專利名稱：黃芩甙滴眼液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及眼用藥品及其制備方法，特別是黃芩甙滴眼液及其制備方法。
背景技術：
黃芩為唇形科植物Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根。為傳統中藥。具有清熱、噪濕、解毒、止血安胎的功能。主要化學成分為含多種黃酮類衍生物，其中主要是黃芩甙與漢黃芩甙。黃芩甙為中藥黃芩干燥根提取的主要有效成分之一，有較豐富的資源。近年來國內外對黃芩的成分、藥理等方面進行了深入的研究，其藥理作用主要體現在以下幾個方面1、抗氧化作用。從黃芩提取的黃芩甙元、黃芩甙、漢黃芩素對紫外線照射產生的氧化作用有明顯的抑制作用，比較幾種黃芩成分對光照射卵磷脂膜產生的脂質過氧化的影響，發現黃芩甙的效應最大，接近于黃芩。通過比較抑制共軛二烯效應的作用，顯示黃芩甙抑制效應接近于黃芩，并顯著大于黃芩甙元和漢黃芩素。2、抗腫瘤作用 黃芩在中醫臨床上已被用于肝癌、肺癌以及直腸癌等的治療。其作用包含以下幾個方面①抗突變；②清除氧自由基，減少加合物的形成。③恢復血小板介導凝血功能，分析顯示黃芩甲醇提取物的主要成分為黃芩甙，可起到抗腫癌和預防腫癌轉移的作用。(見黃芩藥理研究的新進展-科研天地-中藥網-www.cmn365.com)3、黃芩甙、黃芩甙元對豚鼠離體氣管過敏性收縮及整體動物過敏性氣喘均有緩解作用，并與麻黃堿表現協同；對豚鼠被動性皮膚過敏反應、組織胺皮膚反應亦表現抑制。4、有較廣的抗菌譜，對痢疾桿菌、白喉桿菌、綠膿桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌以及腦膜炎球菌等有抑制作用；對鉤端螺旋體，流感病毒PR8株以及多種皮膚致病性真菌亦有抑制作用。5、有解熱、降壓、利尿、鎮靜以及利膽、緩解腸管痙攣作用。基于以上藥理作用特點，黃芩在臨床上得到了廣泛的應用①治療小兒肺炎；②治療小兒菌痢；③治療病毒性肝炎；④治療急性胰腺炎等。(參考文獻當代中醫網—認識黃芩)目前，市場上用的最多的眼類藥物是喹諾酮類藥滴眼液，如氧氟沙星滴眼液、鹽酸環丙沙星滴眼液、諾氟沙星滴眼液、左氧氟沙星滴眼液等，盡管這類藥物在抗眼部感染方面療效顯著，但隨著這類藥物的廣泛應用，細菌耐藥性成為這類藥物面臨的一嚴重問題；另外喹諾酮類藥物在兒童中的應用一直是臨床關注的問題，本類藥物在幼齡動物中引起的軟骨損害限制了兒童患者的使用，目前多數學者認為，本類藥物不宜常規用于各種小兒感染。(見參考獻中華內科雜志1999年第1期氟喹諾酮類藥物臨床應用進展)。

發明內容
本發明的目的正是為了克服上述現有技術中的不足之處而提供一種來源豐富、易得、療效高、對眼部基本無刺激、基本無毒副作用、且可避免發生喹諾酮類藥物細菌耐藥性的滴眼藥物及其制備方法。
本發明的目的是這樣實現一種黃芩甙滴眼液，在1000ml的溶液中，其配方為(1)黃芩甙且重量為20～60g；(2)含藥用附加劑增溶劑10～25％，且體積為10～60ml、等滲調節劑且重量為2.87～15g、抗氧劑且重量為0.1～1.5g、螯合劑且重量為0.1～5g、抑菌劑且重量為0.01～0.23g、增稠劑且重量為0.5～2g；(3)注射用水加至1000ml。
上述配方中的藥用附加劑為(1)增溶劑可以是氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉；(2)等滲調節劑可以是氯化鈉、硼酸或硼砂；(3)抗氧劑可以是焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或L-半胱氨酸鹽酸鹽；(4)螯合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸鉀；(5)抑菌劑可以是硫柳汞、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯；(6)增稠劑可以甲基纖維素M450或透明質酸鈉。
本發明制備黃芩甙滴眼液的方法是按配方稱取增稠劑于150ml～250ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.01～0.05％的活性碳，在50～70℃下攪拌10～20分鐘，冷至室溫，用0.45～1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、抗氧劑加入50～70％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態下滴加10～25％的增溶劑水溶液直至主藥溶解；按配方量加入抗氧劑、螯合劑、抑菌劑、等滲調節劑并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.01～0.05％的針用活性碳，在50～70℃下攪拌10～20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.45～1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結果加制備溶液調節其含量在標示量的范圍之內，并調節pH值在5.0-7.0的范圍內，溶液用0.22μm的濾膜反復抽濾直至澄明為止；溶液在充氮氣條件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質量，加外包裝，即得成品。
黃芩甙作為制備治療結膜炎、角膜炎、沙眼、麥粒腫滴眼液藥品的應用，一次1～2滴，一日3～5次。
