專利名稱：含有透明質酸鈉的防粘連顆粒劑和粉霧劑及其制作方法
技術領域：
本發明屬于藥品技術領域，是一種預防和治療外科手術后組織粘連的顆粒劑和粉霧劑。粘連常發生于腹腔、婦科、骨科、心胸外科和矯形外科手術之后，可導致嚴重的臨床并發癥，如腸梗阻、腹腔和盆腔痛疼、不育癥等，增加了再次手術的困難，而且可能發生進一步的并發癥。目前預防粘連主要通過兩個途徑提高手術技巧和使用輔助劑。提高手術技巧包括減少直接手術，減少手術過程中的創傷和避免體內導入異物。通過提高手術技巧在一定程度上起到減少粘連的作用，但由于它的局限性，并不能有效地預防粘連。輔助劑又分藥物和隔離劑，以前曾應用的藥物如透明質酸酶、鏈激酶、尿激酶、布洛芬、地塞米松等，以及隔離劑如右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羧甲基纖維素鈉(CMC)等，雖取得一定效果，但仍未有一種療效確切的方法來防止術后組織粘連。透明質酸鈉(英文Sodium Hyaluronate，又稱玻璃酸鈉)特殊的流體動力學特性，使它具有高度粘彈性、可塑性、滲透性和良好的生物相溶性。使用透明質酸鈉防止術后組織粘連，能夠使粘連的發生率大大降低。國內外的動物實驗及臨床資料證明透明質酸鈉是有效的防粘連劑。
透明質酸鈉是由(1→3)-2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-葡萄糖-(1→4)-O-D-葡萄糖醛酸的雙糖重復單位所組成的一種線性聚陰離子多糖。作為人體生理所必需的物質，它廣泛存在于動物的各種組織中，包括結締組織、皮膚、軟骨、眼玻璃體和滑液等。透明質酸鈉和組織纖維蛋白結合構成具有粘彈性、保護性、潤滑性和穩定性的基質，細胞鑲嵌其中，具有填充細胞空間、穩定細胞結構、覆蓋細胞和保護細胞的作用。透明質酸鈉分子量可達4百萬至5百萬道爾頓，在水溶液中，以無規則螺旋形式存在，有很大的分子容積，在低濃度下(＜0.01％)能夠交織纏繞并互相透入，使其具有特定的流變學特性。透明質酸鈉防止術后組織粘連的機理可歸納為①溶解后形成多分子網絡結構，將受傷組織與正常漿膜分離，起到空間阻隔作用和潤滑作用，減少摩擦；②抑制出血和滲出，減少能形成永久粘連骨架的血塊數量，抑制蛋白沉著；③抑制術后炎癥細胞遷移和吞噬作用，抑制血小板的沉積，促進傷口愈合；④刺激漿膜細胞的生長和分化，使創傷漿膜達到生理性修復。此外，透明質酸鈉顆粒劑和粉霧劑在防止術后粘連方面，優于透明質酸鈉溶液和凝膠。透明質酸鈉溶液和凝膠由于濃度低，分子量小，在體內很快就被吸收降解，削弱了它在組織表面的阻隔作用，而透明質酸鈉顆粒劑和粉霧劑噴撒于組織表面后，有一逐步溶解過程，同時在局部形成高濃度凝膠，局部粘彈性高且體內存留時間長，在漿膜修復期形成有效的屏障，所以它的防粘連效果顯著。透明質酸鈉顆粒劑和粉霧劑質量穩定，使用方法簡便，符合臨床使用的要求。
透明質酸鈉的化學性質穩定，同大多數藥物配伍不產生理化反應，已有許多實例證明它可同許多抗凝劑、激素、消炎鎮痛藥等配伍使用。
本發明的目的是提供一種預防和治療外科手術后組織粘連的顆粒劑和粉霧劑，也可以同抗凝劑、抗炎劑、蛋白水解酶、鈣通道阻滯劑、細胞生長抑制劑以及隔離劑配成復方制劑，構成一系列以透明質酸鈉為載體的防粘連劑，用于腹部外科、婦產科、心胸外科等手術后預防腹膜組織或心包膜粘連，也可用于預防關節內窺鏡檢查、神經組織周圍、肌腱修復等骨科手術后組織粘連，具有體內存留時間長，防粘連效果顯著和大大減少術后并發癥的作用，同時有促進創傷愈合，減少疤痕的優點；并提供本類顆粒劑和粉霧劑的制備方法。
