專利名稱：：施用ep的制作方法
背景技術：
：本發明涉及施用前列腺素激動劑，具體為EP2受體選擇性激動劑，的藥物組合物和方法，它們可用于在脊椎動物、確切為哺乳動物中增強骨修復和愈合并恢復或增加骨質量。本發明的EP2受體選擇性激動劑在病癥治療中是有效的，例如延遲連合或不連合的骨折、骨缺損、脊柱融合、骨向內生長、顱面整形和面臨骨折危險的那些病癥。美國國家骨質疏松基金會估計目前有兩千五百萬美國人患有骨質疏松，增加了骨折的危險。隨著2020年60歲以上的世界人口將從約五億四千萬增加至十億以上，患有骨質疏松的男性與女性人數也將上升。已獲批準的預防和治療骨質疏松的療法不可能使骨質量恢復至年輕成人水平。目前的治療僅能減少約50％的骨折，因而大量骨質疏松以及非骨質疏松性骨折仍然發生。每年在美國，七百九十萬人患有骨折，其中一百五十萬直接歸因于骨質疏松，導致保健成本達一百三十八億美元。另外，大約10％骨折的連合延遲，總計約1％導致不連合，需要進行侵入性醫學干預，以預防長期能力喪失。50歲以上髖部骨折患者平均有24％在骨折后當年死亡。因此，需要改進的療法來治療骨折和確保骨連合。為了關閉骨裂隙，每年進行大約425,000例骨移植手術。在這些手術中，約50％是為了脊柱融合，包括介體融合移植和虱的固定。其余50％分配在骨折的延遲連合或不連合、髖部骨折、全髖部修正和脛骨坪骨折之間。目前對骨折延遲連合或不連合的金本位療法是骨移植，在這種手術中，從髂嵴采集骨，移植至損傷部位。盡管愈合速率較高，不過仍然有不容忽視的缺點，因為該手術導致采集部位的疼痛、延長手術時間、增加失血和提高感染的危險。自體移植的可利用性還可以受到可用組織不足的限制，尤其是骨質疏松的患者或者已經經歷過移植物采集的患者。同種移植代用品，例如去礦化骨材料(DMB)也是普遍使用的，但是它們也與感染的危險、性能不一致、供應有限和誘導能力差有關。如果處置方法能夠改善脊柱融合中的骨連合、骨折愈合、減少對骨移植的需要、和減少骨折不連合的發生，那么預期將具有顯著的醫療益處。前列腺素E2(PGE2)已被證明在對全身或局部骨骼給藥時顯著增加骨質量。不過，由于嚴重的副作用，包括腹瀉、嗜睡和面紅，PGE2是一種不可接受的治療選項。現已發現PGE2受體的EP-2受體亞型——既非EP-1也非EP-3——負責PGE2的局部骨組織代謝活性(例如參見已公布的國際專利申請WO98/27976)，而EP-1和EP-3受體亞型介導一些令人反感的副作用。因此，選擇性EP-2受體激動劑將增加骨生成和改善骨愈合，但是沒有PGE2令人反感的副作用。不過，本領域需要用選擇性EP-2受體激動劑的藥物組合物和方法，以促進骨生成和改善骨愈合。已公布的國際專利申請WO99/19300和WO98/28264公開了前列腺素激動劑和它們的用途，借助局部施用(例如骨折或骨切開術的部位)來治療和促進骨折和骨切開術的愈合。文摘，″CP-463，755，ANon-prostanoidEP2ReceptorAgonist，StimulatesFractureHealinginaRatRemoralFractureModel，″AmericanSocietyforBoneandMineralResearch(ASBMR)2000公開了在術后第3、4和5天，向大鼠經皮注射0或5mgCP-463，755至骨折部位。根據這篇文摘，有數據證明CP-463，755刺激大鼠的骨痂生成。S.C.MillerandS.C.Marks，Jr.，Bone14，143-151(1993)研究了前列腺素E1(PGE1)對犬下頜骨骨膜表面上新骨生成的局部刺激作用，比較了骨膜下植入外側下頜骨皮質附近的微量滲透泵與控釋顆粒物的釋放。S.C.Marks，Jr.andS.C.Miler，J.OralPathol.17500-505(1988)報道了在500至2000μg每周的劑量下，PGE1的3周局部融合作用在狗下頜骨中產生戲劇性的、局限性牙槽骨生成。在M-S.ShihandR.W.Norrdin，Am.J.Vet.Res.48828-830(1986)中，利用手術造成成年beagles犬肋骨橫向骨折，將0.5ml10％乙醇-Tris緩沖液載體或0.5mlPGE1(含有0.2mgPGE1的10％乙醇-Tris緩沖液)直接注射至骨折部位，每天兩次達10天。結論是施用PGE1誘導了鄰近骨折部位及其對側相應部位的骨膜上的骨基質生成。M-S.ShihandR.W.Norrdin，Calcif.TissueInt.(1986)39191-197研究了手術后向beagles犬脛骨缺損部位注射PGE1(含0.2mg/kg的10％乙醇)的效果，每天兩次達10天。結果發現局部接受PGE1的狗具有更多的骨膜和皮質內膜骨生成，骨樣含量也增加了。R.Yang，T.LiuandS.Lin-Shiau，Calcif.TissueInt.，5257-61(1993)研究了經由骨內途徑每日注射前列腺素E2至左脛骨干骺端達14天的效果。根據這篇參考文獻，這種用藥制度導致干骺端中小梁狀骨的顯著增加。K.Notoyaetal.，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics，2901054-1064(1999)檢查了局部施用的TAK-778緩釋微囊劑對體內骨骼再生和骨修復的效果，它是一種新穎的成骨細胞分化促進性化合物。發明概述本發明提供下列各項治療患者骨折、骨損傷或骨缺損的方法，包括給患者施用治療有效量的EP2受體選擇性激動劑，每天一次，約用7天或7天以上。更確切地，本發明提供上述方法，其中施用該激動劑每天一次用約7天至約14天。進而更確切地，本發明提供上述方法，其中施用該激動劑每天一次，用約14天。更確切地，本發明提供上述方法，其中施用該激動劑每天一次，用約14天至約21天。更確切地，本發明提供上述方法，其中施用該激動劑每天一次，用約14天至約28天。更確切地，本發明提供上述方法，其中該激動劑的治療有效量在約0.001至約100mg/kg/天之間。進而更確切地，本發明提供上述方法，其中該激動劑的量在約0.01至約10mg/kg/天之間。更確切地，本發明提供上述方法，其中該激動劑是這樣給藥的，直接注射該激動劑的藥學上可接受的緩沖液在需要骨生長的部位或附近。更確切地，本發明提供上述方法，其中該激動劑是這樣給藥的，將該激動劑的藥學上可接受的緩沖液直接注射在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近。更確切地，本發明提供這樣的方法，其中借助導管將該激動劑給藥在需要骨生長的部位或附近。另外，本發明提供治療患者骨折、骨損傷或骨缺損的方法，該方法包括給患者局部施用治療有效量的EP2受體選擇性激動劑的控釋制劑；其中施用的該激動劑是在該激動劑的不溶性鹽的油狀混懸液中；其中施用的該激動劑是在骨膠制劑中；其中施用的該激動劑是在含有泊洛沙姆的親水性基質中；其中施用的該激動劑是在控釋的生物可降解的脂質囊中；其中施用的該激動劑是在控釋的生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)微粒中；其中施用的該激動劑是在多陰離子多糖制劑中；其中施用的該激動劑是在高粘度液體載體材料或低粘度液體載體材料中；其中施用的該激動劑是在碳酸鹽化磷灰石或羥磷灰石制劑和生物可相容的鈣源中；其中施用的該激動劑是在含有膠原的載體制備物中；或者其中施用的該激動劑是在凝血酶、纖維蛋白或由此衍生的合成肽的制劑中。更確切地，本發明提供上述方法，其中該脂質囊是脂質體。更確切地，本發明提供上述方法，其中該多陰離子多糖是透明質酸或羧甲基纖維素。更確切地，本發明提供上述方法，其中該高粘度液體載體材料是蔗糖乙酸異丁酸鹽。更確切地，本發明提供上述方法，其中該激動劑被釋放約3天或3天以上。進而更確切地，本發明提供上述方法，其中該激動劑被釋放歷經約7至約28天。而且，本發明提供上述方法，其中該激動劑被釋放歷經約7至約14天。更確切地，本發明提供上述方法，其中該激動劑被釋放歷經約12至約14天。在本發明還提供的上述方法中，該激動劑是直接注射在需要骨生長的部位或附近。更確切地，本發明提供的上述方法中該激動劑是直接注射在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近。更確切地，本發明提供的上述方法中該EP2受體選擇性激動劑是式I或II化合物、其前體藥物或者該化合物或該前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中各變量是如下列詳細說明所定義的。另外，本發明提供用于持續釋放EP2受體選擇性激動劑的控釋微粒藥物組合物，它包含EP2受體選擇性激動劑和生物可相容的、生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物。更確切地，本發明提供的上述組合物中該EP2受體選擇性激動劑是式I或II化合物、其前體藥物或者該化合物或該前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中各變量是如下列詳細說明所定義的。更確切地，本發明提供的上述組合物中該組合物被局部施用在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近。更確切地，本發明提供的上述組合物中該激動劑被釋放歷經約7天至約28天。本發明還涉及治療哺乳動物中表現為低骨質量的病癥的組合物和方法，包括給所述哺乳動物施用EP2受體選擇性激動劑。按照本發明，該組合物是局部給藥的。用本發明組合物和方法治療的表現為低骨質量的病癥包括但不限于骨質疏松、骨質疏松性骨折、骨缺損、兒童自發性骨損失、牙槽骨損失、下頜骨損失、骨折、骨切開術、與牙周炎有關的骨損失、修復性向內生長和骨質疏松患者中骨折危險性高的骨骼部位局部骨援救。優選地，治療絕經后的女性和60歲以上的男性。還優選的是治療這樣的個體，與年齡無關，他們的骨質量顯著減少，也就是比年輕人正常水平低的標準偏差大于或等于1.5。在本發明的方法內還包括治療“繼發性骨質疏松”的方法。“繼發性骨質疏松”包括脊椎動物，例如哺乳動物(包括人類)糖皮質激素誘發的骨質疏松、甲狀腺機能亢進誘發的骨質疏松、固定術誘發的骨質疏松、肝素誘發的骨質疏松和免疫抑制誘發的骨質疏松。所述治療是這樣實現的，給患有“繼發性骨質疏松”的所述脊椎動物，例如哺乳動物施用治療“繼發性骨質疏松”有效量的藥物組合物，該組合物包含EP2受體選擇性激動劑、其前體藥物或者所述EP2受體選擇性激動劑或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽。本發明另一方面涉及在脊椎動物，例如哺乳動物(包括人類)中強化骨移植物、誘導椎骨骨性結合、增強長骨延長、增強面部整形、上頜骨整形或下頜骨整形后的骨愈合的方法，包括給已經經歷面部整形、上頜骨整形或下頜骨整形的所述脊椎動物例如哺乳動物施用骨增強量的藥物組合物，該組合物包含EP2受體選擇性激動劑、其前體藥物或者所述EP2受體選擇性激動劑或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽。措辭“表現為低骨質量的病癥”是指這樣一種病癥，其中骨質量水平低于年齡特異性正常水平，如WorldHealthOrganization″AssessmentofFractureRiskanditsApplicationtoScreeningforPostmenopausalOsteoporosis(1994)，ReportofaWorldHealthOrganizationStudyGroup，WorldHealthOrganizationTechnicalSeries843″的標準中所定義。在“表現為低骨質量的病癥”中包括原發性和繼發性骨質疏松。繼發性骨質疏松包括糖皮質激素誘發的骨質疏松、甲狀腺機能亢進誘發的骨質疏松、固定術誘發的骨質疏松、肝素誘發的骨質疏松和免疫抑制誘發的骨質疏松。還包括牙周疾病、牙槽骨損失、骨切開術后和兒童自發性骨損失。措辭“表現為低骨質量的病癥”還包括骨質疏松的長期并發癥，例如脊柱彎曲、身高減少和修復性手術。措辭“表現為低骨質量的病癥”還表示已知發展為疾病的機會顯著高于平均水平的脊椎動物，例如哺乳動物，該疾病例如上述，包括骨質疏松(例如絕經后女性和60歲以上的男性)。其他骨損失增加或增強性用途包括骨復位、增加骨折愈合速率、完全替換骨移植手術、增強成功的骨移植比率、面部整形、上頜骨整形、下頜骨整形、顱面整形后的骨愈合、修復性向內生長、椎骨骨性結合、長骨延長和脊柱融合。本發明藥物組合物還可以與矯形器件結合使用，例如脊柱融合支架、脊柱融合硬件、內部與外部骨固定裝置、螺釘和栓釘。本領域技術人員將認可，術語骨質量實際上是指每單位面積的骨質量，有時(盡管不是嚴格正確)表示為骨礦質密度(BMD)。本文所用的術語“治療”包括防止性(例如預防性)、減輕性和治療性處置。