專利名稱：：一種以右旋雷貝拉唑或其鹽為主要成分的注射用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有右旋雷貝拉唑及其鹽的注射用組合物，它是以右旋雷貝拉唑及其鹽為活性成分，與適宜的藥用輔料混合形成的藥用組合物。其中右旋雷貝拉唑鹽為右旋雷貝拉唑堿金屬鹽或堿土金屬鹽，優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽。其單位制劑含量為2.550mg。所述的適宜的藥用輔料包括藥用載體、堿性pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、鰲合劑(如果必要的話)。所述藥用載體可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、海藻糖、煙酰胺、枸櫞酸鹽、天冬酰胺、膽酸鹽、環(huán)糊精及其衍生物中的一種或幾種。所述堿性pH調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，可以是鹽醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸氨、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、三乙醇胺、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選氫氧化鈉。所述抗氧劑可以是亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫甘油、叔丁基對(duì)輕基茵香醚、二叔丁基對(duì)苯酚、谷氨酸鈉中的一種或幾種。所述鰲合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣、乙二胺四乙酸鈉鈣中的一種或幾種。所述的注射用組合物的制備工藝，包括如下步驟稱取處方量的堿性pH調(diào)節(jié)劑，加入80X處方量注射用水溶解，此時(shí)溶液pH值應(yīng)不低于12，加入右旋雷貝拉唑或其鹽溶解，加入適量的藥用載體，加入其余注射用水，維持溶液pH。按配制量加O.005%5%針用活性炭，攪拌10120min，過濾脫炭后在采用0.22ym微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無菌灌裝或冷凍干燥。所述的注射用組合物的制備工藝，其特征在于，所述的凍干工藝為藥液置于凍干箱，冷凍36小時(shí)，使溫度下降至-35-75°C;第一次升華618小時(shí)，溫度上升至_5°C左右；第二次升華28小時(shí)，溫度上升至255(TC，真空壓蓋后取出。所得凍干粉針加水重組后其pH值為9-11。上述的凍干粉針，可用于胃潰瘍和GDER(胃食管反流病)的治療。為了更好的說明右旋雷貝拉唑凍干粉針劑相對(duì)片劑的優(yōu)越性及自身療效，本發(fā)明還提供了以下藥理實(shí)驗(yàn)方法取大鼠30只，雌雄兼用。大鼠禁食不禁水24h。在乙醚麻醉下，消毒皮膚，切開腹壁，將胃輕輕拉出，在腺胃部前壁竇體交界處的漿膜下注人20%乙酸0.lml.以無菌生理鹽水沖洗胃壁創(chuàng)面，將胃輕輕送人腹中，縫合手術(shù)創(chuàng)口，術(shù)后次日，隨機(jī)分為3組，生理鹽水對(duì)照組，右旋雷貝拉唑口服組50mg/kg，右旋雷貝拉唑注射組30mg/kg，每組10只。口服組和生理鹽水組均按20m]/kg給藥體積灌胃，每天1次，注射組將右旋雷貝拉唑凍干粉溶解后腹腔注射，每天l次。各組均連續(xù)治療lO天，于第ll天處死大鼠.開腹行幽門及賁門結(jié)扎術(shù)后于胃內(nèi)注入1%甲醛溶液10ml。再將胃浸于1X甲醛溶液中，10min后沿胃大彎切開胃壁，沖洗胃內(nèi)容物，觀察胃潰瘍發(fā)生情況，測(cè)定潰瘍面積。5結(jié)果口服和注射右旋雷貝拉唑均有顯著的抗?jié)冏饔?P<0.010.05)，而注射用右旋雷貝拉唑較口服右旋雷貝拉唑作用更為顯著(P<0.05)。見表2表2口服及注射右旋雷貝拉唑的抗?jié)冏饔帽容^<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>與對(duì)照組比較*P<0.05，#P<0.0具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)例來對(duì)本發(fā)明的右旋雷貝拉唑及其鹽注射用組合物做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。實(shí)施例1右旋雷貝拉唑鈉凍干粉針處方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法稱取處方量的NaOH，加入80%處方量注射用水溶解，此時(shí)溶液pH值應(yīng)不低于12，加入右旋雷貝拉唑鈉溶解，加入處方量甘露醇，加入其余注射用水，維持溶液pH。按配制量加0.005%5%針用活性炭，攪拌10120min，過濾脫炭后在采用0.22ym微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無菌灌裝于5ml管制瓶中，置于凍干箱，冷凍4小時(shí)，使溫度下降至-45t:左右；第一次升華12小時(shí)，溫度上升至_51:左右；第二次升華4小時(shí)，溫度上升至30°C，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。實(shí)施例2:右旋雷貝拉唑鈉凍干粉針處方組分用量右旋雷貝拉唑鈉10g(以雷貝拉唑計(jì))右旋糖酐4050g硫代硫酸鈉2g氫氧化鈉0.8g注射用水加至2000ml共制成1000瓶制備方法稱取處方量的NaOH，加入80%處方量注射用水溶解，此時(shí)溶液pH值應(yīng)不低于12，加入右旋雷貝拉唑鈉溶解，加入處方量右旋糖酐40及硫代硫酸鈉，加入其余注射用水，維持溶液pH。按配制量加0.005%5%針用活性炭，攪拌10120min，過濾脫炭后在采用0.22m微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，裝于凍干盤中，置于凍干箱中，冷凍4小時(shí)，使溫度下降至-45匸左右；第一次升華12小時(shí)，溫度上升至_51:左右；第二次升華4小時(shí)，溫度上升至30°C，取出，粉碎，分裝，每瓶0.63g，加塞，扎蓋，即得。