專利名稱：伊曲康唑結構化乳劑組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種伊曲康唑結構化乳劑組合物及其制備方法，其特征在于它是一種協同組合物，其中包含伊曲康唑、脂肪酸甘油三酯、張力調節劑及水。與上市的伊曲康唑品種相比，具有持續釋放、毒副反應小等優點。
背景技術：
伊曲康唑為第二代三唑類合成抗真菌藥，其膠囊劑和口服液早已應用于臨床。伊曲康唑注射劑的問世，給深部真菌感染治療增加了新的選擇。
主要成分伊曲康唑化學名稱(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮分子式C35H38Cl2N8O4分子量705.64結構式 伊曲康唑注射液靜脈給藥后分布于各體液和腎、肝、骨、胃、脾以及肌肉等組織中，一些真菌易感染的部位如皮膚、皮脂、肺以及女性生殖道等濃度較高，因蛋白結合率高和藥物的親脂性而使其在組織中能保留數天。此外，角質層和毛發中亦有少量分布，乳汁中僅有微量。伊曲康唑主要在肝臟經CYP3A4(肝細胞代謝酶細胞色素P450的一種基因亞型)代謝，主要代謝產物為具有活性的羥基伊曲康唑，主要經膽汁和尿排泄。
伊曲康唑注射液的不良反應有消化道不良反應，血清肌酐增加，斑丘疹、蕁麻疹等皮疹，水腫，中樞神經系統反應，值得注意的是，伊曲康唑注射液可導致肝臟損傷和心臟衰竭。動物試驗表明，它對心肌具有負性肌力作用。
本發明為水包油型結構化乳劑，毒性低、粒徑小，尤其適合于靜脈給藥，也可以局部外用或口服使用。因為產品在不顯著損失伊曲康唑活性且不破壞乳劑穩定性的條件下，除菌過濾或濕熱滅菌，所以使本發明組合物的無菌化得到了保障。本發明組合物也具有較長的貨架期，適于穩定的市售產品。
檢索國內外相關文獻，未見有用本發明提供的配方及制備方法制備伊曲康唑結構化乳劑的報道。

發明內容
本發明公開了一種伊曲康唑結構化乳劑組合物及其制備方法，其特征在于它是一種協同組合物，其中包含伊曲康唑、脂肪酸甘油三酯、張力調節劑及水。其中每1g脂肪酸甘油三酯含有0.01-0.5g磷脂或poloxamer188中的一種或兩種；脂肪酸甘油三酯選自油中的一種或多種，如豆油、蓖麻油、紅花油、茶油、橄欖油及中鏈甘油三酯的油相(最高30％w/v組合物)；還可以含有穩定劑，穩定劑可以是膽固醇、脂肪酸(碳原子從6-20)或其鈉鹽，膽酸或脫氧膽酸及其鈉鹽，在體系中的重量比為0.1-1.5％，如油酸、癸酸等。張力調節劑包括甘油、甘露醇、葡萄糖中的一種或兩種；磷脂選自大豆磷脂或蛋黃磷脂。
伊曲康唑結構化乳劑，其制備方法包括1)將伊曲康唑分散在油相中，混合均勻；2)將張力調節劑溶解在水相中，混合均勻；3)將乳化劑分散在水相中，混合均勻；4)調節水相PH至大約8-11；5)在攪拌條件下，將油相加入到水相中，得到粗結構化乳劑；6)將粗結構化乳劑均質至粒徑小于1.0微米；過濾，在氮氣氣氛下將均質過的結構化乳劑填充到玻璃容器中，關閉玻璃容器，封閉關閉的玻璃容器，并通過高壓滅菌無菌化封閉的填充玻璃容器，無菌灌裝即得。
其中油相或水相或兩相在乳化過程中維持在最高溫度75℃。
伊曲康唑結構化乳劑，其給藥途徑包括口服、局部用藥和肌肉或血管注射。
在本發明的主要實施方案中，伊曲康唑分散在油相中，伊曲康唑粉末被油包覆。用作乳化劑的卵磷脂分散在水相中。
本發明將通過實施例的方式加以闡述。這些實施例僅僅是說明性，絕不是用來限制本實施例一伊曲康唑(0.5％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化劑純化卵磷脂(1.2％w/v)；張力調節劑丙三醇(2.25％w/v)和水(適量至100％(體積))。
通過下述方法制備本發明通過將伊曲康唑分散在植物油中；通過向水中加入丙三醇制備水相；接著將純化卵磷脂分散在水相中；調節水相PH至10.0；在攪拌條件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳劑；均化粗的乳劑至粒徑低于1微米；通過低于1微米過濾膜過濾，在氮氣氣氛下加入到玻璃容器中，關閉玻璃容器，封閉關閉的玻璃，通過高壓滅菌對封閉的填充容器進行無菌化處理。
實施例二伊曲康唑(0.5％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化劑純化卵磷脂(1.0％w/v)，poloxamer188(1.0％w/v)；張力調節劑丙三醇(2.0％w/v)和水(適量至100％(體積))。