術語“有效量”表示化合物或組合的化合物的改善、削弱或消除特定疾病或病癥或者特定疾病或病癥的癥狀、或者預防或延緩特定疾病或病癥或者特定疾病或病癥的癥狀發生的量。術語“患者”表示動物例如人，寵物例如狗、貓和馬，和牲畜例如牛、豬和羊。特別優選的患者是哺乳動物，包括雄性和雌性，人是進而更優選的。本文所用的術語“藥學上可接受的”是指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必須是與制劑的其他成分相容的，并且是對其接受者無害的。措辭“前體藥物”是指這樣一種化合物，它是藥物的前體，在給藥后經由一些化學或生理學過程在體內釋放藥物(例如接觸生理性pH或通過酶的作用將前體藥物轉化為所需的藥物形式)。示范性前體藥物一經裂解即釋放對應的藥物化合物。措辭“藥學上可接受的鹽”是指含有陰離子的無毒的陰離子鹽，例如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽和4-甲苯磺酸鹽。該表達方式還指無毒的陽離子鹽，例如(但不限于)鈉、鉀、鈣、鎂、銨或質子化苯乍生(N，N’-二芐基乙二胺)、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、芐乙胺(N-芐基苯乙胺)、哌嗪和氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)的鹽。本發明的組合物和方法引起骨生成，導致骨折比率降低。本發明對現有技術的顯著貢獻是提供增加骨生成的組合物和方法，導致骨質疏松和有關骨障礙的防止、緩解和/或消退。發明詳述任何EP2受體選擇性激動劑都可以用作本發明的EP2受體選擇性激動劑。優選的EP2受體選擇性激動劑包括(i)式I化合物式I其前體藥物和該化合物與該前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分可任選地在碳上獨立地被羥基、(C1-C4)烷基或鹵代取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中兩次出現的W是彼此獨立的，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧基、硫代、亞磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任選地在碳上被一至三個氟取代；X是五或六元芳族環，可任選地具有一或兩個獨立選自氧、氮和硫的雜原子；所述環可任選地獨立地被鹵代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨甲酰基單-或二-取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；K是一個鍵、(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧基(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基可任選地是單不飽和的，其中K可任選地獨立地被氟、甲基或氯單-、二-或三-取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar、Ar1和Ar2各自獨2立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是二環的環，由兩個稠合的、部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成，獨立地可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分可任選地在一個環如果該部分是單環、或者一個或兩個環如果該部分是二環的碳上被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羥基、硝基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；R1、R2和R3可任選地在碳上獨立地被鹵代和羥基單-、二-或三-取代；V是一個鍵或(C1-C3)亞烷基，可任選地獨立地被羥基或氟代單-或二-取代；(ii)式II化合物式II其前體藥物和該化合物與前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中A是SO2或CO；G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亞烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亞烷基、R1R2-氨基、氧基(C1-C6)亞烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亞烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以是單獨存在的，獨立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2與氨基氮原子一起構成五或六元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基可任選地含有氧原子，并且可任選地獨立地被至多兩個氧代、羥基、(C1-C4)烷基、氟代或氯代單-、二-或三-取代；B是N或CH；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C4-C8)亞烷基-，所述亞烷基可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，所述亞烷基可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C5)亞烷基-X-，所述亞烷基可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中W的兩次出現是彼此獨立的，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；K是一個鍵、(C1-C9)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧基(C1-C4)亞烷基或氧基(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C9)亞烷基可任選地是單不飽和的，其中若K不是一個鍵，則K可任選地獨立地被氯、氟、羥基或甲基單-、二-或三-取代；M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；Ar是部分飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的三環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環、二環或三環可任選地在碳上被一或兩個氧代基團取代或者在硫上被一或兩個氧代基團取代；或者Ar是完全飽和的五至七元環，具有一或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；Ar1和Ar2各自獨立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的三環的環，可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環、二環或三環可任選地在碳上被一或兩個氧代基團取代或者在硫上被一或兩個氧代基團取代；所述Ar、Ar1和Ar2部分可任選地在一個環如果該部分是單環、或者一個或兩個環如果該部分是二環、或者一個、兩個或三個環如果該部分是三環的的碳或氮上被至多三個取代基取代，每部分的取代基獨立地選自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5獨立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺酰基、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；Ar3、Ar4和Ar5各自獨立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的三環的環，可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環、二環或三環可任選地在碳上被一或兩個氧代基團取代或者在硫上被一或兩個氧代基團取代；所述Ar3、Ar4和Ar5部分可任選地在一個環如果該部分是單環、或者一個或兩個環如果該部分是二環、或者一個、兩個或三個環如果該部分是三環的碳或氮上被至多三個取代基取代，每部分的取代基獨立地選自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51獨立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺酰基、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；W是氧基、硫代、亞磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任選地在碳上被一至三個氟取代；X是五或六元芳族環，可任選地具有一或兩個獨立選自氧、氮和硫的雜原子；所述環可任選地獨立地被鹵代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨甲酰基單-、二-或三-取代；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51在含有烷基、亞烷基、亞烯基或亞炔基部分時，可任選地在碳上獨立地被鹵或羥基單-、二-或三-取代；和V和V1各自獨立地是一個鍵、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷硫基、(C1-C4)亞烷氧基、氧基(C1-C4)亞烷基或(C1-C3)亞烷基，可任選地獨立地被羥基或氟單-或二-取代；(iii)式III化合物式III其前體藥物和該化合物與該前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中B是N或C(Q1)，其中Q1是H或(C1-C3)烷基；L是亞正丙基-X-或CH2-間亞苯基-CH2，其中X是呋喃基、噻吩基、噻唑基或四氫呋喃基，所述CH2-間亞苯基-CH2或X可任選地在芳族碳上獨立地被一至三個氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基單-、二-或三-取代；R是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；R1是H、甲基、乙基或丙基；R2是H或(C2-C5)烷酰基；R3獨立地是H、氟或甲基；R4是H、(C1-C7)烷基，或者R4與R1一起構成5-9元碳環的環，所述烷基可任選地是單不飽和的，并且可任選地獨立地被一至三個氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基單-、二-或三-取代；R5是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)環烷基羰基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基羰基、G-磺酰基或G-羰基，所述(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)環烷基羰基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基羰基可任選地在碳上獨立地被羥基、氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基單-、二-或三-取代；Z是亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞乙烯基；G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亞烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亞烷基、R12R13-氨基、氧基(C1-C6)亞烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