專利名稱：一種治療糖尿病的格列齊特緩釋滴丸的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療糖尿病的以格列齊特為藥物的緩釋滴丸，屬藥物制劑領域。
背景技術：
格列齊特為第二代口服磺酰脲類降血糖藥，最先由法國施維雅藥廠開發成功，商品名為達美康(Diamicron)。達美康目前已經在世界上130多個國家注冊和銷售。1985年引進中國后，因其安全性和有效性已被證實，且價格便宜，得到廣大醫生和專家的一致好評，現在已成為我國第一線口服降糖藥。格列齊特(Gliclazide)片劑、膠囊劑已被《國家基本醫療保險藥品目錄》收為乙類目錄中。
臨床實驗證明格列齊特能降低血小板粘附力，減少血漿比黏度，降低ADP誘導的血小板聚集，改善甲皺微循環。此外可降低膽固醇蓄積，減少主動脈三磷酸甘油脂和脂肪酸的血漿濃度，有助于防治糖尿病微血管病變。同時使用本品不增加病人體重，而其它降糖藥無此優點。格列齊特的臨床應用為億萬糖尿病患者帶來福音。但是，目前上市的格列齊特藥物只有片劑和膠囊劑。片劑和膠囊劑被人體快速吸收并消除，生物利用度低。糖尿病患者為了使血藥濃度相對穩定，需要每日多次服藥，不但使用不便，而且劑量增大，“峰谷”現象明顯，藥效不能持久。因此，均不甚理想。
將格列齊特制成緩釋滴丸，可使格列齊特在體內緩慢釋放，延緩藥物在體內的滯留時間，血藥濃度平穩，維持有效血藥濃度時間長，更具長效性，從而減少了用藥的次數。同時由于藥物在體內緩慢釋放，不良反應發生率更低。

發明內容
本發明的目的在于提供一種藥效穩定持久、吸收好、生物利用度高的治療糖尿病的滴丸劑，解決上述現有技術和劑型存在的缺陷。
本發明的解決方案是采用固體分散技術和緩控釋技術，把格列齊特制成緩釋滴丸。
滴丸是固體分散技術的產物，其特點是采用熔融法使藥物以分子狀態分散于生理惰性而易溶于水的載體中，形成分散系統。藥物粒子(0.001-0.1um)比微粉化粒子(3～4um)還小，從而大大提高了表面積，其生物利用度大大高于一般劑型的藥物。進入腸胃后，水溶性載體迅速溶解，由于粒子小，固體分散物溶解速度快，可迅速被細胞吸收進入血液循環，從而達到高效和速效的作用。采用混合載體，形成多元體系固體分散體，具有穩定、增溶和調整釋放速率的作用。如將格列齊特制成固體分散體，采用羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸單脂(HP-55)和聚乙二醇(PEG)10000為混合載體，可形成網狀結構。增加PEG用量，可加快釋放，而增加HP-55的用量，會減慢藥物釋放速率。
也可用熔融法以腸溶性載體羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸單脂或鄰苯二甲酸醋酸纖維素和丙烯酸樹脂(HPMCP、CAP和Eudragit類)與聚乙二醇(PEG)載體聯用，將格列齊特制備成緩釋固體分散體，其中PEG作為速釋部分，藥物分散機制同水溶性載體，而腸溶性載體僅起到包封藥物-PEG固體分散體和藥物的作用，以控制藥物釋放速率，使制劑獲得高效、緩效的結果。
研究格列齊特與緩釋骨架材料的最佳配比，使其口服到達胃腸后藥物有效成份由制劑中緩慢釋放以供吸收，從而提供維持治療所必需的較長時間均勻穩定的血藥濃度，以避免“峰谷”現象，且有利于降低藥物毒副作用。
丙烯酸樹脂的滲透性較低，可以用丙烯酸樹脂的作用為作為輔助骨架材料降低整個骨架的滲透性。
硬脂酸是強疏水的溶蝕性骨架材料，可以增加整個骨架的疏水性，以增強緩釋效果。
本發明還研究了格列齊特緩釋滴丸的工藝制備方法。