通過下述方法制備本發明通過將伊曲康唑分散在植物油中；通過向水中加入丙三醇制備水相；接著將純化卵磷脂和poloxamer188(分散在水相中；調節水相PH至10.0；在攪拌條件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳劑；均化粗的乳劑至粒徑低于1微米；通過低于1微米過濾膜過濾，在氮氣氣氛下加入到玻璃容器中，關閉玻璃容器，封閉關閉的玻璃，通過高壓滅菌對封閉的填充容器進行無菌化處理。
實施例三伊曲康唑(0.8％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化劑純化卵磷脂(1.0％w/v)，poloxamer188(1.0％w/v)；張力調節劑丙三醇(2.8％w/v)；油酸(0.5％w/v)和水(適量至100％(體積))。
通過下述方法制備本發明通過將伊曲康唑和油酸分散在植物油中；通過向水中加入丙三醇制備水相；接著將純化卵磷脂和poloxamer188(分散在水相中；調節水相PH至10.0；在攪拌條件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳劑；均化粗的乳劑至粒徑低于1微米；通過低于1微米過濾膜過濾，在氮氣氣氛下加入到玻璃容器中，關閉玻璃容器，封閉關閉的玻璃，通過高壓滅菌對封閉的填充容器進行無菌化處理。
實施例四伊曲康唑(0.5％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化劑純化卵磷脂(1.2％w/v)；膽固醇0.6％；張力調節劑丙三醇(2.25％w/v)和水(適量至100％(體積))。
通過下述方法制備本發明通過將伊曲康唑和膽固醇分散在植物油中；通過向水中加入丙三醇制備水相；接著將純化卵磷脂分散在水相中；調節水相PH至10.0；在攪拌條件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳劑；均化粗的乳劑至粒徑低于1微米；通過低于1微米過濾膜過濾，在氮氣氣氛下加入到玻璃容器中，關閉玻璃容器，封閉關閉的玻璃，通過高壓滅菌對封閉的填充容器進行無菌化處理。
實施例五伊曲康唑(0.8％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化劑純化卵磷脂(1.0％w/v)；poloxamer188(1.0％w/v)；膽固醇0.6％；張力調節劑丙三醇(2.5％w/v)和水(適量至100％(體積))。
通過下述方法制備本發明通過將伊曲康唑和膽固醇分散在植物油中；通過向水中加入丙三醇制備水相；接著將純化卵磷脂和poloxamer188分散在水相中；調節水相PH至10.0；在攪拌條件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳劑；均化粗的乳劑至粒徑低于1微米；通過低于1微米過濾膜過濾，在氮氣氣氛下加入到玻璃容器中，關閉玻璃容器，封閉關閉的玻璃，通過高壓滅菌對封閉的填充容器進行無菌化處理。
藥效實驗我們研究了由本發明方法制備的乳劑的毒性情況，其中以添加伊曲康唑和純化卵磷脂的模式為變量。根據具體實施例的方法制備的乳劑毒性反映見下表

在工藝的制備過程中，考察卵磷脂分散在油相還是水相，進行了小鼠、大鼠和狗中毒性研究。毒性研究清楚地表明，由本發明方法制得的乳劑是一種協同組合物。
實施例I結構化乳劑的處方量為1)伊曲康唑 1.0g2)豆油 40.0g3)純化卵磷脂 2.4g4)丙三醇 4.5g5)油酸 1.0g
6)氫氧化鈉適量，調節pH10.0，加水適量，至200ml。
利用空氣噴射研磨機微粉化伊曲康唑粉末，得到粒徑范圍小于10微米粉末。
通過將1g伊曲康唑(微粉化)分散在40g豆油中，制備油相。
通過將4.5g丙三醇加入到150ml水中，然后再分散在2.4g卵磷脂中，制備水相。利用氫氧化鈉水溶液調節pH至10.0。
在高速攪拌下，將上述制得的油相加入到水相中。利用水將體積調至200ml。將形成的乳劑穿過高壓均勻器。重復均勻處理，用激光粒度儀檢測，50％粒徑為0.3μm。
根據實施例I給出的詳細步驟，將獲得的無菌產品進行毒性研究，結果沒有產生心臟毒性征兆。由此可見，將純化卵磷脂加入到水相，是本發明所推薦的。
實施例II結構化乳劑的處方量為1)伊曲康唑 1.0g2)豆油 40.0g3)純化卵磷脂 2.4g4)丙三醇 4.5g5)油酸 1.0g6)氫氧化鈉適量，調節pH10.0，加水適量，至200ml。
利用空氣噴射研磨機微粉化伊曲康唑粉末，得到粒徑范圍小于10微米粉末。