本發明顆粒劑和粉霧劑的基本構成是透明質酸鈉，或透明質酸鈉和右旋糖酐，或透明質酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或透明質酸和羧甲基纖維素。用于預防和治療外科手術后組織粘連，減少術后并發癥根據需要還可在基本構成的基礎上，加入藥理活性物質，如抗凝劑、抗炎劑、鈣通道阻滯劑、細胞生長抑制劑、蛋白水解酶以及其它隔離劑。抗凝劑如雙香豆素、肝素、水蛭素等，抗炎劑如異丙嗪等抗組胺藥，地塞米松、氫化可的松、氫化潑尼松等激素，布洛芬、羥保泰松、托美丁等非甾體抗炎藥；鈣通道阻滯劑如鹽酸地爾硫卓、硝苯地平、鹽酸維拉帕米；細胞生長抑制劑如氟尿嘧啶；蛋白水解劑如透明質酸酶、鏈激酶、尿激酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、胞質素、纖維蛋白溶酶原(tPA)，隔離劑如瓊脂、白蛋白、樟腦油、硫酸軟骨素、脂肪、阿拉伯樹膠、橄欖油、石蠟、磷脂、聚硅氧烷、凡士林、明膠、氧化再生纖維素、膨化聚四氟乙烯等。
本發明顆粒劑及粉霧劑的配方及用量范圍是以100克顆粒劑及粉霧劑計，其中透明質酸鈉1-100克，需加隔離劑時，其用量范圍0-99克，需加藥物時，其用量按照藥典有關規定本發明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克顆粒劑及粉霧劑計，透明質酸鈉100克本發明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克顆粒劑及粉霧劑計，透明質酸鈉10克，右旋糖酐90克。
本發明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克顆粒劑及粉霧劑計，透明質酸鈉20克，羧甲基纖維素80克。
本發明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克顆粒劑及粉霧劑計，透明質酸鈉10克，硫酸軟骨素3克，其余是右旋糖酐。
本發明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克顆粒劑及粉霧劑計，透明質酸鈉10克，肝素鈉0.1克(效價不少于150/mg)，其余是右旋糖酐。
本發明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克顆粒劑及粉霧劑計，透明質酸鈉10克，地塞米松磷酸鈉0.1克，其余是右旋糖酐本發明顆粒劑和粉霧劑的制作方法一按本發明的顆粒劑和粉霧劑的配方及用量，各成分按比例精確稱量，混勻之后，分裝封口，用環氧乙烷或微波除菌即得本發明的顆粒劑和粉霧劑。
本發明顆粒劑和粉霧劑的制作方法二按本發明的顆粒劑和粉霧劑的配方及用量，各成分分別用環氧乙烷或微波除菌，再按比例分裝封口即得本發明的顆粒劑和粉霧劑由于本發明顆粒劑和粉霧劑中含有透明質酸鈉，可有效地作用于粘連部位，易于使用，不影響正常的傷口愈合，具有生物相溶性和可降解性。而且本發明顆粒劑和粉霧劑透明質酸鈉分子量大，體內存留時間長，在創傷組織修復期間的屏障作用明顯，所以其防粘連效果顯著。經動物實驗和臨床試用，預防和治療外科手術后粘連，減少術后并發癥比其它藥物和阻隔劑的效果均好。
具體實施例方式1.本發明顆粒劑和粉霧劑，以100克計，取透明質酸鈉100克，按照本發明所述方法制備。
2.本發明顆粒劑和粉霧劑，以100克計，取透明質酸鈉10克，右旋糖酐90克，按照本發明所述方法制備。
3.本發明顆粒劑和粉霧劑，以100克計，取透明質酸鈉20克，羧甲基纖維素80克，按照本發明所述方法制備。