亞烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R12和R13可以是單獨存在的并獨立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R12和R13與它們所附著的氮原子一起構成五或六元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基可任選地含有氧原子并且可任選地獨立地被至多兩個氧、羥基、(C1-C4)烷基、氟或氯取代；Ar是部分飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的三環的環，可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環、二環或三環可任選地在碳上被一或兩個氧代基團取代或者在硫上被一或兩個氧代基團取代；或者Ar是完全飽和的五至七元環，具有一或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；Ar1和Ar2各自獨立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的三環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環、二環或三環可任選地在碳上被一或兩個氧代基團取代或者在硫上被一或兩個氧代基團取代；所述Ar、Ar1和Ar2的每一部分可任選地在一個環如果該部分是單環、或者一個或兩個環如果該部分是二環、或者一個、兩個或三個環如果該部分是三環的碳或氮上被至多三個取代基取代，每部分的取代基獨立地選自R14、R15和R16，其中R14、R15和R16獨立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺酰基、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；和V是一個鍵、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷硫基、(C1-C4)亞烷氧基、氧基(C1-C4)亞烷基或(C1-C3)亞烷基，當V不是一個鍵時，可任選地獨立地被羥基或氟單-或二-取代；(iv)式IV化合物式IV它們的前體藥物和這些化合物與這些前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中A是氫或羥基；B是亞丙基、亞丙烯基或亞丙炔基；Q是亞丙基、-CH2OCH2-、噻唑基、吡啶基、苯基或噻吩基；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基或5-氧代-1，2，4-噁二唑基；K是亞乙基或亞乙烯基；L是一個鍵或-CO-；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar和Ar1是(1)各自獨立地完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五和/或或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五和/或六元環組成的三環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，任何所述部分飽和或完全飽和的環可任選地在碳上被一或多個氧代基團取代，或者(2)各自獨立地完全飽和的五至八元環；Ar2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五和/或或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五和/或六元環組成的三環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，任何所述部分飽和或完全飽和的環可任選地在碳上被一或多個氧代基團取代；所述Ar和Ar1部分在代表完全不飽和的五至八元環、二環或三環時，和所述Ar2部分各自獨立地可任選地在一個環如果該部分是單環、或者一個或兩個環如果該部分是二環、或者一個、兩個或三個環如果該部分是三環的碳上被至多三個選自R1、R2和R3的取代基取代，其中R1、R2和R3獨立地是羥基、硝基、鹵代、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、羥基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；R1、R2和R3在含有烷基、烯基、亞烷基或亞烯基部分時，可任選地是直鏈或支鏈的，并且可任選地在碳上獨立地被鹵或羥基單-、二-或三-取代；V是一個鍵、-CO-或(C1-C3)亞烷基，可任選地獨立地被羥基或氟單-或二-取代。一組優選的式I化合物包含選自下列化合物的那些7-[(2′-羥甲基-聯苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-{[4-(3-羥甲基-噻吩-2-基)-芐基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-[(2′-氯-聯苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[4-(1-羥基-己基)-芐基1-甲磺酰基-氨基)-庚酸；7-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[5-(1-羥基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；(3-{[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸；5-(3-{[-(3-(3-氯苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2羧酸；N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸；反式-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；和反式-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸；它們的前體藥物和這些化合物與這些前體藥物的藥學上可接受的鹽。一組優選的式I化合物包含選自下列化合物的那些7-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；和7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；或其藥學上可接受的鹽。一組優選的式II化合物包含選自下列化合物的那些(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-環己基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-4-基)-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)苯基)-乙酸；(3-(((苯磺酰基-(4-丁基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；它們的前體藥物和這些化合物與前體藥物的藥學上可接受的鹽。優選的式II化合物是(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸的鈉鹽。一組優選的式III合物包含這樣的化合物，其中B是N；R是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基或四唑基；Z是亞乙基；R1和R2各自是H；L是CH2-間亞苯基-CH2或正亞丙基-X-；它們的前體藥物和這些化合物與前體藥物的藥學上可接受的鹽。另一組優選的式III化合物包含這樣的化合物，其中R5選自(C1-C6)烷基羰基，可任選地被羥基或氟單-、二-或三-取代；(C1-C3)烷基磺酰基或(C3-C7)環烷基磺酰基；和G-磺酰基，其中G是苯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基，可任選地在碳或氮上被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基單-、二-或三-取代；它們的前體藥物和這些化合物與這些前體藥物的藥學上可接受的鹽。一組優選的式IV化合物包含選自下列化合物的那些反式-7-(2-(2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-5-氧代-環戊基)-庚酸；反式-7-(2-(2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-5-氧代-環戊基)-庚酸；反式-7-(2-(2--(3，5-二氯苯基)-乙烯基-5-氧代-環戊基)-庚酸；反式-7-(2-(2-(3-氯苯基-乙烯基)-5-氧代-環戊基)-庚酸；反式-7-(2-氧代-5-(2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-環戊基)-庚酸；反式-7-(2-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-5-氧代-環戊基)-庚酸；反式-7-(2-(2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-5-氧代環戊基)-庚酸乙酯；反式-7-(2-(2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-5-氧代-環戊基)-庚酸乙酯；反式-7-(2-(2-(3，5-二氯苯基)-乙烯基)-5-氧代-環戊基)-庚酸乙酯；反式-7-(2-(2-(3-氯苯基)-乙烯基)-5-氧代-環戊基)-庚酸乙酯；反式-7-(2-氧代-5-(2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-環戊基)-庚酸乙酯；反式-7-(2-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-5-氧代-環戊基)-庚酸乙酯；反式-3-(2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基)--2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-環戊酮；反式-3-(2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-環戊酮；反式-3-(2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-環戊酮；反式-3-(2-(3-氯-苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-環戊酮；反式-3-(2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-環戊酮；和反式-3-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-環戊酮；它們的前體藥物和這些化合物與這些前體藥物的藥學上可接受的鹽。式I化合物、其前體藥物和該化合物與前體藥物的藥學上可接受的鹽可以按照已公布的國際專利申請WO98/28264所述合成方法加以制備，引用在此作為參考文獻。式II化合物、其前體藥物和該化合物與前體藥物的藥學上可接受的鹽可以按照已公布的國際專利申請WO99/19300所述合成方法加以制備，引用在此作為參考文獻。式III化合物、其前體藥物和該化合物與前體藥物的藥學上可接受的鹽可以按照已公布的歐洲專利申請EP0911321所述合成方法加以制備，引用在此作為參考文獻。式IV化合物、其前體藥物和該化合物與前體藥物的藥學上可接受的鹽可以按照已公布的國際專利申請WO98/58911所述合成方法加以制備，引用在此作為參考文獻。其他可以用在本發明組合物和方法中的EP2受體選擇性激動劑包括下式化合物和其中R的定義和這些化合物的制備，見引用在此作為參考文獻的美國專利No.5,698,598所述。其他可以用在本發明組合物和方法中的EP2受體選擇性激動劑包括下式化合物其中各取代基的所定義和這些化合物的制備，見引用在此作為參考文獻的歐洲專利申請公報No.EP0860430所述。