本發明與現有技術相比具有如下優點采用瓊脂二倍稀釋法測定黃芩甙滴眼液對100株臨床分離致病菌的體外抗菌活性，結果表明黃芩甙滴眼液體外對所試金黃色葡萄球菌等革蘭陽性球菌的抗菌作用較強，MIC范圍為0.12mg/ml-15mg/ml；黃芩甙滴眼液(6％)對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、粘質沙雷菌、產氣腸桿菌、聚團腸桿菌、鮑曼不動桿菌和陰溝腸桿菌的MIC值值多為30mg/ml，對銅綠假胞菌、枸椽酸桿菌的MIC值多為15mg/ml。黃芩甙滴眼液(6％)對實驗家兔金黃色葡萄球菌引起的結膜炎的療效試驗表明黃芩甙滴眼液(6％)對家兔金黃色葡萄球菌性結膜炎療效顯著，黃芩甙滴眼液(6％)在給藥3天和4天后，病變總評分與模型組比較均有非常顯著性差異(P＜0.01)；陽性對照藥鹽酸環丙沙星滴眼液在給藥2、3、4、5天的治療作用與模型組比較均有非常顯著性差異(P＜0.01)，在給藥第6天后家兔眼病變總評分與模型組比較有顯著性差異(P＜0.05)。三種濃度(6％、3％、2％)的黃芩甙滴眼液對所試菌株的體外抗菌作用基本一致，無顯著差異。
具體實施例方式本發明以下將結合實施例作進一步詳述實施例1.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質黃芩甙 20g 25％氫氧化鈉溶液10ml氯化鈉 6g 亞硫酸鈉0.1g乙二胺四乙酸鈉 0.1g硫柳汞 0.01g甲基纖維素M450 0.5g注射用水加至1000ml制備方法按配方稱取甲基纖維素M450于150ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.01％的活性碳，在50℃下攪拌10分鐘，冷至室溫，用0.45μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、亞硫酸鈉加入50％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態下滴加25％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入乙二胺四乙酸鈉、硫柳汞、氯化鈉并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.01％的針用活性碳，在50℃下攪拌10分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.45μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結果加制備溶液調節其含量在標示量的范圍之內，并調節pH值在5.0，溶液用0.22μm的濾膜反復抽濾直至澄明為止；溶液在充氮氣條件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質量，加外包裝，即得成品。
實施例2.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質黃芩甙 20g 10％氫氧化鈉溶液20ml氯化鈉 9g焦亞硫酸鈉 0.5g亞硫酸鈉0.1g 乙二胺四乙酸鈉 0.5g硫柳汞 0.05g 甲基纖維素M450 1g注射用水加至1000ml制備方法按配方稱取甲基纖維素M450于200ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.05％的活性碳，在60℃下攪拌20分鐘，冷至室溫，用0.8μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入60％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態下滴加10％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硫柳汞、氯化鈉并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.05％的針用活性碳，在60℃下攪拌20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.8μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結果加制備溶液調節其含量在標示量的范圍之內，并調節pH值在7.0，溶液用0.22μm的濾膜反復抽濾直至澄明為止；溶液在充氮氣條件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質量，加外包裝，即得成品。
實施例3.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質黃芩甙 30g 20％氫氧化鈉溶液 14ml硼酸 10.54g硼砂 2.87g焦亞硫酸鈉 0.1g L-半胱氨酸鹽酸鹽 0.1g檸檬酸鈉 5g尼泊金甲酯 0.23g尼泊金丙酯 0.11g 透明質酸鈉 2g注射用水加至 