線粒體，支持細胞供能，改善細胞內外的鈉、鉀、鎂平衡失調，抑制細胞內Ca2+聚集。本品有一定清除氧自由基的作用，保護細胞，促進功能恢復。主要用于急性黃疸型肝炎、慢性活動型肝炎、缺血性腦血管病后遺癥、腦損傷、腦性小兒麻痹、心肌炎等病癥的輔助治療。
目前，三磷酸腺苷二鈉和氯化鎂它們的原料和注射液已作為中華人民共和國國家的基本藥物。市場上供應的三磷酸腺苷二鈉氯化鎂注射液為三磷酸腺苷二鈉(ATP)的注射液(簡稱A液)與氯化鎂的注射液(簡稱M液)等比例組合包裝，肌肉或靜脈注射。由于臨床上應用三磷酸腺苷二鈉和氯化鎂注射前需要取三磷酸腺苷二鈉的注射液(簡稱A液)與氯化鎂的注射液(簡稱M液)混合配制，不僅手續繁瑣，而且配制應用時不夠穩定，容易發生沉淀，存在著嚴重的隱患，給臨床應用帶來很大的麻煩和不穩定因素。

發明內容
本發明目的之一是研制一種穩定性好、方便臨床使用的三磷酸腺苷二鈉注射用制劑。本發明的另一個目的是研制這種注射制劑的制備方法。
本發明的解決方案是把注射用三磷酸腺苷二鈉制備成一種固體組合物。在所說的固體組合物中包含有三磷酸腺苷二鈉、氯化鎂與穩定劑、緩沖劑等組分，其組分含量以重量百分數計為25.0-50.0wt％的三磷酸腺苷二鈉，8.0-16.0wt％的氯化鎂，0.5-50.0wt％穩定劑，0.5-50.0wt％的緩沖劑及4.0wt％以下的水。
在本發明的三磷酸腺苷二鈉固體組合物中三磷酸腺苷二鈉和氯化鎂的優選重量比為100∶32。
本發明中所用的穩定劑為糖醇，它選自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、甘露糖、乳糖中的一種或兩種以上的混合物均可。優選的為甘露醇，其優選的組分含量為15.0-45.0wt％。
選用的緩沖劑為氨基酸，它選自L-精氨酸、L-半胱氨酸、L-賴氨酸中的一種或兩種以上的混合物。其中優選的為L-精氨酸，其優選的組分含量為5.0-35.0wt％。
本發明注射用三磷酸腺苷二鈉固體組合物的制備方法是首先把定量的三磷酸腺苷二鈉、氯化鎂、穩定劑、緩沖劑等組分，分別用一定體積的注射用水溶解；先將三磷酸腺苷二鈉溶液和氯化鎂溶液混勻，加入穩定劑，再用氨基酸水溶液的調節pH值為4.5-6.5；加入溶液量0.05％的活性炭吸附，過濾除炭后，再經0.22μm微孔濾膜過濾除菌，分裝，冷凍干燥至水分少于4％之后，密封包裝，即得本產品。
為表明本發明的進步性，我們對本發明三磷酸腺苷二鈉固體組合物進行了穩定性試驗，結果見表1、表2和表3。
表1三磷酸腺苷二鈉氯化鎂穩定性試驗結果

表2三磷酸腺苷二鈉氯化鎂40℃加速試驗結果

表3三磷酸腺苷二鈉氯化鎂室溫25℃長期留樣試驗結果

試驗結果表明，本品在光照、高溫、低溫、加速試驗、長期放置等條件下表現出很好的穩定性。
對本品進行了安全性試驗，包括溶血性、過敏反應及血管刺激性試驗。本品供試液對豚鼠的過敏試驗表明，本品無過敏反應；溶血性試驗結果表明，本品供試液對紅細胞不產生溶血和凝集作用；對家兔的刺激試驗結果表明，本品供試液幾乎無刺激性。
本發明的優點是很明顯的本發明的注射用三磷酸腺苷二鈉固體組合物穩定性好、溶解度好，臨床應用方便，避免了將三磷酸腺苷二鈉的注射液與氯化鎂的注射液直接混合配制容易發生沉淀的等不穩定因素帶來的嚴重隱患，提高了三磷酸腺苷二鈉-氯化鎂注射液的臨床應用水平及安全性；本發明的注射用三磷酸腺苷二鈉固體組合物制備方法簡單，適用于工業化生產。
具體實施例方式下面再用實施例方式對本發明作進一步說明，給出本發明的實施細節，但并不旨在限定本發明的保護范圍。
制備注射用三磷酸腺苷二鈉100mg-氯化鎂32mg固體組合物三磷酸腺苷二鈉 100g氯化鎂 32gL-精氨酸50g甘露醇 150g注射用水2000ml1000瓶操作步驟(1)按處方量稱取三磷酸腺苷二鈉，加入注射用水60％溶解后，加L-精氨酸80％，攪拌使溶解；(2)稱取處方量氯化鎂，加入注射用水25％，攪拌使溶解；(3)將兩溶液混合均勻。加入甘露醇攪拌至溶解，加剩余L-精氨酸控制pH為4.5~6.5；(4)補加注射用水至處方量；加入溶液量0.05％(g/ml)的藥用活性炭，攪拌30分鐘，粗濾除炭；(5)用0.22μm微孔濾膜過濾；(6)灌裝于西林瓶中；(7)冷凍干燥至水分小于4％；(8)壓塞、軋鋁蓋；(9)全檢，包裝。
如此制成的注射用三磷酸腺二鈉固體組合物，每瓶中含三磷酸腺苷二鈉100mg，氯化鎂32mg。使用時，用5％葡萄糖注射液稀釋至10-50ml，肌肉或靜脈注射。
下面再用幾個實例進一步說明本發明，見表4