還有其他可以用在本發明組合物和方法中的EP2受體選擇性激動劑包括下式化合物其中各取代基的定義和這些化合物的制備，見引用在此作為參考文獻的國際專利申請公報No.WO95/19964所述。還有其他可以用在本發明組合物和方法中的EP2受體選擇性激動劑包括下式化合物其中各取代基的定義和這些化合物的制備，見引用在此作為參考文獻的國際專利申請公報No.WO99/25358所述。更多可以用在本發明組合物和方法中的EP2受體選擇性激動劑包括下式化合物其中各取代基的定義和這些化合物的制備，見引用在此作為參考文獻的歐洲專利申請0974580和美國專利No.6,235,780所述。本發明組合物都適合于治療用途，在脊椎動物例如哺乳動物，確切為人類中作為刺激骨生成和增加骨質量的藥物。由于骨生成與骨質疏松和骨的相關障礙有密切關系，憑藉它們對骨的作用，這些組合物能防止、阻止和/或消退骨質疏松。而且，這些組合物可用于促進骨向存在骨折、骨損傷或骨缺損的骨骼區域重新生長。例如，骨缺損可以是由骨腫瘤所產生或引起的。而且，例如，這些組合物可用于促進骨向進行骨移植的骨骼區域重新生長。在脊椎動物，例如哺乳動物(尤其是人，確切為女性)中，本發明的EP2受體選擇性激動劑及其組合物作為藥物在表現為低骨質量的病癥(例如骨質疏松)治療中的實用性和/或治療骨折、骨損傷或骨缺損的實用性，被它們在常規體外測定法和體內測定法中的活性所證明，包括受體結合測定法和環AMP測定法，例如骨折愈合測定法(全部如下所述)。這類測定法還提供一種手段，由此可以將本發明組合物相互比較并與其他已知化合物和組合物比較它們的活性。這些比較的結果可用于脊椎動物例如哺乳動物包括人中，以確定治療這類疾病的劑量水平。穩定過度表達重組人EP2受體的293S細胞系中cAMP上升的測定使用基于已公布的序列(1，2)的寡核苷酸引物和來自原始人腎細胞的RNA作為模板，借助逆轉錄酶聚合酶鏈反應，生成代表人EP2受體完整可讀框的cDNA。將cDNA克隆至pcDNA3的多克隆位點(InvitrogenCorporation，3985BSorrentoValleyBlvd.，SanDiego，CA92121)并用于經磷酸鈣共沉淀作用而轉染293S人胚胎腎細胞。擴展G418-耐受性菌落并測試特異性[3H]PGE2結合。證明高水平特異性[3H]PGE2結合的轉染體經過Scatchard分析以測定關于PGE2的Bmax和Kd進一步加以鑒定。所選擇供化合物篩選的細胞系每細胞具有大約338,400個受體，關于PGE2(EP2受體亞型)的Kd＝12nM。兩種受體在父代293S細胞中的組成型表達可忽略不計。在補充有胎牛血清(最終10％)和G418(最終700μg/ml)的RPMI中供養細胞。經劇烈撞擊從培養燒瓶中在1ml缺乏Ca++和Mg++的PBS中分離細胞，將無血清的RPMI加至最終濃度為1×106細胞/ml，以及將3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)加至最終濃度為1mM，從而測定293S/EP2中的cAMP響應。立即將1ml細胞懸液等量分配至2ml帶螺帽的微量離心器并在37℃、5％CO2、95％相對濕度下敞口培育10分鐘。然后按1∶100稀釋比向細胞中加入供試化合物，這樣使最終DMSO或乙醇濃度為1％。加入化合物后立即蓋上試管，顛倒兩次使其混合，在37℃下培育12分鐘。然后將樣本在100℃下培育10分鐘使其溶解，立即在冰上冷卻5分鐘。在1000xg下離心5分鐘，使細胞碎屑沉淀，將澄清的溶胞產物轉移至新的試管。利用商業上可得到的cAMP放射免疫測定試劑盒RIA(NEK-033，DuPont/NENResearchProducts，549AlbanySt.，Boston，MA02118)，按1∶10稀釋在cAMPRIA測定緩沖液(包括在試劑盒中)中后，測定cAMP濃度。通常，按1個log增量將細胞用6-8種濃度供試化合物處理。在劑量響應曲線的線性部分上，利用線性回歸分析在計算器上進行EC50計算。參考文獻1.Regan，J.W.Bailey，T.J.PepperD.J.Pierce，K.L.Bogardus，A.M.Donello，J.E.Fairbairn，C.E.Kedzie，K.M.Woodward，D.F.andGil，D.W.1994CloningofaNovelHumanProstaglandinReceptorwithCharacteristicsofthePharmaclogicallyDefinedEP2Subtype.Mol.Pharmacology46213-220.2.Bastien，L.，Sawyer，N.，Grygorczyk，R.，Metters，K.，andAdam，M.1994Cloning，FunctionalExpression，andCharacterizationoftheHumanProstaglandinE2ReceptorEP2Subtype.J.Biol.Chem.Vol269，1611873-11877.與前列腺素E2受體結合的測定膜的制備全部操作都是在4℃下進行的。收獲表達前列腺素E22型受體(EP2)的轉染細胞，將其在緩沖液A(50mMTris-HCl(pH7.4)，10mMMgCl2、1mMEDTA、1mMPefabloc肽(BoehringerMannheimCorp.，Indianapolis，IN)、10μM膦酰二肽(Sigma，St.Louis，MO)、1μM胃酶抑制肽A(Sigma，St.Louis，MO)、10μM彈性酶抑制肽(Sigma，St.Louis，MO)、100μM抗蛋白酶肽(Sigma，St.Louis，MO))中懸浮至每ml2百萬細胞。將細胞用BransonSonifier(Model#250，BransonUltrasonicsCorporation，Danbury，CT)聲波處理使其溶解，十五秒破裂2次。在100xg下離心10分鐘，除去未溶解的細胞和碎屑。然后在45,000xg下離心30分鐘，收獲膜。將形成沉淀的膜重新懸浮至每ml3-10mg蛋白質，蛋白質濃度是借助Bradford法測定的(Bradford，M.，Anal.Biochem.，72，248(1976))。然后將重新懸浮的膜冷凍貯存在-80℃下備用。結合的測定將如上制備的冷凍膜融化，在上述緩沖液A中稀釋至每ml1mg蛋白質。將1體積膜制備物與0.05體積供試化合物或緩沖液和1體積3nM3H-前列腺素E2(#TRK431，Amersham，ArlingtonHeights，IL)合并在緩沖液A中。將混合物(總體積205μL)在25℃下培育1小時。然后利用Tomtec收獲器(ModelMachII/96，Tomtec，Orange，CT)通過GF/C型玻璃纖維過濾器(#1205-401，Wallac，Gaithersburg，MD)過濾，回收膜。借助濾器誘捕結合有3H-前列腺素E2的膜，而緩沖液和未結合的3H-前列腺素E2穿過濾器至廢液。然后將每份樣本用3ml(50mMTris-HCl(pH7.4)，10mMMgCl2，1mMEDTA)洗滌3次。然后將濾器在微波爐內加熱干燥。為了測定與膜結合的3H-前列腺素量，將經過干燥的濾器置于含有閃爍流體的塑料袋內，在LKB1205Betaplate讀數器(Wallac，Gaithersburg，MD)中計數。測定IC50，為供試化合物置換50％特異性結合的3H-前列腺素E2所需濃度。全長EP2受體是如Reganetal.，MolecularPharmacology，1994，46，213-220所述制備的。使用這種全長受體制備表達EP2受體的293S細胞。按照本領域技術人員已知的方法生成表達人EP2前列腺素E2受體的293S細胞。通常，按照上面公開的熟知方法制備相當于已公布的全長受體5’與3’末端的PCR(聚合酶鏈反應)引物，用在RT-PCR反應中，使用來自人肺的全RNA作為EP2來源。借助TA懸垂法將PCR產物克隆至pCR2.1(Invitrogen，Carlsbad，CA)，并借助DNA測序確認所克隆的受體的同一性。借助電穿孔法，在pcDNA3中將293S細胞(Mayo，Dept.ofBiochemistry，NorthwesternUniv.)用所克隆的受體轉染。在用G418選擇所轉染的細胞之后，建立表達該受體的穩定細胞系。使用未標記的PGE2作為競爭物，在全細胞3H-PGE2結合測定法之后，選擇表達最大數量受體的克隆細胞系。骨折愈合測定在小動物中局部或全身給藥后骨折愈合效果的測定將3月齡Sprague-Dawley大鼠用氯胺酮麻醉。在右脛骨近端前中部分切開1cm。下面描述脛骨骨折技術切口直達骨，鉆1mm孔，距離脛骨粗隆遠端4mm，前嵴內側2mm。利用0.8mm不銹鋼管進行髓內插釘(最大負載36.3N，最大硬度61.8N/mm，在與骨相同的條件下測試)。沒有進行髓管的紋孔。利用經過特殊設計的帶有鈍顎的可調節鉗子，通過三點彎曲在脛腓接點上方2mm產生標準化的封閉性骨折。為了減少軟組織損傷，小心不要使骨折移位。用單絲尼龍縫合線縫合皮膚。下面描述大鼠股骨骨折技術將3月齡Sprague-Dawley大鼠用氯胺酮和賽拉嗪麻醉，劑量分別為100和10mg/kg。在髕骨外側切開1cm，將髕骨外推，暴露股骨髁。向髓內管引入Kirschner線(直徑0.045”)穿過髁間部分。Kirschner線不會伸入膝關節或者干擾髕骨的運動。縫合皮膚切口。借助受下落重量驅動的三點彎曲裝置使插釘股骨骨干中部骨折。操作是在無菌條件下進行的。在插釘術之后立即拍攝所有骨折的放射照片，骨折在所指定的骨干區之外或者插釘移位的大鼠被排除在外。將其余動物隨機分成下列各組，每組10至15只，在每個時間點測試骨折愈合。一組動物每日接受載體處理，而其他組每日接受不同劑量化合物處理，向骨折部位局部注射或者全身給藥(口服、s.c.、i.v.等)10至80天。在處理階段期間的不同時間點，將每組10-15只大鼠用氯胺酮麻醉，通過驅血法處死。解剖除去脛腓骨或股骨，剝離所有軟組織。對全部骨進行X-射線照相。骨樣本經過進一步加工，用于生物力學測試或組織學測試。組織學分析骨折骨的組織學分析方法早已被Mosekilde和Bak公開(TheEffectsotGrowthHormoneonFractureHealinginRatsAHistologicalDescription.Bone，1419-27，1993)。簡言之，將骨折部位鋸開8mm至每側骨折線，未脫鈣地包埋在異丁烯酸甲酯中，在Reichert-JungPolycut切片機上切制8μm厚的額切片。觀察Masson氏三色染劑染色的中額切片(包括脛骨和腓骨)對經過與未經處置的骨折愈合的細胞與組織反應。Sirius紅染色的切片用于證明骨痂結構的特征，區分骨折部位的網狀骨與板層骨。進行下列測量(1)骨折裂隙-骨折中骨密質末端之間的最短距離，(2)骨痂長度和骨痂直徑，(3)骨痂的總骨容量面積，(4)骨痂區內每組織面積的骨組織，(5)骨痂中的纖維組織，和(6)骨痂中的軟骨面積。生物力學分析生物力學分析方法早已被Bak和Andreassen公開(TheEffectsofAgingonFractureHealinginRars.CalcifTissueInt.，45292-297，1989)。簡言之，在生物力學試驗之前拍攝所有骨折的放射照片。通過破壞性三點或四點彎曲工藝分析愈合骨折的生物力學性質。測定最大負荷、硬度、最大負荷下的能量、最大負荷下的偏轉和最大應力。在大動物中局部或全身給藥后骨折愈合效果的測定骨折技術在研究中使用處于麻醉的大約2歲的雌性或雄性beagle犬。通過緩慢連續的三點彎曲產生橫向橈骨骨折，如Lenehan等所述(Lenehan，T.M.；Balligand，M.；Nunamaker，D.M.；Wood，F.E.EffectsofEHDPonFractureHealinginDogs.JOrthopRes3499-507，1985)。拉一條線穿過骨折部位，以確保骨在解剖學上完全分裂。然后，前列腺素激動劑向骨折部位的局部釋放是這樣實現的，每日向骨折部位注射，借助緩釋顆粒緩慢釋放化合物，在適合的制劑(例如糊狀凝膠溶液或懸液)中給以化合物，或者全身給藥(例如口服、s.c.、i.v.等)，達10、15或20周。組織學分析骨折骨的組織學分析方法早已被Peter等(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effectsofalendronateonfracturehealingandboneremodelingindogs.J.Orthop.Res.1474-70，1996)和Mosekilde與Bak公開(TheEffectsofGrowthHormoneonFractureHealinginRatsAHistologicalDescription.Bone，1419-27，1993)。