實(shí)施例3:右旋雷貝拉唑鉀凍干粉針處方組分用量右旋雷貝拉唑鉀20g(以雷貝拉唑計(jì))焦亞硫酸鈉2g乙二胺四乙酸鈉鈣lg右旋糖酐6050葡甲胺20g注射用水加至2000ml共制成1000瓶制備方法稱取處方量的葡甲胺，加入80X處方量注射用水溶解，此時(shí)溶液pH值應(yīng)不低于IO，加入右旋雷貝拉唑鉀溶解，加入右旋糖酐60，焦亞硫酸鈉，乙二胺四乙酸鈉f丐溶解，加入其余注射用水，維持溶液pH。按配制量加0.005%5%針用活性炭，攪拌10120min，過濾脫炭后在采用0.22Pm微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無菌灌裝于5ml管制瓶中，置于凍于箱，冷凍4小時(shí)，使溫度下降至-45匸左右；第一次升華12小時(shí)，溫度上升至-5"左7右；第二次升華4小時(shí)，溫度上升至30°C，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。實(shí)施例4:右旋雷貝拉唑鎂凍干粉針處方組分用:右旋雷貝拉唑鎂二叔丁基對(duì)苯酚乙二胺四乙酸鈉鈣氫氧化鈉注射用水共制成20g(以雷貝拉唑計(jì))4glg0.8g加至2000ml1000瓶制備方法稱取處方量的NaOH，加入80%處方量注射用水溶解，此時(shí)溶液pH值應(yīng)不低于12，加入右旋雷貝拉唑鎂溶解，加入處方量葡萄糖，甘露醇，二叔丁基對(duì)苯酚，乙二胺四乙酸鈉鈣溶解，加入其余注射用水，維持溶液pH。按配制量加0.005%5%針用活性炭，攪拌10120min，過濾脫炭后在采用0.22wm微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無菌灌裝于5ml安瓿中，封口即得。實(shí)施例5:右旋雷貝拉唑凍干粉針處方組分用量'右旋雷貝拉唑鈣20g(以雷貝拉唑計(jì))萄甲胺20g甘露醇50g注射用水加至2000ml共制成1000瓶制備方法稱取處方量葡甲胺，右旋雷貝拉唑鈣，甘露醇，以等量遞加法混合均勻后，無菌分裝于5mL西林瓶中，加塞，壓鋁蓋即得。8權(quán)利要求一種含有右旋雷貝拉唑及其鹽的注射用組合物，其特征在于，是以右旋雷貝拉唑或其鹽或它們的水合物為活性成分，與適宜的藥用輔料混合形成的藥用組合物。2.權(quán)利要求1所述的注射用組合物，其特征在于，所述的右旋雷貝拉唑鹽優(yōu)選為右旋雷貝拉唑堿金屬鹽及堿土金屬鹽，特別優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。其單位制劑含量為2.550mg。3.權(quán)利要求1所述的注射用組合物，其特征在于，所述的適宜的藥用輔料包括藥用載體、堿性pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、鰲合劑。4.權(quán)利要求3所述的注射用組合物，其特征在于，所述藥用載體可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、海藻糖、煙酰胺、枸櫞酸鹽、天冬酰胺、膽酸鹽、環(huán)糊精及其衍生物中的一種或幾種。5.權(quán)利要求3所述的注射用組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，可以是鹽酸，醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸氨、無水碳酸鈉、葡甲胺、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、三乙醇胺、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選氫氧化鈉及葡甲胺。6.權(quán)利要求3所述的注射用組合物，其特征在于，所述抗氧劑可以是亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫甘油、叔丁基對(duì)輕基茵香醚、二叔丁基對(duì)苯酚、谷氨酸鈉中的一種或幾種。7.權(quán)利要求3所述的注射用組合物，其特征在于，所述鰲合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣、乙二胺四乙酸鈉鈣中的一種或幾種。8.權(quán)利要求1所述的注射用組合物的制備工藝，包括如下步驟稱取處方量的堿性pH調(diào)節(jié)劑，加入80%處方量注射用水溶解，此時(shí)溶液pH值應(yīng)不低于12，加入右旋雷貝拉唑或其鹽溶解，加入適量的藥用載體，加入其余注射用水，維持溶液pH。按配制量加0.005%5%針用活性炭，攪拌10120min，過濾脫炭后在采用0.22ym微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無菌灌裝或冷凍干燥。9.權(quán)利要求8所述的注射用凍干粉針的制備工藝，其特征在于，所述的凍干工藝為藥液置于凍干箱，冷凍36小時(shí)，使溫度下降至-35-75°C;第一次升華618小時(shí)，溫度上升至_51:左右；第二次升華28小時(shí)，溫度上升至255(TC，真空壓蓋后取出。所得凍干粉針加水重組后PH值為9-11。10.權(quán)利要求1所述的凍干粉針，可用于胃潰瘍和GDER(胃食管反流病)的治療。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有右旋雷貝拉唑或其鹽或它們的水合物的注射用組合物。它是以右旋雷貝拉唑或其鹽或其水合物為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。制備方法為以右旋雷貝拉唑或其鹽或其水合物為原料，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本技術(shù)所說明的技術(shù)手段制備開發(fā)成供靜脈注射的藥用制劑。文檔編號(hào)A61P1/04GK101766612SQ200910131288公開日2010年7月7日申請(qǐng)日期2009年4月14日優(yōu)先權(quán)日2009年4月14日發(fā)明者不公告發(fā)明人申請(qǐng)人:北京利樂生制藥科技有限公司