4.本發明顆粒劑和粉霧劑，以100克計，取透明質酸鈉10克，硫酸軟骨素3克，其余是右旋糖酐，按照本發明所述方法制備。
5.本發明顆粒劑和粉霧劑，以100克計，取透明質酸鈉10克，肝素鈉0.1克(效價不少于150單位/mg)，其余是右旋糖酐，按照本發明所述方法制備。
6.本發明顆粒劑和粉霧劑，以100克計，取透明質酸鈉10克，地塞米松磷酸鈉0.1克，其余是右旋糖酐，按照本發明所述方法制備
權利要求
1.一個含有透明質酸鈉為主要成分的顆粒劑和粉霧劑，用于預防和治療外科手術后粘連。其配方中還可含其它活性物質和隔離劑，用于腹部外科、婦產科和心胸外科等手術后預防腹膜組織或心包膜粘連，也可用于預防關節內窺鏡檢查、神經組織周圍、肌腱修復等骨科手術后并發癥。所述的活性物質如抗凝劑、抗炎劑、鈣通道阻滯劑、細胞生長抑制劑、蛋白水解酶等。
2.按照權利要求1所述的顆粒劑和粉霧劑，其特征在于配方中含有透明質酸鈉，該玻璃酸鈉既可是自動物體內提取得到的，也可是細菌發酵制得，分子量50-500萬道爾頓
3.按照權利要求1所述的顆粒劑和粉霧劑，其特征還在于配方中根據需要加入其它隔離劑和藥理活性物質。所述隔離劑如瓊脂、白蛋白、樟腦油、羧甲基纖維素、硫酸軟骨素、右旋糖酐、脂肪、阿拉伯樹膠、橄欖油、石蠟、磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、凡士林、明膠、氧化再生纖維素、膨化聚四氟乙烯等。所述活性物質如抗凝劑，抗炎劑、鈣通道阻滯劑、細胞生長抑制劑和蛋白水解劑、抗凝劑如雙香豆素、肝素和水蛭素等；抗炎劑如異丙嗪等抗組胺藥，地塞米松、氫化可的松、氫化潑尼松等激素類藥，布洛芬、羥保泰松、托美丁等非甾體抗炎藥；鈣通道阻滯劑如鹽酸地爾硫卓、硝苯地平、鹽酸維拉帕米等；細胞生長抑制劑如氟尿嘧啶；蛋白水解劑如透明質酸酶、鏈激酶、尿激酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、胞質素、纖維蛋白溶酶原(tPA)等
4.按照權利要求1所述的顆粒劑和粉霧劑，其特征還在于透明質酸以及加入的隔離劑和活性成分均以固體顆粒或粉霧形式按比例混合。
5.本系列顆粒劑和粉霧劑的配方及用量范圍，其特征在于透明質酸鈉含量為1％-100％，加入其它隔離劑時，其含量為0-99％，加入藥物時，其用量符合藥典規定。
6.本系列顆粒劑和粉霧劑的制作方法，其特征在于各成分按比例混勻后，分裝封口，再以環氧乙烷或微波進行滅菌
7.本系列顆粒劑和粉霧劑的制作方法，其特征還在于各成分分別以環氧乙烷或微波滅菌之后，再按比例分裝封口
全文摘要
本發明屬于藥品領域，是一種主要用于預防和治療外科手術后粘連的顆粒劑和粉霧劑。其主要成分是透明質酸鈉又稱玻璃酸鈉，也可同其它隔離劑和藥理活性物質如抗凝劑、抗炎劑、鈣通道阻滯劑，細胞生長抑制劑、蛋白水解酶等配成復方制劑使用。本發明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克計，玻璃酸鈉1—100克，阻隔劑0—99克，活性成分按藥典有關規定。本發明顆粒劑和粉霧劑用于普通腹腔、婦產科、骨科、心胸外科和矯形外科手術后粘連的預防效果顯著，與其他防粘連藥物和阻融劑相比，具有作用效果好，質量穩定，使用方便等優點。
文檔編號A61K9/12GK1239657SQ9811031
公開日1999年12月29日 申請日期1998年6月24日 優先權日1998年6月24日
發明者凌沛學, 楊曉紅, 陳建英, 賀艷麗, 王韶進, 王鳳山 申請人:凌沛學