簡言之，處死后，將骨折部位鋸開3cm至每側骨折線，未脫鈣地包埋在異丁烯酸甲酯中，在Reichert-JungPolycut切片機上切制8μm厚的額切片。觀察Masson氏三色染劑染色的中額切片(包括脛骨和腓骨)對經過與未經處置的骨折愈合的細胞與組織反應。Sirius紅染色的切片用于證明骨痂結構的特征，區分骨折部位的網狀骨與板層骨。進行下列測量(1)骨折裂隙-骨折中骨密質末端之間的最短距離，(2)骨痂長度和骨痂直徑，(3)骨痂的總骨容量面積，(4)骨痂區內每組織面積的骨組織，(5)骨痂中的纖維組織，和(6)骨痂中的軟骨面積。生物力學分析生物力學分析方法早已被Bak與Andreassen(TheEffectsofAgingonFractureHealinginRats.CalcifTissueInt.，45292-297，1989)和Peter等公開(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effectsofalendronateonfracturehealingandboneremodelingindogs.J.Orthop.Res.1474-70，1996)。簡言之，在生物力學試驗之前拍攝所有骨折的放射照片。通過破壞性三點或四點彎曲工藝分析愈合骨折的生物力學性質。測定最大負荷、硬度、最大負荷下的能量、最大負荷下的偏轉和最大應力。聯合與逐個處置方案術語“第二活性劑”在下面統稱為可用于治療骨折愈合、骨修復和/或骨質疏松的藥物化合物或試劑、所述化合物或試劑的前體藥物、或者這類化合物、試劑或前體藥物的藥學上可接受的鹽。以單數形式使用的術語“一種第二活性劑”在下面表示選自所述第二活性劑的一種藥物試劑。第二活性劑可以是共享一種以上前述特征的藥物試劑。本發明在另一方面涉及藥物組合物，包含本發明的EP2受體選擇性激動劑和一種第二活性劑。這類組合物在下面統稱為“聯合組合物”。本發明還涉及處置哺乳動物骨折愈合、骨損傷或缺損、骨修復和/或骨質疏松的治療方法，其中將本發明EP2受體選擇性激動劑和一種第二活性劑一起作為同一藥物組合物的一部分或者單獨給藥。這類方法在下面統稱為本發明的“聯合療法”。聯合療法包括這樣的治療方法，其中將本發明EP2受體選擇性激動劑和一種第二活性劑一起作為同一藥物組合物的一部分給藥，和這樣的方法，其中將這兩種試劑單獨地、同時或者接任意順序先后給藥。本發明進一步提供藥物試劑盒，包含本發明EP2受體選擇性激動劑和一種第二活性劑。這類試劑盒在下面可以被稱為本發明的“試劑盒”。任何合成代謝劑、生長激素、生長激素促分泌劑、骨形態發生蛋白(BMP)、甲狀旁腺激素(PTH)和抗吸收劑(例如lasofoxifene)都可以用作本發明聯合組合物、聯合療法和試劑盒中的第二活性劑。本領域技術人員當然可以修改下列方案。例如，可以使用完整的雄性或雌性大鼠或狗、或者性激素缺陷的雄性(睪丸切除術)或雌性(卵巢切除術)大鼠。另外，在研究中可以使用不同年齡(例如12月齡)的雄性或雌性大鼠。動物可以是完整的或去生殖腺的(切除卵巢的或切除睪丸的)，在不同劑量下(例如1、3或6mg/kg/天)局部給以EP2受體選擇性激動劑(例如本發明化合物)達一段時間(例如幾天或60天)，然后在不同劑量下(例如1、5或10mg/kg/天)全身給以第二活性劑達一段時間(例如兩周至兩個月)，或者用不同劑量的局部EP2受體選擇性激動劑和全身第二活性劑聯合處置一段時間(例如兩周至兩個月)。在去生殖腺的大鼠中，處置可以開始于手術后的第二天(目的是防止骨損失)或骨損失已經發生之時(目的是恢復骨質量)。在氯胺酮麻醉下處死大鼠。如上骨折愈合測定法所述測定相似的終點。EP2受體選擇性激動劑、其前體藥物或者所述激動劑或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽的本發明藥物組合物的給藥可以經由任何局部釋放本發明組合物的方法進行(例如在骨折、骨切開術或矯形手術的部位)。這些方法包括在封閉手術程序期間的經皮、腸胃外和其他給藥途徑，或者在開放手術程序期間的直接局部施用。本發明化合物可以被腸胃外給藥(例如靜脈內、肌內、透皮、皮下、直腸或髓內注射)。本發明化合物還可以被局部給藥，例如至開放的傷口。本發明藥物組合物可以用于骨折、骨損傷或骨缺損和骨切開術的處置和促進愈合，將本發明組合物局部給藥或施用(例如至骨折、損傷、缺損或骨切開術的部位)。局部給藥或施用例如包括直接注射穿過皮膚、在手術、植入、插導管和本領域可利用的其他手段期間直接施用。局部給藥表明，激動劑在給藥部位的濃度提高了，相對于在患者體內循環的激動劑濃度而言。將本發明組合物施用于骨折、骨損傷或骨缺損的部位，例如借助在適合的溶劑中(例如油性溶劑，例如花生油)將化合物注射在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近(包括骨折、骨損傷或骨缺損的部位和/或骨折、骨損傷或骨缺損的部位附近)，或者在開放性手術的情況下，在適合的載體或稀釋劑中(例如骨蠟、去礦化骨粉、聚合骨膠粘劑、骨密封劑等)將這類組合物局部施用于此。作為替代選擇，局部施用可以這樣實現，將組合物在適合載體或稀釋劑中的溶液或分散體涂覆在常用于矯形手術的固體或半固體植入物或者假體的表面上或者結合在其中，植入物例如滌綸網、明膠海綿和kiel骨。本發明EP2受體選擇性激動劑用于骨生長處置的治療有效量在約0.001至約100mg/kg/天之間，尤其優選的量為約0.01至約10mg/kg/天。在任何情況下，組合物的給藥量和時間當然將依賴于受治療者、疾患的嚴重性、給藥的方式和主治醫師的判斷。因而，由于患者之間的差異，上面給出的劑量是指導性的，醫師可以調整活性化合物的劑量以達到醫師認為適合于患者的處置目的(例如骨質量增加)。在考慮所需處置的程度時，醫師必須平衡多種因素，例如骨質量起始水平、患者年齡、現有疾病的存在以及其他疾病的存在(例如心血管疾病)。將從根據本發明方法的處置中獲益的患者有很多，例如髖骨骨折并做手術修復之的患者。本發明組合物將增強經過手術修復的髖骨的骨折愈合，還能夠用于強化患者的其他髖骨，例如可能因骨質疏松而弱化。在這類環境中，本發明組合物將被局部給藥至患者經過手術修復的髖骨，其他組合物、例如口服制劑將被全身給藥，以治療患者的骨質疏松。用在本發明組合物和方法中的EP2受體選擇性激動劑一般是以藥物組合物的形式給藥的，包含至少一種本發明化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。因而，本發明化合物可以以任意常規形式被單獨或一起給藥，例如腸胃外、直腸或透皮劑型。出于腸胃外給藥的目的，可以采用在芝麻油或花生油中或在含水丙二醇中的溶液，以及對應水溶性鹽的無菌水溶液。如果必要的話，這類水溶液可以被適當緩沖，首先將液體稀釋劑用足量鹽水或葡萄糖賦予等滲性。這些水溶液尤其適合于靜脈內、肌內、皮下和腹膜內注射目的。在這一點上，所采用的無菌水性介質都容易通過本領域技術人員熟知的標準技術獲得。出于透皮(例如局部)給藥的目的，制備稀的無菌的、水性或部分水性溶液(濃度通常約0.1％至5％)，類似于上述腸胃外溶液。制備具有一定量活性成分的各種藥物組合物的方法是為本領域技術人員所知的或者因本文的公開而顯而易見。關于制備藥物組合物的方法的實例，參見Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，19thEdition(1995)。本發明藥物組合物可以含有總計0.1％-95％的用在本發明中的EP2受體選擇性激動劑，優選1％-70％。無論如何，所要給藥的組合物或制劑將含有有效治療受治療者疾病/病癥、例如骨折的量的EP2受體選擇性激動劑。將EP2受體選擇性激動劑溶于適當的緩沖液，可以配制成對哺乳動物給藥的形式，例如2％甘氨酸或另一種藥學上可接受的緩沖液，例如鹽水、5％乙醇或其他藥學上可接受的醇、20％β-環糊精和本領域已知的其他緩沖液，注意所得溶液的pH和張性要在注射劑可接受的限度內，這是本領域技術人員已知的。一般而言，這類單一溶液的注射給藥導致激動劑從注射部位的迅速吸收。除了上述簡單的迅速吸收的溶液以外，還可以將EP2受體選擇性激動劑配制成注射用持續釋放制劑。若干這類制劑方法描述在Sustained-ReleaseInjectableProducts，eds.J.SeniorandM.Radomsky(Denver，ColoradoInterpharmPress，2000)中。這些制劑方法包括油性制劑、脂質體、聚合微球體、可注射水凝膠和固化注射劑的使用。這些制劑方法導致激動劑從局限性藥庫的持續吸收。由這些方法制備的制劑可以將激動劑保留在藥庫內，歷經一段時間逐漸釋放之。這些制劑借助多種機理實現這種延時釋放，包括物理分配、激動劑從制劑基質中擴散、制劑基質本身逐漸侵蝕和溶解。有些制劑可能要求單次注射或者歷經一段時間多次注射，這依賴于所給藥的具體激動劑。而且，利用本領域可利用的工藝可以修改這些制劑，以適應特殊應用或用途。另外，在最初的骨折、骨損傷或骨缺損或其處置之后若干天，最初的制劑給藥可能是優選的。這些制劑中的成分是商業上可得到的或者容易按照文獻工藝制備。例如，激動劑或其不溶性鹽的油性或水性懸液將趨于在注射后保持為藥庫，隨著激動劑在藥庫油相與機體水相之間分配而逐漸釋放激動劑。這類油的實例包括芝麻油或花生油。不溶性鹽的實例包括鈉、鉀、鈣、鎂、苯乍生、芐乙胺的鹽。在另一種實例中，如果激動劑被配制在親水性基質中，例如泊洛沙姆，那么在注射后激動劑將從粘性泊洛沙姆藥庫中緩慢擴散至周圍體液。在另一種實例中，如果激動劑被包封在液體微囊內，例如脂質體，那么它將在注射部位被釋放，借助逐漸擴散穿過脂質體的脂質層，以及借助脂質體的降解。在另一種實例中，如果激動劑被配制在聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGH)的固體微粒、例如微球體中，那么激動劑將從固體微球體中緩慢擴散。PLGH微球體還將因水解作用而在水性機體環境中降解，釋放任何所保留的激動劑，最終消失。PLGH微球體的制備方法是本領域已知的，例如M.Radomsky，L.LiuandT.Iwamoto，″SyntheticPolymersforNanosphereandMicrosphereProducts，″inSustained-ReleaseInjectableProducts，eds.J.SeniorandM.Radomsky(Denver，ColoradoInterpharmPress，2000)，pp.181-202，引用在此作為參考文獻。下面提供本發明EP2受體選擇性激動劑持續釋放制劑的額外說明和實例本發明涉及泊洛沙姆用于持續釋放局部注射的EP2激動劑的用途。泊洛沙姆是聚(環氧乙烷)與聚(環氧丙烷)的嵌段共聚物。聚(環氧乙烷)在共聚物中的含量通常在10至80重量％的水平，優選60-80％。泊洛沙姆的分子量為1,000至30,000，優選10,000至20,000。非常高分子量的泊洛沙姆是優選的。泊洛沙姆溶解在水性載體中的濃度應當為10-40重量％，優選20-30％。優選的載體是水。可供替代的載體包括生理學上可相容的緩沖液，優選地濃度為5-10mM，pH為7至9。本文所用的術語“EP2激動劑”表示前列腺素-E2受體選擇性激動劑的游離酸形式或任意它的鹽，例如包括鈉鹽。EP2激動劑在載體中的濃度可以從約1至約200mg/ml，優選約5至約150mg/ml，進而更優選約5至約50mg/ml。實施例1通過攪拌，將2.5g泊洛沙姆407MW12,600(PluronicF127，BASFchemicals)溶于7.5g水。加入0.5gEP2激動劑，攪拌至懸浮或溶解。實施例2通過攪拌，將2.0g泊洛沙姆338MW14,600(PluronicF108，BASFchemicals)溶于8.0g水。加入1.0gEP2激動劑，攪拌至懸浮或溶解。另外，本發明涉及多陰離子多糖持續釋放局部注射的EP2激動劑的用途。優選用在本發明方法中的多陰離子多糖包括透明質酸(HA)、羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基淀粉(CMA)、軟骨素-6-硫酸鹽、硫酸皮膚素、肝素和硫酸肝素或其組合。HA是特別優選的(例如參見已公布的國際專利申請WO97/32591，引用在此作為參考文獻，其中關于用透明質酸和生長因子促進骨生長的方法)。本文所用的術語“HA”表示透明質酸和它的任何衍生物或鹽，例如包括透明質酸鈉。可以將多陰離子多糖溶于溶劑，包括水或生理學上可相容的緩沖液。優選的溶劑是5-50mM磷酸鹽或枸櫞酸鹽緩沖液，pH為3-8。多陰離子多糖在溶劑中的優選濃度為約1至約10％(w/w)，更優選約2％至約7％(w/w)。本文所用的術語“EP2激動劑”表示前列腺素-E2受體選擇性激動劑的游離酸形式或它任何的鹽，例如包括鈉鹽。