(續)

本配方制備的注射用三磷酸腺苷二鈉100mg-氯化鎂32mg固體組合物用5％配成的注射液與市售的三磷酸腺苷二鈉(ATP)的注射液(A液)與氯化鎂的注射液(M液)配制的注射液穩定性比較。結果表明市售的三磷酸腺苷二鈉(ATP)的注射液(A液)與氯化鎂的注射液(M液)配制的注射液在室溫放置6-12小時后往往會發生沉淀等變質現象，而本品在光照、高溫、低溫、長期放置等條件下表現出很好的穩定性。結果見表5
表5實施例1得到的本品用5％葡萄糖配制注射液和市售A-M配制注射液光照、高溫、低溫、長期放置等條件下，觀察注射液澄清度試驗結果。
樣品1實施例1得到的本品用5％葡萄糖配制的注射液樣品2市售A-M配制的注射液

權利要求
1.一種注射用三磷酸腺苷二鈉固體組合物，由三磷酸腺苷二鈉及藥用載體組成，其特征在于所說的固體組合物中含有三磷酸腺苷二鈉氯化鎂、穩定劑和緩沖劑，其組份含量，以重量百分數計為25.0-50.0ωt％的三磷酸腺苷二納；8.0-16.0ωt％氯化鎂，0.5-50.0ωt％穩定劑，它選自糖醇，0.5-50ωt％緩沖劑它選自氨基酸，及4％以下的水。
2.依照權利要求1所述的固體組合物，其特征在于在組合物中三磷酸腺苷二鈉和氯化鎂的重量比為100∶32。
3.依照權利要求1所述的固體組合物，其特征在于所說穩定劑糖醇，它選自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、甘露糖、乳糖中的一種或幾種的混合物。
4.依照權利要求1所述的固體組合物，其特征在于所說的緩沖劑氨基酸，它選自L-精氨酸、L半胱氨酸、L賴氨酸中的一種或幾種的混合物。
5.依照權利要求1所述的固體組合物的制備方法，其特征在于包括以下主要步驟(1)把定量的三磷酸腺苷二鈉、氯化鎂、穩定劑、緩沖劑分別用適量注射用水溶解；(2)先將三磷酸腺苷溶液與氯化鎂溶液混勻；(3)加入穩定劑混勻后，用氨基酸溶液調節PH值4.5-6.5；(4)加入藥用活性炭吸附后，過濾除炭；(5)用0.22μm微孔濾膜過濾除菌；(6)分裝，冷凍干燥至水分小于4％后，密封包裝，制造本產品。
全文摘要
一種注射用三磷酸腺苷二鈉固體組合物，由三磷酸腺苷二鈉、氯化鎂、穩定劑糖醇和緩沖劑氨基酸組成，其組成含量為25.0－50.0ωt％三磷酸腺苷二鈉，8.0－16.0ωt％氯化鎂，0.5－50.0ωt％穩定劑糖醇，0.5－50ωt％緩沖劑氨基酸。其中三磷酸腺苷二鈉與氯化鎂的重量比為100∶32。該固體組合物穩定性好、溶解度好，臨床應用方便，避免了將三磷酸腺苷二鈉的注射液與氯化鎂注射液直接混合配制容易發生沉淀等不穩定因素，提高了三磷酸腺苷二鈉－氯化鎂注射液的臨床應用水平及安全性。該固體組合物制備工藝簡單，適于工業化生產。
文檔編號A61K31/7076GK1682750SQ20051004255
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月9日 優先權日2005年3月9日
發明者王法平, 孫山, 李曉翔 申請人:山東愛特藥物研究有限公司