格列齊特緩釋滴丸的制備方法是按處方稱取格列齊特，加入到已經熔融的基質羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸單脂(HPMCP)或丙烯酸樹脂(Eudragit)、硬脂酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)和聚乙二醇(PEG)當中，充分攪拌，混合均勻；藥液經滴頭滴入冷卻劑二甲基硅油或液體石蠟中，經冷卻劑表面張力自然收縮成型。格列齊特的重量百分比為5-40％，基質的重量百分比為20-80％，其中，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸單脂(HPMCP)或丙烯酸樹脂(Eudragit)、硬脂酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)為15～60％。聚乙二醇為5％～20％。
按照釋放度測定法《中國藥典》2000版二部附錄XD第一法，采用溶出度測定法第一法裝置對格列齊特緩釋滴丸和格列齊特片做緩釋和溶出度對比，結果表明前者在1小時后即可達到恒速零級釋放且可以維持此種釋放超過10小時，格列齊特緩釋滴丸較現有的格列齊特片在確保相對穩定的血藥濃度、避免“峰谷”現象，優勢十分顯著。
具體實施例配方(以1000粒，每粒40mg為例)格列齊特 10gPEG8000 25gHP-55 5g
按處方稱量后，將格列齊特加入已經在90度導熱油夾層罐中熔融的PEG10000和HP--55中，經充分攪拌進入狀態，然后經內徑2.5毫米的滴頭滴入10度的冷卻劑二甲基硅油中，自然冷卻收縮成丸，擦凈吹干即可。
權利要求
1.一種治療糖尿病的格列齊特緩釋滴丸，其特征在于格列齊特的重量百分比為5～40％，以聚乙二醇8000或10000、12000、20000和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸單脂(HPMCP)做基質，含量為20～80％。其中，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸單脂(HPMCP)或丙烯酸樹脂(Eudragit)、硬脂酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)為15～60％。聚乙二醇為5％～20％。
2.根據權利要求1所述的一種治療糖尿病的格列齊特緩釋滴丸，其特征在于基質中的聚乙二醇8000或10000、12000、20000，可用泊洛沙姆替代。
3.根據權利要求1所述的一種治療糖尿病的格列齊特緩釋滴丸，其特征在于基質中的聚乙二醇8000或10000、12000、20000，也可用十八醇替代。
4.根據權利要求1所述的一種治療糖尿病的格列齊特緩釋滴丸，其特征在于所述的基質也可以是聚乙二醇4000～6000。
5.根據權利要求1所述的一種治療糖尿病的格列齊特緩釋滴丸，其特征在于所述的基質也可以是丙烯酸樹脂。
6.根據權利要求1所述的一種治療糖尿病的格列齊特緩釋滴丸，其特征在于所述的基質也可以是硬脂酸。
7.根據權利要求1所述的一種治療糖尿病的格列齊特緩釋滴丸，其特征在于所述的基質也可以是鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)。
8.根據權利要求1所述的一種治療糖尿病的格列齊特緩釋滴丸，其特征在于所述的基質也可以是聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。
9.根據權利要求1所述的一種治療糖尿病的格列齊特緩釋滴丸，其特征在于所述的冷卻劑為二甲基硅油。
10.根據權利要求1所述的一種治療糖尿病的格列齊特緩釋滴丸，其特征在于所述的基質也可以是液體石蠟。
全文摘要
本發明是一種治療糖尿病的格列齊特緩釋滴丸的處方及其制作方法。該滴丸制備以格列齊特為藥物成分，與適宜的基質按照一定的比例和工藝組合制作而成。本發明的滴丸制劑與其它劑型相比，工藝流程短，生產成本低，血藥濃度穩定，緩釋效果好，處方及制作方法獨特，治療效果顯著。
文檔編號A61K9/20GK1903195SQ20051008571
公開日2007年1月31日 申請日期2005年7月29日 優先權日2005年7月29日
發明者孫民富 申請人:孫民富