EP2激動劑溶解在多陰離子多糖載體中的濃度應當為約1至約200mg/ml，優選約5至約150mg/ml，更優選約5至約50mg/ml。當在多陰離子多糖載體、例如透明質酸或CMC中將EP2激動劑給藥時，為了達到最佳結果可能要求這類制劑的多次劑量。而且，在最初的骨折、骨損傷或骨缺損之后若干天，最初的制劑給藥可能是優選的。實施例3通過攪拌，將0.2gHA溶于9.8g10mMpH4枸櫞酸鹽緩沖液。加入0.5gEP2激動劑游離酸，通過攪拌懸浮在載體中。實施例4通過攪拌，將0.2gHA溶于9.8g25mMpH7.4磷酸鹽緩沖液。加入0.5gEP2激動劑鈉鹽，通過攪拌溶解在載體中。此外，本發明涉及高粘度液體載體材料(HVLCM)持續釋放局部注射的EP2激動劑的用途。在一種實施方式中，將HVLCM與粘度降低性水溶性或混溶性溶劑混合，例如乙醇、二甲基亞砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、glycofurol、氟里昂、二甲醚、丙烷、丁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、碳酸二乙烯酯、丁二醇、N-(β-羥甲基)乳酰胺、diokolane與其他酰胺、酯、醚或醇，生成低粘度液體載體材料(LVLCM)。優選的溶劑是乙醇。HVLCM可以是硬脂酸酯、硬脂酰胺和其他長鏈脂肪酰胺、長鏈脂肪醇或長鏈酯。優選的HVLCM是蔗糖乙酸異丁酸鹽(SMB)，也就是被兩個乙酸和六個異丁酸部分酯化的蔗糖分子。HVLCM在控釋組合物中的含量為10-95重量％，更通常為80-95重量％。根據需要，組合物可任選地包括改變組合物性質的添加劑。適合的添加劑的非限制性實例包括生物可降解的聚合物、非生物可降解的聚合物、天然或合成的油、碳水化合物或碳水化合物衍生物、BSA(牛血清白蛋白)、無機鹽、表面活性劑和有機化合物，例如糖和有機鹽(例如枸櫞酸鈉)。本文所用的術語“EP2激動劑”表示前列腺素-E2受體選擇性激動劑的游離酸或任意它的鹽，例如包括鈉鹽。EP2激動劑溶解在LVLCM載體中的濃度應當為約1至約200mg/ml，優選約5至約150mg/ml，進而更優選約5至約50mg/ml。當在LVLCM或HVLCM載體、例如SAIB中將EP2激動劑給藥時，為了達到最佳結果可能要求這類制劑的多次劑量。而且，在最初的骨折、骨損傷或骨缺損之后若干天，最初的制劑給藥可能是優選的。實施例5通過攪拌，將9gSAIB溶于1g乙醇。加入0.5gEP2激動劑游離酸，攪拌至懸浮或溶解。實施例6通過攪拌，將8gSAIB溶于2g碳酸丙烯酯。加入1gEP2激動劑游離酸，攪拌至懸浮或溶解。而且，本發明涉及骨內可注射組合物釋放局部注射的PGE2激動劑的用途，該組合物包含碳酸化磷灰石(CA)和/或羥磷灰石和生物可相容的鈣源。鈣離子源例如包括硫酸鈣(CS)、磷酸三鈣、磷酸一鈣和碳酸鈣。CA或羥磷灰石的粒徑可以在約30-300μm之間，不過約70-250μm的范圍是優選的。在特別優選的發明方式中，組合物包含10％至90％羥磷灰石、90％至10％鈣鹽和至多20％EP2激動劑，按重量計，余量為蒸餾水或鹽水。在優選的實施方式中，比例可以是1份CA或羥磷灰石比3至3.5份CS。在優選的可定型組合物中，組合物重量的30至70％、優選50-60％是蒸餾水，余量為固體組分。實施例7將包含1份羥磷灰石、3.25份CS和5％EP2激動劑的組合物與大約60％蒸餾水混合，得到微細的液體糊狀物。另外，本發明涉及含有膠原的載體制備物持續釋放局部注射的EP2激動劑的用途(例如參見美國專利No.4,789,663，引用在此作為參考文獻，其中關于使用膠原修復骨的方法)。載體將含有至少5％、但是優選至少10％非纖絲膠原和5-20％EP2激動劑。載體制備物的其余(補充性)部分可以是任何生物可相容的材料，例如纖絲膠原、羥磷灰石、磷酸三鈣或其混合物。可用于本發明的非纖絲(變性)膠原用作溶液、凝膠或固體，它在溶解之后非特異性地聚集。優選的非纖絲膠原來源是膠原溶液(CIS)。atelopeptide非纖絲膠原的使用是優選的，但不是所需的。當在含有膠原的載體制備物中將EP2激動劑給藥時，為了達到最佳結果可能要求這類制劑的多次劑量。而且，在最初的骨折、骨損傷或骨缺損之后若干天，最初的制劑給藥可能是優選的。另一種商業上可得到的可以用于配制本發明EP2激動劑的釋放系統包括α-BSMTM，它是一種仿生的吸熱定型磷灰石類磷酸鈣骨代用材料，由ETEXCorporation開發。在歐洲由MerckBiomaterialGmBH上市銷售，品名為BioBon。另一種用于配制本發明EP2激動劑的釋放系統是NorianSRS，它是一種可注射的磷酸鈣骨膠粘劑，由NorianCorporation開發。骨膠粘劑一般包括聚丙烯酸甲酯(PMMA)膠粘劑，可以用于配制本發明EP2激動劑。而且，骨膠一般可以用于制備這類制劑。另一種商業上可得到的用于配制本發明EP2激動劑的釋放系統是BST-Gel，由Biosyntech開發。它是一種水類離子型多糖凝膠，在室溫下為液體，在體溫下為凝膠。確切而言，它是基于多糖殼聚糖的。可以將本發明EP2激動劑結合在蛋白質中，例如凝血酶、纖維蛋白或從這類蛋白質衍生的合成肽，在骨折、損傷或缺損部位緩慢釋放。本發明EP2受體選擇性激動劑的立即釋放與持續釋放的局部、優選可注射制劑的優點包括減少了經常由口服或全身給藥所導致的副作用，例如潮紅和腹瀉。持續釋放制劑、例如可注射的緩釋制劑的額外優點可以包括確保了在負責細胞所位于的局部部位持續高水平的激動劑濃度，并且也許消除了局部骨合成代謝所需的多次注射。其他優點可以包括減少了由立即釋放制劑所導致的副作用，例如對注射部位的刺激作用。由于本發明有一方面涉及借助可以單獨給藥的活性成分聯合處理來增強骨修復與愈合，本發明還涉及將一些單獨的藥物組合物聯合為試劑盒形式。試劑盒包含兩種單獨的藥物組合物EP2受體選擇性化合物、其前體藥物或者所述EP2受體選擇性化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽，和如上所述的一種第二活性劑。試劑盒包含含有單獨組合物的容器，例如分開的瓶子或分開的箔袋，不過，也可以在單一的不分開的容器內含有單獨的組合物。通常，試劑盒包含單獨組分的給藥指導。當單獨的組分優選地按不同劑型給藥(例如口服和腸胃外)、按不同的劑量間隔給藥或者主治醫師需要調整組合中個別組分時，試劑盒形式是特別有利的。在大鼠骨膜注射模型中評價供試化合物的水溶液I.大鼠骨膜注射模型使用3周齡雄性Sprague-Dawley大鼠。在位于煙罩中的傳導箱內，將大鼠用異氟烷吸入(2-3分鐘)麻醉。剪去每只大鼠右后肢的毛發，清潔之。使用26G針頭進行局部注射，針頭連接有預先充滿供試溶液的Hamilton注射器。將溶液注射至股骨前側骨干中區骨膜下，體積為5至10μl，歷時不同天數。在第15天，將大鼠處死，收集股骨進行分析(例如參見M.E.Joyce，A.B.Roberts，M.B.SpornandM.Bolander，“Transforminggrowthfactor-βandtheintiationofchondrogenesisandosteogenesisintheratfemur”，TheJournalofCellBiology1102195-2207(1990))。II.研究方案和結果向雄性Sprague-Dawley大鼠右股骨注射載體或供試化合物，分別達1、3、7和14天。使用2％甘氨酸作為載體制備溶液，pH大約7.8-7.9。在第15天將全部大鼠處死，收集右股骨進行分析。用供試化合物處置一至三天沒有導致骨膜性骨生成。開始放射照相，顯示有過度鈣化質量位于用供試化合物注射7天的右股骨前側。這種改變在處置14天后變得顯著。根據DEXA的評估，與載體處置組相比，限定區域的骨面積和骨礦質含量(BMC)在用供試化合物處置的大鼠中顯著增加了(表I)。供試化合物是(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸鈉鹽。表I*顯著不同于14天載體處置這些結果證明，這些治療制度可用于骨折的治療。III.供試化合物的研究方案和結果向每只大鼠的右股骨注射供試化合物，分別達3、7和14天。向每只大鼠的左股骨注射載體，充當自身的對照。使用2％甘氨酸作為載體制備溶液，pH大約7.8-7.9。藥物濃度為80mg/ml。注射體積為5μl/大鼠/d(0.4mg/大鼠/d)。在第15天將全部大鼠處死，收集右股骨進行分析。根據放射照相法的評估，接受3天供試化合物處置的八只股骨沒有顯示局部增加骨生成的證據。接受7天供試化合物處置的八只股骨中有兩只開始顯示鈣化面積增加。與對照相比，所有接受14天供試化合物處置的股骨(n＝8)都顯示局部鈣化面積增加。供試化合物是7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸。狗模型骨愈合的增強臨床上在骨折或再造手術之后使節段性骨損失與不連合愈合是很復雜的。近些年來，已經在節段性缺損的多種臨床前期模型中廣泛測試了骨形態發生蛋白(BMP)，這些模型如果不加處置，不會自發地愈合。這些模型已經證實在鑒別BMP和其他骨誘導劑的骨誘導能力上是極為重要的。下面是尺骨節段性缺損模型的說明，用于評價13月齡11±1kgbeagle雄性狗的骨愈合。在手術前一周，將beagle狗用抗寄生物劑處置，在手術前72和24小時給以兩劑Baypamun(Bayer)。將狗分為四組，每組八只動物。A組在手術后24、48和72小時，向填充有兩塊helistat預切制海綿(HELISTAT；2.5×5cm)的缺損區域注射2ml磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。B組在手術后24小時，向填充有兩塊helistat預切制海綿(HELISTAT；2.5×5cm)的缺損區域注射100mg供試化合物制備物，達連續三天(24、48和72小時)。C組向填充有兩塊helistat預切制海綿(HELISTAT；2.5×5cm)的缺損區域注射100mg供試化合物制備物，始于手術后24小時，然后每天注射達連續七天。D組在手術后24小時，向填充有兩塊helistat預切制海綿(HELISTAT；2.5×5cm)的缺損區域注射100mg供試化合物制備物，然后每天注射達14天。供試化合物是(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸鈉鹽。動物處于全身麻醉下，以無菌方式準備前肢并披蓋之。外側切開大約10cm長，使尺骨暴露于骨膜外。切開骨膜，移至切口的近側和遠側部分。然后利用擺動鋸在中尺骨造成1.5cm節段性缺損。半徑和其余骨間膜保持完整。用鹽水沖洗缺損部位，以除去骨屑。在距離缺損端大約1.5cm遠處放置兩個2.0mm皮層螺釘，實現骨的固定，不致危及愈合和隨后的皮膚注射。兩個所生成的骨端非常穩定，半徑在恢復過程期間充當負重骨。然后向該部位填充兩塊上述helistat海綿。確切而言將兩塊大小為2.5乘5cm的Helistat海綿卷成圓筒，保證外面為纖維蛋白網和兩條可吸收的縫合線。按照這種方式，隨后的皮膚注射具有更大的吸收面積。以這樣一種方式經由皮膚縫合標記進行注射，以便針頭達到對側半徑，然后拉回大約5mm。每次注射的總體積為2ml，由載體(PBS)或供試化合物的PBS溶液組成。手術后，允許動物承受全身體重活動，隨意飲水進食。手術后立即獲得前肢的放射照片，然后每兩周拍照一次，直至研究結束。將放射照片分為0至6級(表A)。表A.放射照片的分級手術后12周將狗處死，小心地解剖尺骨，固定在10％緩沖福爾馬林中，供組織學分析。正如所預期的，沒有一只對照狗重新橋接缺損處，確認了缺損是一種關鍵的按大小缺損(表B)。而且，不連合明顯持續至研究結束，因為在手術后四周與十二周之間觀察到放射照片中沒有顯著的進展。在3次注射組中，沒有一處缺損在研究結束時重新橋接。不過，作為骨傳導和骨膜反應的結果，在全部狗中都觀察到了新骨誘導作用。一只狗還顯示在不與骨末端連接的缺損中部有骨生成。組織學分析確認新生成骨是完全礦質化的。放射照片評分表明該組狗得分在2與3之間。在7次注射組中，與3次注射組相似，沒有一只狗顯示完全的重新橋接。在缺損區域觀察到骨內與骨膜骨生成。放射照片評分顯示有一只狗的得分高達4。組織學分析確認新生成骨是完全礦質化的，沒有軟骨原基的跡象，提示骨生成已經完成。在最后的14次注射組中，根據X-射線和組織學，八只狗有兩只顯示完全的重新橋接。這兩只動物都顯示良好成型的新生成骨，與兩個尺骨骨末端融合。其他三只狗在缺損區域顯示大量的新骨生成，但是周圍的骨膜沒有完全填充缺損處。另三只狗顯示相對較少的骨生成，是明顯的無響應者。其主要原因可能是相對不加控制地應用供試化合物。愈合骨的組織學分析揭示新骨由小梁狀骨密質組成，其上覆蓋有骨樣縫和活性骨細胞，既有成骨細胞，也有破骨細胞。在新生成骨之間還存在充分發育的骨髓。表B.結果權利要求1.