專利名稱：丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種丙泊酚的衍生物，具體講是一種丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物，以及其制備方法和在藥學(xué)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
丙泊酚(Propofol )，化學(xué)名稱為2，6_ 二異丙基苯酚，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的全身麻醉誘導(dǎo)、維持及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)的鎮(zhèn)靜藥物，具有起效快，代謝失活快的特點(diǎn)。該化合物為烷基酚的衍生物，具有高脂溶性，室溫下為油狀，不溶于水。該化合物于1977年由Kay和Rolly首次報(bào)道了用于麻醉誘導(dǎo)的臨床試驗(yàn)，但因其制劑因在臨床應(yīng)用中存在的問題而被淘汰。自1983年改為了目前臨床上仍在使用的含1% 的丙泊酚、10%大豆油、2. 25%甘油和1.洲純化卵磷脂的乳劑，即一種含藥的脂肪乳，在許多國(guó)家至今都在廣泛應(yīng)用于臨床。但該制劑在臨床應(yīng)用中依然存在問題。除產(chǎn)生與藥物劑量相關(guān)的血壓下降、心率減慢、呼吸暫停等藥理學(xué)的不良反應(yīng)外，其它的不良反應(yīng)主要是與其以脂肪乳劑作為載體有關(guān)，如引起注射部位疼痛、血栓性靜脈炎、高脂血癥、潛在的致命性細(xì)菌感染、長(zhǎng)期輸注時(shí)輸液管線的破裂和堵塞、過敏反應(yīng)以及丙泊酚輸注綜合征(propofol infusion syndrome)等。為此，尋找水溶性的丙泊酚類似物和/或水溶性丙泊酚化合物的前藥是主要研究方向之一，并以水溶性丙泊酚化合物的前藥最有前景。4-磷酰基二鈉鹽-2，6- 二異丙基苯酚丁酸酯，即丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽，是已在公開號(hào)為CN101885735A等文獻(xiàn)中有報(bào)道的丙泊酚水溶性前體藥物，可通過如靜脈注射等靜脈途徑或如口服等非靜脈途徑給藥，在生物體內(nèi)能很快釋放出丙泊酚而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用。但由于該二鈉鹽的吸濕性較強(qiáng)，導(dǎo)致了難以控制其水分含量及制定其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并還帶來了大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)上的困難。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況，本發(fā)明首先提供了一種丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物， 并進(jìn)一步提供了該水合物的制備方法及其在藥學(xué)中的應(yīng)用。本發(fā)明的丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物，結(jié)構(gòu)如式(I)所示，式中的X為 Γιο的整數(shù)。
權(quán)利要求
1.丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物，結(jié)構(gòu)如式(I )所示，式中的X為廣10的整數(shù)，
2.如權(quán)利要求1所述的丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物，其特征是所說式(I) 結(jié)構(gòu)中的χ為廣6的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求1所述的丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物，其特征是所說式(I) 結(jié)構(gòu)中的x=10。
4.權(quán)利要求1所述的丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物的制備方法，其特征是將丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽用水充分溶解后，加入藥學(xué)中允許使用的水溶性有機(jī)溶劑，析出晶體并分離，于<80°C條件下干燥至恒重，即得相應(yīng)的水合物產(chǎn)品，所說的藥學(xué)中允許使用的水溶性有機(jī)溶劑為CV3的醇、丙酮、N, N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜中的至少一種。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是溶解時(shí)所說丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽的重量與水及水溶性有機(jī)溶劑體積的比例關(guān)系為Ig:(廣5ml) (5飛Oml)。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是溶解時(shí)所說丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽的重量與水及水溶性有機(jī)溶劑體積的比例關(guān)系為lg:2ml :15ml。
7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是由溶劑中析出并分離得到的析出晶體在室溫飛0°C溫度條件下干燥至恒重。
8.權(quán)利要求1所述的丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物的制備方法，其特征是將丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽與藥學(xué)中允許使用的水溶性有機(jī)溶劑混合后，加入水并在 ^ 80°C條件下加熱使所說的二鈉鹽完全溶解，然后冷卻析出晶體并分離，于< 80°C條件下干燥至恒重，即得相應(yīng)的水合物產(chǎn)品。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是所說的水溶性有機(jī)溶劑為異丙醇或丙酮， 丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽的重量與水及水溶性有機(jī)溶劑體積的比例關(guān)系與權(quán)利要求5或權(quán)利要求6的方式相同。
10.權(quán)利要求1至3之一所述的丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物在作為經(jīng)靜脈或靜脈外途徑對(duì)動(dòng)物或人產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用的中樞抑制性藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
丙泊酚羥基酸酯的磷酸酯二鈉鹽水合物及其制備方法和應(yīng)用。所說該水合物的結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示，式中的x為1~10的整數(shù)。該水合物在血漿中可迅速釋放出具有鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用的丙泊酚，且不易吸潮，穩(wěn)定性好，質(zhì)量易控，滿意地解決了目前該磷酸酯二鈉鹽化合物因吸濕性強(qiáng)導(dǎo)致的難以控制其水分含量和制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的問題，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。(Ⅰ)
文檔編號(hào)A61K31/661GK102391305SQ20111026394
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月8日
發(fā)明者劉進(jìn), 張文勝, 楊俊 申請(qǐng)人:四川大學(xué)華西醫(yī)院