1000ml制備方法按配方稱取于透明質酸鈉150ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.02％的活性碳，在70℃下攪拌15分鐘，冷至室溫，用1μm濾膜濾過得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入70％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態下滴加20％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入L半胱氨酸鹽酸鹽、檸檬酸鈉、、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硼酸、硼砂并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.02％的針用活性碳，在70℃下攪拌15分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結果加制備溶液調節其含量在標示量的范圍之內，并調節pH值在5.5，溶液用0.22μm的濾膜反復抽濾直至澄明為止；溶液在充氮氣條件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質量，加外包裝，即得成品。
實施例4.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質黃芩甙30g 15％氫氧化鈉溶液20ml硼酸 10.54g 硼砂2.87g焦亞硫酸鈉0.75g 亞硫酸鈉0.75g乙二胺四乙酸鈉0.5g尼泊金甲酯 0.23g尼泊金丙酯0.11g 透明質酸鈉 2g注射用水加1000ml制備方法按配方稱取于透明質酸鈉180ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.05％的活性碳，在50℃下攪拌20分鐘，冷至室溫，用0.8μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入65％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態下滴加15％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硼酸、硼砂并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.05％的針用活性碳，在50℃下攪拌20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.8μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結果加制備溶液調節其含量在標示量的范圍之內，并調節pH值在6.0，溶液用0.22μm的濾膜反復抽濾直至澄明為止；溶液在充氮氣條件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質量，加外包裝，即得成品。
實施例5.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml中有下列物質黃芩甙40g 10％碳酸鉀溶液 30ml硼酸 10.54g 硼砂 2.87g焦亞硫酸鈉1.5g檸檬酸鉀 4.4g尼泊金甲酯0.23g 尼泊金丙酯 0.11g透明質酸鈉1g 注射用水加至 1000ml
制備方法按配方稱取于透明質酸鈉250ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.01％的活性碳，在65℃下攪拌15分鐘，冷至室溫，用1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入60％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態下滴加10％的碳酸鉀溶液直至主藥溶解；按配方量加入檸檬酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硼酸、硼砂并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.01％的針用活性碳，在65℃下攪拌15分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結果加制備溶液調節其含量在標示量的范圍之內，并調節pH值在6.5，溶液用0.22μm的濾膜反復抽濾直至澄明為止；溶液在充氮氣條件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質量，加外包裝，即得成品。
實施例6-.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質黃芩甙 60g15％碳酸鈉溶液 60ml氯化鈉 15g焦亞硫酸鈉 1.0g亞硫酸鈉0.75g 乙二胺四乙酸鈉 0.5g硫柳汞 0.05g 透明質酸鈉 2g注射用水加至1000ml制備方法按配方稱取于透明質酸鈉250ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.05％的活性碳，在70℃下攪拌20分鐘，冷至室溫，用1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入50％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態下滴加15％的碳酸鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硫柳汞、氯鈉并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.05％的針用活性碳，在70℃下攪拌20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結果加制備溶液調節其含量在標示量的范圍之內，并調節pH值在7.0，溶液用0.22μm的濾膜反復抽濾直至澄明為止；溶液在充氮氣條件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質量，加外包裝，即得成品。