治療患者骨折、骨損傷或骨缺損的方法，該方法包括給患者局部施用治療有效量的EP2受體選擇性激動劑，每天一次約用7天或7天以上。2.權利要求1的方法，其中該激動劑是這樣局部給藥的1)以藥學上可接受的緩沖液的形式直接注射在需要骨生長的部位或附近或者在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近；或者2)借助導管在需要骨生長的部位或附近或者在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近給藥。3.治療患者骨折、骨損傷或骨缺損的方法，該方法包括給患者局部施用治療有效量的EP2受體選擇性激動劑的控釋制劑；其中施用的該激動劑是在該激動劑的不溶性鹽的油狀混懸液中；其中施用的該激動劑是在骨膠制劑中；其中施用的該激動劑是在含有泊洛沙姆的親水性基質中；其中施用的該激動劑是在控釋的生物可降解的脂質囊中；其中施用的該激動劑是在控釋的生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)微粒中；其中施用的該激動劑是在多陰離子多糖制劑中；其中施用的該激動劑是在高粘度液體載體材料或低粘度液體載體材料中；其中施用的該激動劑是在碳酸鹽化磷灰石或羥磷灰石制劑和生物可相容的鈣源中；其中施用的該激動劑是在含有膠原的載體制備物中；或者其中施用的該激動劑是在凝血酶、纖維蛋白或由此衍生的合成肽的制劑中。4.權利要求3的方法，其中該脂質囊是脂質體；該多陰離子多糖是透明質酸或羧甲基纖維素；或者該高粘度液體載體材料是蔗糖乙酸異丁酸鹽。5.權利要求3的方法，其中該激動劑是這樣給藥的，直接注射在需要骨生長的部位或附近或者在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近。6.權利要求1、2或3的方法，其中該EP2受體選擇性激動劑是A)式I化合物式I其前體藥物，或該化合物與該前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分可在碳上獨立地被羥基、(C1-C4)烷基或鹵代任選取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-可被至多四個取代基任選取代，取代基獨立地選自氟代或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中兩次出現的W是彼此獨立的，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧基、硫代、亞磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可在碳上被一至三個氟任選取代；X是五或六元芳族環，可任選地具有一或兩個獨立選自氧、氮和硫的雜原子；所述環可獨立地被鹵代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、或氨甲酰基任選單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；K是一個鍵、(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧基(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基可任選是單不飽和的并且其中K可獨立地被氟、甲基或氯任選單-、二-或三-取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar、Ar1和Ar2各自獨立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分可在一個環如果該部分是單環、或者一個或兩個環如果該部分是二環的碳上被至多三個取代基任選取代，取代基獨立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羥基、硝基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、單-N-或-二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；R1、R2和R3可在碳上獨立地被鹵和羥基任選單-、二-或三-取代；V是一個鍵或(C1-C3)亞烷基，獨立地被羥基或氟任選單-或二-取代；或者B)式II化合物式II其前體藥物或該化合物與該前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中A是SO2或CO；G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亞烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亞烷基、R1R2-氨基、氧基(C1-C6)亞烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亞烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以是單獨存在的并獨立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2與氨基氮原子一起構成五或六元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基可任選地含有氧原子并且可獨立地被至多兩個氧、羥基、(C1-C4)烷基、氟或氯任選地單-、二-或三-取代；B是N或CH；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C4-C8)亞烷基-，所述亞烷基可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，所述亞烷基可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C5)亞烷基-X-，所述亞烷基可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中W的兩次出現是彼此獨立的，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；K是一個鍵、(C1-C9)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧基(C1-C4)亞烷基或氧基(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C9)亞烷基可任選地是單不飽和的，其中若K不是一個鍵，則K可任選地獨立地被氯、氟、羥基或甲基單-、二-或三-取代；M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；Ar是部分飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的獨立地部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的三環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環、二環或三環可任選地在碳上被一或兩個氧代基團取代或者在硫上被一或兩個氧代基團取代；或者Ar是完全飽和的五至七元環，具有一或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；Ar1和Ar2各自獨立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的獨立地部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個稠合的、獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的三環的環，可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環、二環或三環可任選地在碳上被一或兩個氧代基團取代或者在硫上被一或兩個氧代基團取代；所述Ar、Ar1和Ar2部分可任選地在一個環如果該部分是單環、或者一個或兩個環如果該部分是二環、或者一個、兩個或三個環如果該部分是三環的碳或氮上被至多三個取代基取代，每部分的取代基獨立地選自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5獨立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺酰基、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；Ar3、Ar4和Ar5各自獨立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的、獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個稠合的、獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的三環的環，可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環、二環或三環可任選地在碳上被一或兩個氧代基團取代或者在硫上被一或兩個氧代基團取代；所述Ar3、Ar4和Ar5部分可任選地在一個環如果該部分是單環、或者一個或兩個環如果該部分是二環、或者一個、兩個或三個環如果該部分是三環的碳或氮上被至多三個取代基取代，每部分的取代基獨立地選自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51獨立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺酰基、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；W是氧基、硫代、亞磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任選地在碳上被一至三個氟取代；X是五或六元芳族環，可任選地具有一或兩個獨立選自氧、氮和硫的雜原子；所述環可任選地獨立地被鹵代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨甲酰基單-、二-或三-取代；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51在含有烷基、亞烷基、亞烯基或亞炔基部分時，可任選地在碳上獨立地被鹵或羥基單-、二-或三-取代；V和V1各自獨立地是一個鍵、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷硫基、(C1-C4)亞烷氧基、氧基(C1-C4)亞烷基或(C1-C3)亞烷基，可任選地獨立地被羥基或氟單-或二-取代。7.權利要求6的方法，其中式I或式II化合物選自下組7-[(2′-羥甲基-聯苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-{[4-(3-羥甲基-噻吩-2-基)-芐基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-[(2′-氯-聯苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[4-(1-羥基-己基)-芐基1-甲磺酰基-氨基)-庚酸；7-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[5-(1-羥基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；(3-{[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸；5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸；反式-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；反式-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-環己基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-4-基)-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)苯基)-乙酸；(3-(((苯磺酰基-(4-丁基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；其前體藥物或該化合物與該前體藥物的藥學上可接受的鹽。