通過將1g伊曲康唑(微粉化)、2.4g卵磷脂和4.5g丙三醇分散到150ml pH至10.0水中，攪拌均勻，加入到40g豆油中，在高速攪拌下，將上述制得的油相加入到水相中。利用水將體積調至200ml。將形成的乳劑穿過高壓均勻器。重復均勻處理，用激光粒度儀檢測，50％粒徑為0.3μm。
根據實施例II給出的詳細步驟，將獲得的無菌產品進行毒性研究，結果產生心臟毒性征兆。由此可見，將伊曲康唑和純化卵磷脂加入到水相，不是本發明所推薦的。
實施例III結構化乳劑的處方量為1)伊曲康唑1.0g
2)豆油 40.0g3)純化卵磷脂 2.4g4)丙三醇 4.5g5)油酸 1.0g6)氫氧化鈉適量，調節pH 10.0，加水適量，至200ml。
利用空氣噴射研磨機微粉化伊曲康唑粉末，得到粒徑范圍小于10微米粉末。
通過將1g伊曲康唑(微粉化)和2.4g卵磷脂分散在40g豆油中，制備油相。
通過將4.5g丙三醇加入到150ml水中。利用氫氧化鈉水溶液調節pH至10.0。
在高速攪拌下，將上述制得的油相加入到水相中。利用水將體積調至200ml。將形成的乳劑穿過高壓均勻器。重復均勻處理，用激光粒度儀檢測，50％粒徑為0.3μm。
根據實施例III給出的詳細步驟，將獲得的無菌產品進行毒性研究，結果產生心臟毒性征兆。由此可見，將純化卵磷脂加入到油相，不是本發明所推薦的。
在本發明方法中結果發現，當伊曲康唑懸浮在油相中時，則觀察不到這些征兆。這可能是因為乳劑油滴和Kuppfer細胞引起的油罐效應(reservoir effect)。這種低釋放速度會導致注射乳劑后血漿中存在單體伊曲康唑，從而降低毒性。
伊曲康唑分散在油相及卵磷脂分散在水相中的觀察結果表明，毒性很低的乳劑在油滴與伊曲康唑之間具有很強的相互作用。因此，伊曲康唑乳劑可被認為是單體形式的伊曲康唑的儲罐，而且由于制劑穩定性高，所以只要少量的游離伊曲康唑就可以持續釋放。單體形式的伊曲康唑可以穩定地與真菌細胞麥角固醇結合，而對宿主哺乳動物細胞的膽固醇惰性，因此造成的毒性較低。在常規的伊曲康唑制劑中，游離伊曲康唑在血漿中的高釋放水平會導致循環中存在自身關聯的低聚體。這些低聚體與含有宿主細胞膜的膽固醇相互作用，從而導致較高的毒性。這就解釋了與常規制劑相比，本發明伊曲康唑乳劑毒性低的原理。
權利要求
1.一種伊曲康唑結構化乳劑組合物及其制備方法，其特征在于它是一種協同組合物，其中包含伊曲康唑、脂肪酸甘油三酯、張力調節劑及水。
2.根據權利要求1的伊曲康唑結構化乳劑，其中每1g脂肪酸甘油三酯含有0.01-0.5g磷脂或poloxamer188中的一種或兩種。
3.根據權利要求1的脂肪酸甘油三酯選自油中的一種或多種，如豆油、蓖麻油、紅花油、茶油、橄欖油及中鏈甘油三酯的油相(最高30％w/v組合物)。
4.根據權利要求1的結構化乳劑，還可以含有穩定劑，穩定劑可以是膽固醇、脂肪酸或其鈉鹽，膽酸或脫氧膽酸及其鈉鹽，在體系中的重量比為0.1-2.5％。
5.根據權利要求1的張力調節劑，包括甘油、甘露醇、葡萄糖中的一種或兩種。
6.根據權利要求2中的磷脂，選自大豆磷脂或蛋黃磷脂。
7.根據權利要求4中的分散于油中的穩定劑，是脂肪酸碳原子從6-20中的一種或多種。如油酸、癸酸等。
8.根據權利要求1的結構化乳劑，其制備方法如下將伊曲康唑分散在油相中，伊曲康唑粉末被油包覆，用作乳化劑的卵磷脂分散在水相中。具體制備方法包括1)將伊曲康唑分散在油相中，混合均勻；2)將張力調節劑溶解在水相中，混合均勻；3)將乳化劑分散在水相中，混合均勻；4)調節水相PH至大約8-11；5)在攪拌條件下，將油相加入到水相中，得到粗結構化乳劑；6)將粗結構化乳劑均質至粒徑小于1.0微米；7)過濾，在氮氣氣氛下將均質過的結構化乳劑填充到玻璃容器中，關閉玻璃容器，封閉關閉的玻璃容器，并通過高壓滅菌無菌化封閉的填充玻璃容器，無菌灌裝即得。
9.根據權利要求8中的制備方法，其中油相或水相或兩相在乳化過程中維持的最高溫度不超過75℃。
10.根據權利要求1的伊曲康唑結構化乳劑，其給藥途徑包括口服、局部用藥、肌肉或靜脈注射。
全文摘要
本發明公開了一種伊曲康唑結構化乳劑組合物及其制備方法，其特征在于它是一種協同組合物，其中包含伊曲康唑、脂肪酸甘油三酯、張力調節劑及水。與上市的伊曲康唑品種相比，具有持續釋放、毒副反應小等優點。
文檔編號A61K9/107GK1634064SQ200410098418
公開日2005年7月6日 申請日期2004年12月10日 優先權日2004年12月10日
發明者張文芳 申請人:張文芳