實施例7.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml中有下列物質黃芩甙60g 25％氫氧化鈉溶液 20ml氯化鈉9g焦亞硫酸鈉1.5g亞硫酸鈉0.1g乙二胺四乙酸鈉 0.8g硫柳汞 1g 甲基纖維素M450 1.5g注射用水加至1000ml制備方法按配方稱取于甲基纖維素M450220ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.04％的活性碳，在70℃下攪拌18分鐘，冷至室溫，用1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入70％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態下滴加25％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硫柳汞、氯化鈉并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.04％的針用活性碳，在70℃下攪拌18分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.8μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結果加制備溶液調節其含量在標示量的范圍之內，并調節pH值在7.0，溶液用0.22μm的濾膜反復抽濾直至澄明為止；溶液在充氮氣條件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質量，加外包裝，即得成品實施例8.黃芩甙作為制備治療結膜炎、角膜炎、沙眼、麥粒腫滴眼液藥品的應用，是將實施例1-7所制得的滴眼液，一次1～2滴，一日3～5次。
權利要求
1.一種黃芩甙滴眼液，在1000ml的溶液中，其配方組成的特征在于1.1黃芩甙且重量為20～60g；1.2藥用附加劑為增溶劑10～25％，且體積為10～60ml；等滲調節劑且重量為2.87～15g；抗氧劑且重量為0.1～1.5g、螯合劑且重量為0.1～5g；抑菌劑且重量為0.01～0.23g；增稠劑且重量為0.5～2g；1.3注射用水加至1000ml。
2.根據權利要求1所述一種黃芩甙滴眼液，其特征在于配方中的藥用附加劑為2.1增溶劑可以是氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉；2.2等滲調節劑可以是氯化鈉、硼酸或硼砂；2.3抗氧劑可以是焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或L-半胱氨酸鹽酸鹽；2.4螯合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸鉀；2.5抑菌劑可以是硫柳汞、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯；2.6增稠劑可以甲基纖維素M450或透明質酸鈉。
3.一種制備權利要求1黃芩甙滴眼液的方法，其特征在于按配方稱取增稠劑于150ml～250ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.01～0.05％的活性碳，在50～70℃下攪拌10～20分鐘，冷至室溫，用0.45～1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、抗氧劑加入50～70％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態下滴加10～25％的增溶劑水溶液直至主藥溶解；按配方量加入抗氧劑、螯合劑、抑菌劑、等滲調節劑并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.01～0.05％的針用活性碳，在50～70℃下攪拌10～20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.45～1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結果加制備溶液調節其含量在標示量的范圍之內，并調節pH值在5.0～7.0的范圍內，溶液用0.22μm的濾膜反復抽濾直至澄明為止；溶液在充氮氣條件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質量，加外包裝，即得成品。
4.黃芩甙作為制備治療結膜炎、角膜炎、沙眼、麥粒腫滴眼液藥品的應用。
全文摘要
本發明涉及一種來源豐富、易得、療效高、對眼部基本無刺激、基本無毒副作用、且可避免發生喹諾酮類藥物細菌耐藥性的藥物黃芩甙滴眼液及其制備方法。其主藥是從天然藥材黃芩干燥根中提取的主要成分—黃芩甙，純度較高，可使該中藥制劑采用化學藥品眼用制劑的制備方法進行制備，該滴眼液對眼部致病菌抗菌作用較強，適用于各類人群。
文檔編號A61K31/7042GK1411815SQ0213378
公開日2003年4月23日 申請日期2002年9月20日 優先權日2002年9月20日
發明者張羽 申請人:成都圣奧醫藥科技開發有限公司