8.權利要求1、2或3的方法，其中該EP2受體選擇性激動劑是7-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸或其藥學上可接受的鹽。9.持續釋放EP2受體選擇性激動劑用的控釋微粒藥物組合物，該組合物包含EP2受體選擇性激動劑和生物可相容的、生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物。10.權利要求9的組合物，其中該EP2受體選擇性激動劑是A)式I化合物式I其前體藥物，或該化合物與該前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分可在碳上獨立地被羥基、(C1-C4)烷基或鹵代任選取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-可被至多四個取代基任選取代，取代基獨立地選自氟代或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中W的兩次出現是彼此獨立的，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧基、硫代、亞磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可在碳上被一至三個氟任選取代；X是五或六元芳族環，可任選地具有一或兩個獨立選自氧、氮和硫的雜原子；所述環可獨立地被鹵代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、或氨甲酰基任選單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；K是一個鍵、(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧基(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基可任選是單不飽和的并且其中K可獨立地被氟、甲基或氯任選單-、二-或三-取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar、Ar1和Ar2各自獨立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分可在一個環如果該部分是單環、或者一個或兩個環如果該部分是二環的碳上被至多三個取代基任選取代，取代基獨立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羥基、硝基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；R1、R2和R3可在碳上獨立地被鹵和羥基任選單-、二-或三-取代；V是一個鍵或(C1-C3)亞烷基，獨立地被羥基或氟任選單-或二-取代；或者B)式II化合物式II其前體藥物或該化合物與該前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中A是SO2或CO；G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亞烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亞烷基、R1R2-氨基、氧基(C1-C6)亞烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亞烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以是單獨存在的并獨立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2與氨基氮原子一起構成五或六元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基可任選地含有氧原子并且可獨立地被至多兩個氧、羥基、(C1-C4)烷基、氟或氯任選地單-、二-或三-取代；B是N或CH；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C4-C8)亞烷基-，所述亞烷基可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，所述亞烷基可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C5)亞烷基-X-，所述亞烷基可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中W的兩次出現是彼此獨立的，所述亞烷基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自可任選地被至多四個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；K是一個鍵、(C1-C9)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧基(C1-C4)亞烷基或氧基(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C9)亞烷基可任選地是單不飽和的并且其中若K不是一個鍵，則K可任選地獨立地被氯、氟、羥基或甲基單-、二-或三-取代；M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；Ar是部分飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者由三個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成是三環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環、二環或三環可任選地在碳上被一或兩個氧代基團取代或者在硫上被一或兩個氧代基團取代；或者Ar是完全飽和的五至七元環，具有一或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；Ar1和Ar2各自獨立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的三環的環，可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環、二環或三環可任選地在碳上被一或兩個氧代基團取代或者在硫上被一或兩個氧代基團取代；所述Ar、Ar1和Ar2部分可任選地在一個環如果該部分是單環、或者一個或兩個環如果該部分是二環或者一個、兩個或三個環如果該部分是三環的碳或氮上被至多三個取代基取代，每部分的取代基獨立地選自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5獨立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺酰基、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；Ar3、Ar4和Ar5各自獨立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環，可任選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的二環的環，各自可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個稠合的獨立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環組成的三環的環，可任選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環、二環或三環可任選地在碳上被一或兩個氧代基團取代或者在硫上被一或兩個氧代基團取代；所述Ar3、Ar4和Ar5部分可任選地在一個環如果該部分是單環、或者一個或兩個環如果該部分是二環、或者一個、兩個或三個環如果該部分是三環的碳或氮上被至多三個取代基取代，每部分的取代基獨立地選自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51獨立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺酰基、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；W是氧基、硫代、亞磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任選地在碳上被一至三個氟取代；X是五或六元芳族環，可任選地具有一或兩個獨立選自氧、氮和硫的雜原子；所述環可任選地獨立地被鹵代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨甲酰基單-、二-或三-取代；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51在含有烷基、亞烷基、亞烯基或亞炔基部分時，可任選地在碳上獨立地被鹵或羥基單-、二-或三-取代；V和V1各自獨立地是一個鍵、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷硫基、(C1-C4)亞烷氧基、氧基(C1-C4)亞烷基或(C1-C3)亞烷基，可任選地獨立地被羥基或氟單-或二-取代。11.權利要求10的組合物，其中式I或式II化合物選自下組7-[(2′-羥甲基-聯苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-{[4-(3-羥甲基-噻吩-2-基)-芐基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-[(2′-氯-聯苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[4-(1-羥基-己基)-芐基1-甲磺酰基-氨基)-庚酸；7-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[5-(1-羥基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；(3-{[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸；5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸；反式-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；反式-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-環己基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-4-基)-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)苯基)-乙酸；(3-(((苯磺酰基-(4-丁基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；其前體藥物或該化合物與該前體藥物的藥學上可接受的鹽。12.權利要求9的組合物，其中該EP2受體選擇性激動劑是7-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；或其藥學上可接受的鹽。13.權利要求9的組合物，其中該組合物被局部給藥在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近。14.權利要求9的組合物，其中該激動劑歷經約7至約28天被釋放。全文摘要本發明涉及包含前列腺素激動劑，具體為EP文檔編號A61K31/553GK1599605SQ02823938公開日2005年3月23日申請日期2002年10月21日優先權日2001年11月30日發明者弗朗西斯·杜蒙,宏金陽,耶索克·金,理查德·W·科斯邁耶,李梅,維什沃斯·M·帕拉爾卡,戴維·D·湯普森申請人:輝瑞產品公司